重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療骨肉瘤的臨床研究.pdf

1、研究背景:
　　 骨肉瘤是常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，5年生存率較低，盡管通過(guò)骨腫瘤界學(xué)者不懈的努力，骨肉瘤化療的相關(guān)研究已取得很大進(jìn)展，但仍有相當(dāng)比例的患者對(duì)化療原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，且較多患者在確診時(shí)已有微小轉(zhuǎn)移灶，預(yù)后很差，特別是骨肉瘤的發(fā)病率在我國(guó)有明顯增高趨勢(shì)，因此，尋找骨肉瘤化療的有效方案，提高骨肉瘤患者的5年生存率是關(guān)系到保護(hù)我國(guó)青少年健康的重要課題。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤血管研究的深入，腫瘤血管生成理論發(fā)展迅

2、速，有研究認(rèn)為:血管增生是疾病發(fā)生發(fā)展的一項(xiàng)重要因素，而它在惡性腫瘤中的作用則顯得更為重要。通過(guò)特異性的抑制因子來(lái)抑制血管增生，可以達(dá)到抑制腫瘤的增殖和擴(kuò)散的目的。血管內(nèi)皮抑制素(endostatin)作為膠原XVlllC末端的一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為20kD的片段[3,4]，在抑制腫瘤血管生成中起到的作用越來(lái)越受到重視并得到證實(shí)，由此形成的以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的靶向治療成為目前腫瘤治療研究中的一個(gè)重要方向。恩度是由我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的一種

3、新型重組人血管內(nèi)皮抑素，通過(guò)Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)后已于2005年在國(guó)內(nèi)上市，上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)很多學(xué)者將恩度用于治療惡性腫瘤尤其是非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究，不僅提高了腫瘤化療療效，而且顯著提高了患者生存率，為化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療惡性腫瘤樹(shù)立了成功典范，因此我們?cè)O(shè)計(jì)了此研究方案，擬通過(guò)恩度與目前骨肉瘤一線化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以期提高惡性骨腫瘤患者的預(yù)后，為恩度在惡性骨腫瘤化療中的應(yīng)用提供切實(shí)可靠的依據(jù)。
　　

4、 目的:
　　 1.探討恩度聯(lián)合化療治療骨肉瘤的近期療效；
　　 2.探討恩度在聯(lián)合化療治療骨肉瘤中的安全性。
　　 材料與方法:
　　 1.病例資料
　　 病例資料均取自南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、西京醫(yī)院、濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院、北京軍區(qū)總醫(yī)院及遼寧省腫瘤醫(yī)院2009年1月-2010年12月病理活檢明確診斷為骨肉瘤的病人共63例。其中男性42例，女性21例，年齡10-43歲，平均年齡18.0歲。其中病變部位

5、位于股骨38例;脛骨16例;腓骨5例，肱骨4例?；颊甙措S機(jī)數(shù)入組，分別為試驗(yàn)組（恩度組）與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組32例，對(duì)照組31例。
　　 1.1.入選標(biāo)準(zhǔn):
　　 1.1.1.經(jīng)病理學(xué)檢查確診為骨肉瘤、需要接受化療的患者，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶;
　　 1.1.2.至少具有1個(gè)雙徑可測(cè)量的病灶，X片、普通CT或MRI掃描病灶≥20mm，螺旋CT或PET-CT掃描病灶≥10mm;
　　 1.1.3.體力狀況尚好:E

6、COG身體狀況(PS)評(píng)分0～3分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月;
　　 1.1.4.年齡10～60歲，性別不限;
　　 1.1.5.符合化療的指征和基本要求，包括外周血象基本正常，心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，心電圖基本正常，機(jī)體上沒(méi)有未愈合的創(chuàng)傷;化驗(yàn)指標(biāo)必須符合下列要求:外周血象:白細(xì)胞(WBC)≥3.0×109/L，血小板(PLT)≥75×109/L，血紅蛋白(Hb)≥95g/L。腎功能:血清肌酐(Cr)≤2.0×正常值上限（

7、UNL），血尿素氮（BUN）≤2.5×UNL。肝功能:血膽紅素(BIL)≤2.5×UNL，血轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)≤2.5×UNL。
　　 1.1.6.對(duì)于以往使用過(guò)其它化療藥物的受試者，至少需要經(jīng)過(guò)4周的清除期后方可進(jìn)入本試驗(yàn);
　　 1.1.7.既往對(duì)生物制劑，特別是大腸桿菌基因工程產(chǎn)品無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者;
　　 1.1.8.自愿入組參加，依從性好，能配合試驗(yàn)觀察，并簽署書(shū)面的知情同意書(shū)。
　　 1.2.

8、排除標(biāo)準(zhǔn):
　　 1.2.1.經(jīng)診斷后有其他部位轉(zhuǎn)移灶的患者;
　　 1.2.2.妊娠、哺乳期婦女，或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者;
　　 1.2.3.現(xiàn)有嚴(yán)重的急性感染，并且沒(méi)有被控制的;或有化膿性和慢性感染，傷口遷延不愈者;或有嚴(yán)重出血傾向的患者;
　　 1.2.4.有重要臟器功能不全和嚴(yán)重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的高危性心律失常、需長(zhǎng)期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗塞以及頑

9、固性高血壓患者;
　　 1.2.5.患有不易控制的精神疾病或精神障礙，依從性差，不能配合和敘述治療反應(yīng)者;
　　 1.2.6.同時(shí)參加其它臨床試驗(yàn)的患者;
　　 1.2.7.研究者認(rèn)為患者不宜參加本試驗(yàn)的其它情況;
　　 1.3.退出標(biāo)準(zhǔn)
　　 1.3.1.受試者出現(xiàn)不能繼續(xù)治療的不良事件或伴發(fā)情況;
　　 1.3.2.受試者不愿繼續(xù)試驗(yàn);
　　 1.3.3.研究者認(rèn)為其他原因受試

10、者不適于繼續(xù)治療。
　　 1.4.剔除標(biāo)準(zhǔn)
　　 1.4.1.嚴(yán)重違反病例入組標(biāo)準(zhǔn)者;
　　 1.4.2.入組后未使用一次試驗(yàn)藥物;
　　 1.4.3.無(wú)任何檢測(cè)記錄可供評(píng)價(jià);
　　 1.4.4.服用該臨床試驗(yàn)的違禁藥物，無(wú)法評(píng)價(jià)藥物療效。
　　 2.主要用藥及給藥方法
　　 2.1.藥物來(lái)源:恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液），由山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)（國(guó)藥準(zhǔn)字:S2

11、0050088），15mg/3ml/支（2.4×105U/支）。
　　 2.2.恩度給藥方法:靜脈給藥，加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，滴注時(shí)間3～4小時(shí)。每天給藥一次，每次7.5 mg/m2(1.2×105U/m2)，在每一個(gè)化療周期的第1周和第5周的第一天開(kāi)始給藥，連續(xù)給藥14天。
　　 2.3.化療藥物使用方法:
　　 2.3.1.氨甲喋呤(MTX):每周期第1周的第1天給藥，8g/m2持續(xù)

12、給藥4～6小時(shí)，并給予持續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度，給藥結(jié)束6小時(shí)后四氫葉酸鈣(CF)解救;解救方法:CF25 mg/m2，加入生理鹽水100 ml中靜滴，MTX靜滴后0、24、48、72 h測(cè)血藥濃度，根據(jù)MTX血藥濃度和臨床毒性情況調(diào)整CF用量和次數(shù)，當(dāng)MTX血藥濃度小于0.2μmol/L時(shí)結(jié)束解救。
　　 2.3.2.順鉑(CDP):每周期第3周的第1天和第2天給藥，總量100～120mg/m2;
　　 2.3.3.阿霉素(A

13、DM)/吡喃阿霉素(THP):每周期第3周的第1天和第2天給藥，60mg/m2，靜脈推注;
　　 2.3.4.異環(huán)磷酰胺(IFO):每周期第5周的第1天～6天給藥，2g/天，推注泵持續(xù)泵入。
　　 3.用藥方案
　　 試驗(yàn)組:恩度聯(lián)合化療藥，用藥流程為術(shù)前進(jìn)行1個(gè)周期化療（化療用藥及方法見(jiàn)2.2-2.3），第1周期結(jié)束后休息1周，第8周進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)后2周再按第1周期化療用藥流程進(jìn)行3個(gè)周期的序貫化療。對(duì)照組:單

14、用化療藥，按試驗(yàn)組化療藥使用流程。
　　 4.療效評(píng)價(jià)
　　 4.1.近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[19]評(píng)價(jià)術(shù)前第一周期化療對(duì)腫瘤的療效（附1）。完全緩解(CR):所見(jiàn)病灶完全消失;部分緩解(PR):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小50％以上;穩(wěn)定(SD):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和縮小小于50％，或增大小于25％;病情進(jìn)展(PD):各病灶最大雙徑乘積總和或單徑總和增大大于25％，或出現(xiàn)

15、新病灶。臨床受益率:CR+PR+SD/總例數(shù)*100％
　　 4.2.生活質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)體能狀況評(píng)分(ECOG標(biāo)準(zhǔn))、腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)量表評(píng)價(jià)。（附2、3）
　　 4.3.不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)制定的通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)分為0-4度。
　　 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析資料。定量資料結(jié)果用例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩獨(dú)立組間均數(shù)比較采用成組t檢驗(yàn)

16、，若方差不齊采用Satterthwaitet’檢驗(yàn)。組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。定性資料結(jié)果用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用Fisher精確概率法。等級(jí)資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。p≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 本研究共入組63例患者，恩度組32例，對(duì)照組31例。10例（恩度組3例，對(duì)照組7例）治療完成后未能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，故可評(píng)價(jià)療效者53例。兩組患者各影響因素之間均衡性好。經(jīng)

17、標(biāo)準(zhǔn)化療程治療，恩度組獲CR0例，PR0例，SD26例，PD3例，近期臨床受益率為89.7％，對(duì)照組獲CR0例，PR1例，SD20例，PD3例，近期臨床受益率為87.5％，兩組受益率比較經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。兩組治療后，生活質(zhì)量評(píng)分較治療前均有所升高，從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)觀察，恩度組分?jǐn)?shù)升高的幅度較對(duì)照組大，但兩組內(nèi)治療前后QOL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，兩組組間比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。兩組

18、最常見(jiàn)的3度和4度不良反應(yīng)包括:白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白減少、血小板減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、尿素氮升高及心電圖改變等。恩度組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組有一定的減低，在白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比值降低這兩項(xiàng)上，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 本研究入組的63例患者，全部為病理明確診斷為骨肉瘤的患者，53例可評(píng)價(jià)療效，恩度組的臨床受益率高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與例數(shù)

19、較少有關(guān)。恩度組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組有一定的減低，尤其是血液學(xué)毒性方面，其白細(xì)胞下降及中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率等較對(duì)照組明顯減少(p＜0.05);化療后試驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分較對(duì)照組高，與聯(lián)用恩度后化療不良反應(yīng)減低是一致的，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 近些年來(lái)，雖然恩度聯(lián)合化療治療惡性腫瘤尤其是在治療非小細(xì)胞肺癌方面取得了很好的療效，但其聯(lián)合化療應(yīng)用于骨肉瘤治療的研究較少，只有少數(shù)應(yīng)用于動(dòng)物模型的見(jiàn)于報(bào)道，通過(guò)本次隨機(jī)對(duì)照研究，初步