治療劑量不同免疫抑制劑對雄性大鼠生長發(fā)育及泌尿生殖系統(tǒng)的影響.pdf

1、目的：觀察腎移植術后首劑治療劑量的不同免疫抑制劑對獨腎模型大鼠生長發(fā)育及泌尿系統(tǒng)的影響，為腎移植術后免疫抑制劑治療方案的選擇提供參考依據。
　　方法：按公式將腎移植患者術后患者的環(huán)孢素A（Cyclosporin A，CsA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）和雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）的首劑治療劑量換算為大鼠的用藥劑量。構建大鼠獨腎模型，將建模成功的40只大鼠隨機分為8組，分別為正常組、對照組、CsA（2

2、5mg/kg/d）組、FK506（0.8mg/kg/d）組和Rapa（0.2mg/kg/d）組，每組8只。實驗過程中每周稱重2次，依據大鼠體重調整胃飼藥物用量；第2、4、6、8周留24h尿液，行尿常規(guī)及蛋白定量檢測；第6周測定血藥濃度；第8周測定各組大鼠血壓變化；試驗結束后乙醚麻醉下抽取5ml血液，行血常規(guī)、生化指標檢測；稱取右側腎臟重量，并計算臟器系數；HE染色觀察每組腎臟病理改變。透射電鏡觀察大鼠腎臟超微結構改變。
　　結果：

3、
　　1、CsA組大鼠處死前體重與體重增長值明顯少于其他組大鼠(p<0.001)，而FK506組及Rapa組大鼠實驗期間的體重增長值與正常組及對照組相似，無統(tǒng)計學差異(p>0.05)；
　　2、治療劑量CNI類藥物可引起大鼠高血壓變化，其中CsA較FK506明顯升高大鼠平均動脈收縮壓，治療劑量Rapa對大鼠血壓影響較??；
　　3、各組大鼠2周前尿量無顯著差異，CsA組第4、6和8周尿量均比對照組明顯減少，各時間點水平依

4、次升高，并且有顯著性差異（p<0.05）。FK506組、Rapa組尿量變化隨實驗周期延長而不斷增加，且與正常組及對照組保持一致水平，無明顯差異（p>0.05）；
　　4、CsA組及FK506組大鼠24h尿蛋白為1545.0±164.3 mg/d及1390.2±116.1 mg/d，與正常對照組比較具有明顯統(tǒng)計學差異（p<0.05），Rapa組大鼠24小時尿蛋白1305.2±195.11 mg/d與正常對照組無統(tǒng)計學差異。
　

5、　5、各組24h尿肌酐定量于第4周開始出現顯著性差異（p<0.05），FK506組、CsA組24h尿肌酐定量分別為5016.0±437.9μmol/d及5116.3±566.1μmol/d，明顯高于Rapa組大鼠24小時肌酐定量水平，Rapa組與正常對照組比較無明顯差異（p>0.05）
　　6、治療劑量CsA組大鼠模型血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）及尿酸（UA）均明顯升高，與正常對照組及Rapa組存在明顯統(tǒng)計學意義(p<0.0

6、5)，治療劑量FK506組大鼠模型血尿素氮（BUN）及尿酸（UA）較正常對照組明顯升高，提示腎功能輕度受損。治療劑量Rapa組大鼠腎功能（BUN、Cr、UA）變化與正常組及對照組相似，差異無統(tǒng)計學意義(p>0.05)；
　　7、CsA組和FK506組的肌酐清除率均低于正常對照組(p<0.05)，其中治療劑量CsA組的肌酐清除率為0.24±0.05 ml/min，明顯低于正常組肌酐清除率(p<0.001)；FK506組的肌酐清除率為

7、1.05±0.19 ml/min，與正常對照組及CsA組比較存在統(tǒng)計學意義(p<0.05)；Rapa組肌酐清除率介于正常對照組與FK506組之間，但與兩者的比較差異均無統(tǒng)計學意義；
　　8、鏡下觀察：治療劑量 CsA組腎小球重度硬化，玻璃樣變，腎小球囊增厚，增厚的腎小球囊腔變窄，腎小球及間質炎性細胞增多，系膜細胞空泡變性，細胞數量減少，可見局灶節(jié)段性硬化，損傷指數高于對照組（p<0.01）。治療劑量 FK506組腎小球輕度硬化，輕

8、微玻璃樣變，腎小球囊增厚，增厚的腎小球囊腔變窄。腎小球及間質炎性細胞增多，系膜細胞空泡變性，細胞數量逐漸減少，尚未見局灶節(jié)段性硬化，損傷指數高于對照組（p<0.05）。治療劑量Rapa組腎小球及間質水腫，可見紅細胞，未見玻璃樣變，腎小球囊較薄，腎小球及間質未見大量炎性細胞，系膜細胞空泡變性。
　　9、超微結構改變：治療劑量 CsA組腎小球足細胞足突腫脹變寬，大量足突粘連、倒伏，部分融合。系膜細胞增生，細胞外基質增多，基質中出現膠原

9、纖維增生，線粒體嵴腫脹、線粒體腫脹空泡化。FK506組腎小球足細胞足突部分腫脹變寬，部分足突粘連、倒伏，部分融合細胞核內染色質疏松，核漿比例失調，細胞退行性變，線粒體嵴腫脹。Rapa組腎臟超微結構形態(tài)：腎小球足細胞接近正常組形態(tài)，仍可見部分足突融合?？梢娯S富線粒體及內質網，未見明顯線粒體腫脹。
　　結論：
　　1、腎移植術后首劑治療劑量的CsA對大鼠生長發(fā)育有嚴重的影響；治療劑量的FK506及Rapa對大鼠生長發(fā)育無明顯影響

10、。
　　2、腎移植術后首劑治療劑量的CsA對大鼠腎臟具有明顯的腎毒性，使得其腎功能下降，實驗8周可引起大鼠腎功能衰竭；治療劑量的FK506有一定的腎毒性，但各項指標提示均為輕微損傷；與CsA和FK506相比，治療劑量的Rapa對大鼠腎功能及病理形態(tài)學改變最為輕微。
　　摘要2
　　目的：觀察腎移植術后首劑治療劑量的不同免疫抑制劑對獨腎模型大鼠大鼠睪丸發(fā)育及精子生成的影響，為腎移植術后免疫抑制劑治療方案的選擇提供參考依據

11、。
　　方法：按公式將腎移植患者術后患者的環(huán)孢素A（Cyclosporin A，CsA）、他克莫司（Tacrolimus，FK506）和雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）的首劑治療劑量換算為大鼠的用藥劑量。構建大鼠獨腎模型，將建模成功的40只大鼠隨機分為8組，分別為正常組、對照組、CsA（25mg/kg/d）組、FK506（0.8mg/kg/d）組和Rapa（0.2mg/kg/d）組，每組8只。實驗過程中每周稱重2次，依據大

12、鼠體重調整胃飼藥物用量；試驗結束后乙醚麻醉下抽取2ml血液，行性激素檢測；稱取右側腎臟及雙側睪丸重量，并計算臟器系數；制作睪丸組織勻漿懸液，精子計數，觀察精子活率及畸形率；HE染色觀察每組睪丸病理改變。透射電鏡觀察大鼠睪丸超微結構改變。
　　結果：
　　1、CsA組大鼠的雙側睪丸重量（2.63±0.57g）明顯少于其他各組大鼠(p<0.05)；
　　2、CsA組及Rapa組大鼠睪丸臟器系數、精子數量、精子活率低于對照組

13、及FK506組(p<0.05)；
　　3、各實驗組精子畸形率高于對照組(p<0.05)，其中CsA組最為明顯（p<0.001）；
　　4、鏡下觀察：各實驗組均有不同程度的病理學改變，表現為曲細精管管腔縮小、稀疏、生精細胞層數減少、腔內精子減少、部分曲精小管出現空泡樣變，間質細胞萎縮、水腫、出血等。其中CsA組病理改變最為明顯，FK506組曲細精管結構基本完整，僅部分分布稍稀疏，Rapa組大鼠部分曲細精管萎縮。
　　5、

14、超微結構改變：超微結構改變：正常對照組可見細胞核不規(guī)則，內質網發(fā)達，線粒體嵴致密，可見高爾基體。治療劑量CsA組睪丸生精細胞及支持細胞細胞核不規(guī)則，線粒體嵴清晰，可見內質網和高爾基體。FK506組睪丸生精細胞及支持細胞細胞核不規(guī)則，內質網發(fā)達，線粒體嵴致密。Rapa組睪丸生精細胞及支持細胞核略有不規(guī)則，內質網輕度擴張，線粒體嵴疏松，胞質中可見溶酶體沉積。
　　結論：
　　1、腎移植術后首劑治療劑量的不同免疫抑制劑對大鼠睪丸發(fā)