冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與hs-CRP、CD105關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景：急性冠狀動(dòng)脈綜合征是由于冠狀動(dòng)脈的不穩(wěn)定斑塊破裂誘發(fā)血栓形成所致。故早期識(shí)別不穩(wěn)定斑塊對(duì)預(yù)防急性心血管事件尤為重要。 病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊具有以下幾個(gè)組織學(xué)特征：較大的斑塊但相對(duì)大的管腔；大的脂核，伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的薄的纖維帽；較多的新生血管。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)出現(xiàn)的病理性新生血管，它們可以促進(jìn)粥樣硬化病變的發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生。早期識(shí)別和檢測(cè)出斑塊內(nèi)的新生血管，對(duì)防治冠脈事件，可能有

2、重要的意義。 目前普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁對(duì)各種炎癥損傷的炎癥-增殖反應(yīng)，在此過程中涉及炎癥、內(nèi)膜巨噬細(xì)胞聚集、平滑肌細(xì)胞的增殖遷移等諸多環(huán)節(jié)。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及急性冠狀動(dòng)脈綜合征斑塊破裂的過程中發(fā)揮了重要的作用。超敏C反應(yīng)蛋白不僅是AS關(guān)系最密切的的炎癥標(biāo)志物之一，而且也參與動(dòng)脈粥樣硬化的致炎過程。炎癥與新生血管的相互影響，增加了斑塊的不穩(wěn)定性，血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑及他汀類藥物是否對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖遷移及

3、表型改變發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性的改變，仍需進(jìn)一步研究。 研究目的：1)通過對(duì)冠心病患者血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、可溶性CD105水平以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在血管內(nèi)超聲(IVUS)下顯像特征的研究，探討穩(wěn)定性心絞痛(SA)患者及不穩(wěn)定性心絞痛(UA)患者粥樣硬化斑塊在IVUS下的形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定程度，探討血漿hs-CRP、可溶性CD105水平在冠心病患者中的變化特點(diǎn)以及與粥樣硬化斑塊穩(wěn)定程度、病變血管狹窄程度之間的

4、關(guān)系。2)可溶性CD105與超敏C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性研究；3)利用ApoE基因敲除小鼠建立的動(dòng)物粥樣硬化模型，探討纈沙坦、氟伐他汀對(duì)hs-CRP的影響；4)探討纈沙坦、氟伐他汀是否對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖遷移及表型改變發(fā)揮作用，從而改善斑塊的穩(wěn)定性。 研究方法：一、臨床研究：入院時(shí)擬診冠心病的患者82例。其中，冠狀動(dòng)脈造影(coronaryangiography，CAG)結(jié)果陰性又無其它器質(zhì)性心臟病納為對(duì)照組，20例；SA組，16例；UA

5、組，24例；急性心肌梗死(AMI)組，22例。1)所有研究對(duì)象均進(jìn)行下列檢查：血漿hs-CRP、可溶性CD105的水平；2)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)；3)其中16例SA患者及24例UA患者的66支冠狀動(dòng)脈進(jìn)行IVUS檢查，測(cè)量、計(jì)算目標(biāo)血管處的血管外彈力膜面積(EEMA)、管腔面積(LA)、斑塊面積(PA)、面積狹窄百分率、斑塊最厚處直徑(Dmax)、對(duì)側(cè)斑塊最薄處直徑(Dmin)以及偏心指數(shù)(EI)。測(cè)定近端及遠(yuǎn)端參照部位血管的EEMA

6、，計(jì)算病變血管處的重構(gòu)指數(shù)(RI)，再依據(jù)IVUS檢測(cè)指標(biāo)將患者分為輕中度狹窄組與重度狹窄組。二、實(shí)驗(yàn)研究：動(dòng)物(野生型C57/BL小鼠)分為對(duì)照組、AS模型組(ApoE基因敲除小鼠)、ARB組(ApoE基因敲除小鼠)、他汀組(ApoE基因敲除小鼠)和AngⅡ組(ApoE基因敲除小鼠)，抽血測(cè)血脂、hs-CRP,14周后取主動(dòng)脈給予HE染色及免疫組化檢查。 研究結(jié)果：1)IVUS檢查發(fā)現(xiàn)：SA組患者狹窄病變處主要為穩(wěn)定型18(1

7、00％)、纖維性斑塊18(100％)，而UA組患者狹窄病變處主要為不穩(wěn)定型46(69.70％)、脂質(zhì)性斑塊49(74.24％)(P＜0.01)。UA組患者亦存在纖維性斑塊(17/66，25.76％)，主要分布在低危和中危亞組的10例患者中。SA組鈣化性斑塊2(11.11％)，UA組9(13.64％)，兩組間鈣化性斑塊的分布類似(P＞0.05)。UA組患者病變部位血管的偏心指數(shù)(EI)高于SA組(P＜0.05)，以正重構(gòu)為主(63.64％

8、)。2)血漿hs-CRP水平的比較：對(duì)照組、SA組、UA組及AMI組血漿hs-CRP水平呈逐漸增高的趨勢(shì)。AMI組血漿hs-CRP水平高于UA組(P＜0.05)，UA組血漿hs-CRP水平高于SA組(P＜0.05)，SA組血漿hs-CRP水平與對(duì)照組類似(P＞0.05)。不穩(wěn)定型斑塊組血漿hs-CRP水平顯著高于穩(wěn)定型斑塊組(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈病變輕中度狹窄組血漿hs-CRP水平高于重度狹窄組(P＜0.05)。3)血漿可溶性CD1

9、05水平的比較：對(duì)照組、SA組、UA組及AMI組血漿可溶性CD105水平逐漸增高。AMI組顯著高于UA組(P＜0.05)，UA組高于SA組(P＜0.05)，SA組高于對(duì)照組(P＜0.05)。不穩(wěn)定型斑塊組血漿可溶性CD105水平非常顯著地高于穩(wěn)定型斑塊組(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈病變輕中度狹窄組血漿可溶性CD105水平高于重度狹窄組(P＜0.05)。4)冠心病患者中可溶性CD105與hs-CRP水平成正相關(guān)。5)與正常對(duì)照組相比，AS模

10、型組、ARB組、他汀組和AngⅡ組血脂各項(xiàng)指標(biāo)除HDL-C顯著低于正常對(duì)照組外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均顯著增高(P＜0.05).AS組(1.11±0.99，mg/L)、AngⅡ組(1.53±0.05，mg/L)、ARB組(0.84±0.46，mg/L)和他汀組(0.85±0.05，mg/L)的hs-CRP均顯著高于正常對(duì)照組(0.63±0.10，mg/L)，ARB組、他汀組血清hs-CRP水平顯著低于AS模型組(1.11±0.99，mg/L)。

11、6)正常對(duì)照組小鼠主動(dòng)脈壁未見CD105表達(dá)，AS模型組小鼠AS病變處CD105表達(dá)增強(qiáng)，通過圖像分析測(cè)得其IOD值為126329.9±26261.98；AngⅡ組病變處CD105表達(dá)IOD值為227456.4±20484.46，與AS組相比表達(dá)明顯增強(qiáng)(P＜0.01)，而ARB組、他汀組小鼠AS病變區(qū)CD105表達(dá)的IOD為22778.43±4007.19、23687.98±4884.76與AS組(126329.9±26261.98)

12、相比表達(dá)非常顯著地降低(P＜0.01)。 研究結(jié)論：1)IVUS檢查發(fā)現(xiàn)：SA組患者狹窄病變處主要為穩(wěn)定型、纖維性斑塊，而UA組患者狹窄病變處主要為不穩(wěn)定型、脂質(zhì)性斑塊。UA組患者亦存在纖維性斑塊，主要分布在低危和中危亞組的患者中。SA組與UA組兩組間鈣化性斑塊的分布類似(P＞0.05)。UA組患者病變部位血管的偏心指數(shù)(EI)高于SA組(P＜0.05)，以正重構(gòu)為主。提示SA患者血管病變處以穩(wěn)定型斑塊為主，表現(xiàn)為向心性或輕度偏

13、心的等或高回聲的纖維性斑塊；UA患者血管病變處以不穩(wěn)定型斑塊為主，多表現(xiàn)為偏心的脂質(zhì)性斑塊，有大的脂質(zhì)池、薄的纖維帽，且更傾向于發(fā)生正重構(gòu)。鈣化性斑塊在SA與UA患者中的分布類似。2)AMI組血漿hs-CRP水平高于UA組(P＜0.05)，UA組血漿hs-CRP水平高于SA組(P＜0.05)，SA組血漿hs-CRP水平與對(duì)照組類似(P＞0.05)。不穩(wěn)定型斑塊組血漿hs-CRP水平顯著高于穩(wěn)定型斑塊組(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈病變輕中度

14、狹窄組血漿hs-CRP水平高于重度狹窄組(P＜0.05)。提示hs-CRP水平有可能成為反映冠心病不穩(wěn)定程度、斑塊不穩(wěn)定程度的敏感指標(biāo)，而與冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度無關(guān)。3)血漿可溶性CD105水平的比較：對(duì)照組、SA組、UA組及AMI組血漿可溶性CD105水平逐漸增高。AMI組顯著高于UA組(P＜0.05)，UA組高于SA組(P＜0.05)，SA組高于對(duì)照組(P＜0.05)。不穩(wěn)定型斑塊組血漿可溶性CD105水平非常顯著地高于穩(wěn)定型斑塊組

15、(P＜0.01)。冠狀動(dòng)脈病變輕中度狹窄組血漿可溶性CD105水平高于重度狹窄組(P＜0.05)。血清可溶性CD105有可能成為反映冠心病不穩(wěn)定程度、斑塊不穩(wěn)定程度的敏感指標(biāo)，而與冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度無關(guān)。4)冠心病hs-CRP水平與血清可溶性CD105呈正相關(guān)，提示炎癥與斑塊新生血管在AS過程中可能有相互促進(jìn)作用。5)在ApoE基因敲除小鼠建立的動(dòng)物粥樣硬化模型中，AS組、AngⅡ組、ARB組和他汀組的hs-CRP均顯著高于正常對(duì)照組

16、，ARB組、他汀組血清hs-CRP水平顯著低于AS模型組。提示纈沙坦、氟伐他汀可能降低hs-CRP水平；6)正常對(duì)照組小鼠主動(dòng)脈壁未見CD105表達(dá)，AS模型組小鼠AS病變處CD105表達(dá)增強(qiáng)，AngⅡ組病變處CD105表達(dá)IOD與AS組相比表達(dá)明顯增強(qiáng)(P＜0.01)，而ARB組、他汀組小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)CD105表達(dá)的IOD與AS組相比表達(dá)非常顯著地降低(P＜0.01)。提示在apoE基因敲除小鼠建立的動(dòng)物粥樣硬化模型中，纈沙坦