法莫替丁腸吸收特點(diǎn)及粘膜保護(hù)劑對(duì)其影響的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、背景：法莫替丁作為組胺H2受體拮抗劑，其口服吸收不完全，生物利用度約為37％-50％。關(guān)于其吸收特點(diǎn)及機(jī)制的研究目前國(guó)內(nèi)外已有部分報(bào)道，但尚未達(dá)成完全一致。臨床上在治療酸相關(guān)性疾病時(shí)法莫替丁常與粘膜保護(hù)劑合用，但兩者之間在生物利用度方面有無(wú)相互影響少見(jiàn)報(bào)道。 目的：研究法莫替丁在Caco-2細(xì)胞模型中的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)特征，以及在大鼠腸段的吸收動(dòng)力學(xué)特征和節(jié)段性差異，同時(shí)了解常用的粘膜保護(hù)劑替普瑞酮和硫糖鋁對(duì)其吸收的影響及機(jī)制。

2、 方法：建立Caco-2細(xì)胞模型，研究不同孵育時(shí)間、孵育液pH值和藥物濃度對(duì)法莫替丁攝取的影響，同時(shí)進(jìn)行法莫替丁轉(zhuǎn)運(yùn)研究，了解替普瑞酮和硫糖鋁對(duì)法莫替丁吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響；建立大鼠離體和在體腸吸收模型，了解法莫替丁在大鼠腸道吸收的節(jié)段性差異以及動(dòng)力學(xué)特征，以及替普瑞酮對(duì)此過(guò)程的影響；另以替普瑞酮給大鼠灌胃并進(jìn)行在體循環(huán)灌流吸收實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步了解替普瑞酮對(duì)法莫替丁吸收的影響。采用高效液相色譜法測(cè)定樣品中法莫替丁濃度。 結(jié)果：1.在C

3、aco-2細(xì)胞模型中，隨著孵育時(shí)間的延長(zhǎng)，法莫替丁的吸收量隨之增加，20分鐘時(shí)吸收達(dá)到最大值，孵育液pH為8時(shí)法莫替丁吸收率最大，隨著藥物濃度的增大法莫替丁吸收率隨之增大；硫糖鋁對(duì)法莫替丁的吸收沒(méi)有明顯影響，替普瑞酮影響法莫替丁吸收但不影響其轉(zhuǎn)運(yùn)。法莫替丁基底側(cè)(BL)到絨毛側(cè)(AP)的表觀通透系數(shù)(Papp)要大于AP到BL的Papp，加入維拉帕米后兩者間差別不明顯，法莫替丁能增加Caco-2細(xì)胞單層的跨細(xì)胞電阻(TEER)。

4、 2.在大鼠離體模型中，法莫替丁在大鼠各腸段的Papp按十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的順序依次下降，分別為7.858×10-6、7.081×10-6、5.454×10-6、3.869×10-6cm/s。 3.在大鼠在體模型中，法莫替丁在腸道各部位的吸收速率也按十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸的順序下降，吸收速率常數(shù)分別為0.0500±0.0045、0.0435±0.0038、0.0410±0.0034、0.0252±0.0045/h。與

5、其它腸段相比，法莫替丁在結(jié)腸的吸收最少并有顯著性差別。法莫替丁10、20、30mg/L劑量組之間的吸收速率常數(shù)無(wú)顯著性差別。替普瑞酮抑制法莫替丁的吸收，與法莫替丁單獨(dú)應(yīng)用三個(gè)劑量組比較，不同劑量替普瑞酮與法莫替丁聯(lián)合應(yīng)用，均有顯著性差別；法莫替丁的劑量為10、20mg/L時(shí)，替普瑞酮的劑量10和30mg/L兩組間比較有顯著性差別；替普瑞酮的劑量為30mg/L時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用法莫替丁10mg/L劑量組與20、30mg/L劑量組有顯著性差別。預(yù)

6、先用替普瑞酮灌胃的大鼠，不同濃度法莫替丁的吸收與未灌胃大鼠比較均無(wú)明顯差別。 結(jié)論：法莫替丁是P糖蛋白的底物，分泌轉(zhuǎn)運(yùn)大于吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，能增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞單層的緊密連接。不同的孵育時(shí)間、孵育液pH值和藥物濃度均影響法莫替丁的吸收。法莫替丁的吸收為被動(dòng)吸收，吸收速率常數(shù)按十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸依次下降，與其它腸段相比，結(jié)腸段的吸收速率顯著降低。硫糖鋁對(duì)法莫替丁的吸收影響不大，替普瑞酮抑制法莫替丁的吸收但不影響其轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)法莫替丁