2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、近年來由于環(huán)境惡化、不良生活習(xí)慣等因素的影響,惡性腫瘤發(fā)病率急劇上升,成為世界上許多國家的主要死亡原因。傳統(tǒng)的治療方法大部分是細(xì)胞毒類藥物,毒副作用很大,使得臨床急需新型高效、低毒的抗腫瘤藥物。1979年人們首次報(bào)道并闡明了p53蛋白的結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)它具有DNA修復(fù)、細(xì)胞周期阻滯、凋亡的功能,是機(jī)體一個(gè)重要的腫瘤抑制因子。腫瘤患者中約50%的病人保留野生型p53,但由于p53信號(hào)通路的調(diào)控作用導(dǎo)致p53功能不足,其中最重要的負(fù)調(diào)節(jié)因子是MD

2、M2蛋白。在正常生理調(diào)節(jié)下,MDM2與p53蛋白存在負(fù)反饋調(diào)節(jié),使得p53和MDM2蛋白處于平衡狀態(tài),但腫瘤細(xì)胞中MDM2蛋白的過度表達(dá)使得p53下調(diào),抑制了p53正常生理功能。
   與傳統(tǒng)靶點(diǎn)相比,針對(duì)p53蛋白的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)選擇性好、毒副作用小,引起了越來越多的藥物研究者的關(guān)注。其中干擾p53-MDM2蛋白蛋白相互作用,使p53蛋白上調(diào),是目前該靶點(diǎn)抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的主要策略。p53-MDM2抑制劑種類較多,主要有肽類抑制

3、劑與非肽類小分子抑制劑,前者具有很好的蛋白結(jié)合抑制活性,但是藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差,導(dǎo)致其體外抗腫瘤活性弱。非肽類小分子抑制劑是p53-MDM2抑制劑研究的主流方向,目前報(bào)道的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)類型主要有順式咪唑啉類(nutlins)、螺吲哚酮類(spiro-oxindoles)和1,4-苯二氮卓類(1,4-benzodiazepines)等。先后獲得了多個(gè)高活性化合物,其中RG7112和R05503781分別處于臨床I期研究階段。
 

4、  基于p53-MDM2蛋白相互作用,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成具有苯二氮卓類和吡咯酮骨架的兩大類共60個(gè)化合物,化合物顯示出了較好的蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活性。
   一、苯二氮卓類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究
   1.1硫代苯二氮卓類小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系及抗腫瘤活性研究
   本課題組前期通過生物電子等排原理設(shè)計(jì)并合成了一系列硫代苯二氮卓類化合物,其中一些化合物顯示出了良好的蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活

5、性。為進(jìn)行深入構(gòu)效關(guān)系探討,我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了21個(gè)硫代苯二氮卓類化合物,對(duì)其進(jìn)行了蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明大部分化合物具有較好的蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活性,其中化合物8n和8i不僅體現(xiàn)出優(yōu)于陽性對(duì)照藥的蛋白活性,并且具有較高的腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明苯環(huán)引入鹵素取代活性較好,但硫原子上引入取代會(huì)使化合物喪失活性,可能是因?yàn)橐肴〈笫沟脴?gòu)象改變較大。
   1.2磺酰胺苯二氮卓類小分

6、子抑制劑設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究
   為提高苯二氮卓類小分子的水溶性,并突破專利限制,我們通過生物電子等排原理設(shè)計(jì)并合成了磺酰胺苯二氮卓類小分子抑制劑共8個(gè),蛋白結(jié)合抑制活性顯示三個(gè)化合物15a,15b和15c活性較好,分別為0.43μM,0.36μM和0.26μM,與陽性對(duì)照藥相當(dāng)。并且磺酰胺N上取代基團(tuán)對(duì)活性影響較大,較大基團(tuán)取代如苯環(huán)取代時(shí)活性明顯下降,而較小基團(tuán)取代時(shí)活性較好。令人意外的是,絕大部分磺酰胺化合物的體外

7、抗腫瘤活性都很不理想,推測可能是化合物透膜能力差原因的導(dǎo)致。
   二、吡咯酮類小分子抑制劑設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究
   本課題組前期通過對(duì)SPECS數(shù)據(jù)庫實(shí)施基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選(SBVS)得到新型p53-MDM2小分子抑制劑吡咯酮類先導(dǎo)化合物,結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到兩類活性優(yōu)秀的醚類和胺類化合物。在此基礎(chǔ)上為探討吡咯酮類化合物抗腫瘤活性與水溶性的關(guān)系,我們選擇部分化合物將其制成鹽酸鹽,另一方面對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化,探

8、討吡咯環(huán)上氮原子取代的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)合成了31個(gè)化合物。蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活性的評(píng)價(jià)顯示,鹽酸鹽類化合物的體外抗腫瘤活性很差,說明羥基上取代基團(tuán)對(duì)活性具有較大影響。構(gòu)效關(guān)系研究表明將吡咯酮結(jié)構(gòu)中N原子上的瞇唑及連接基團(tuán)換成其它芳環(huán),如7a-g和8a-g,化合物具有較差的蛋白結(jié)合抑制活性與體外抗腫瘤活性,原因可能是由于構(gòu)象的改變,導(dǎo)致此類化合物無法進(jìn)入p53的三個(gè)關(guān)鍵性活性腔與MDM2作用。但當(dāng)先導(dǎo)化合物中的羥基被飽和雜環(huán)替換時(shí)

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