咽喉顆粒提取工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、咽喉顆粒是在原有制劑咽喉片的基礎(chǔ)上二次開發(fā)的新制劑。本研究為工藝有質(zhì)的改變的研究，屬藥品注冊(cè)管理辦法中的第8類新藥。 咽喉片是在臨床經(jīng)驗(yàn)方的基礎(chǔ)上研制的純中藥制劑。處方由山豆根、麥冬、半枝蓮、玄參、石上柏、黨參、白花蛇舌草等十昧藥組成，具有清熱解毒，軟堅(jiān)散結(jié)，益氣養(yǎng)陰的功效。臨床用于治療胸膈風(fēng)熱，痰火郁結(jié)，熱毒上攻，耗氣傷津之證。其癥狀常見口干，咽痛，咽喉干燥灼熱，聲嘶頭痛，鼻塞，流膿涕或涕中帶血。也用于治療急慢性咽喉炎、口腔炎

2、、鼻咽炎、及鼻咽癌放療、化療輔助治療。 由于咽喉片受當(dāng)時(shí)研究水平的限制，工藝水平不高，服用量較大(每片0.4g，每次服5片)，不便于鼻咽癌放療、化療患者的服用。為解決其存在的問題，本課題利用現(xiàn)代中藥提取分離技術(shù)，優(yōu)化提取工藝，減少服用量，同時(shí)增加專屬性強(qiáng)的鑒別項(xiàng)目和含量測(cè)定項(xiàng)目，提高質(zhì)量控制水平。 根據(jù)對(duì)咽喉片處方中各味藥材的文獻(xiàn)資料及對(duì)其有效成分的分析，各藥材的主要有效成分都具有較好的水溶性，因此選擇整方以水提取的提取

3、方法。由于處方中山豆根與玄參為君藥，苦參堿是山豆根中具抗腫瘤活性的有效成份之一，故以苦參堿含量作為正交實(shí)驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并將干膏收率數(shù)據(jù)作為參考評(píng)價(jià)指標(biāo)。根據(jù)有關(guān)資料及經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際情況將提取次數(shù)定為兩次。其余對(duì)提取效果有影響的因素主要有“提取的溶劑量”和“提取時(shí)間”。本試驗(yàn)以正交試驗(yàn)考察這兩個(gè)因素對(duì)提取效果的影響，每個(gè)因素設(shè)三個(gè)水平進(jìn)行正交試驗(yàn)。正交試驗(yàn)結(jié)果表明，本品整方最佳提取條件為：將處方藥材以10倍水量提取2次，每次提取

4、2小時(shí)。 從處方中各味藥材的分析，天花粉提取物含有較多淀粉，半枝蓮、白花蛇舌草等全草類的藥材提取物存在比較多葉綠素等雜質(zhì)，因此有必要進(jìn)行適當(dāng)?shù)募兓匀コ痪哂兄委熜Ч碾s質(zhì)。根據(jù)一般經(jīng)驗(yàn)，醇沉?xí)r的乙醇濃度是影響醇沉效果的最重要因素。通常當(dāng)含醇量達(dá)到50％-60％時(shí)，即可除去淀粉等雜質(zhì)，而含醇量達(dá)60％-70％或7096以上時(shí)，無效成分除糅質(zhì)、樹脂等少數(shù)外，其余大部分的雜質(zhì)均可沉淀除去。醇沉工藝中，以影響醇沉效果的主要有醇沉濃度

5、和擬醇沉浸膏的濃度(以相對(duì)密度表示)兩個(gè)因素設(shè)三個(gè)水平進(jìn)行正交試驗(yàn)，以苦參堿的含量作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)確定最佳醇沉條件為：將浸膏濃縮到相對(duì)密度約為1.21(75-80℃)，加入乙醇調(diào)節(jié)浸膏含醇量為60％進(jìn)行醇沉。 將提取浸膏進(jìn)行濃縮與干燥、制劑成型工藝研究，優(yōu)選出適合大生產(chǎn)應(yīng)用工藝條件：醇沉后的清膏過濾、回收乙醇、濃縮，加適量輔料干燥，干法制成顆粒。 在完成本品工藝研究的基礎(chǔ)上，我們對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行了研究，制

6、訂了本品制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。選擇山豆根、半枝蓮的薄層色譜鑒別為鑒別項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果表明：該方法專屬性強(qiáng)、靈敏性高、操作簡(jiǎn)單，能有效地從成品中將該兩味藥材鑒別出來。山豆根是方中的君藥，我們選擇了方中主要藥材山豆根中的主要有效成分苦參堿作為含量測(cè)定項(xiàng)目，苦參堿的含量測(cè)定方法比較成熟，本項(xiàng)目的方法學(xué)研究表明該方法專屬性強(qiáng)，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果準(zhǔn)確，能有效控制成品的質(zhì)量。 本品的藥理毒理研究結(jié)果表明：咽喉顆粒的抗炎、抗病毒、提高免疫力等各項(xiàng)藥效學(xué)指

7、標(biāo)，均優(yōu)于或相近于原工藝生產(chǎn)的咽喉片。正常用藥范圍內(nèi)未觀察到咽喉顆粒的浸膏有毒性作用，進(jìn)一步表明該提取工藝參數(shù)是合理可行的。 由凈藥材配料開始，按以上“制法”在通過藥品GMP認(rèn)證的車間內(nèi)進(jìn)行了咽喉顆粒三個(gè)批次的全程生產(chǎn)，試產(chǎn)過程生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)良好，可控性好。各工序中的設(shè)備運(yùn)行正常并處于可靠的工作狀態(tài)。中試生產(chǎn)的情況表明咽喉顆粒采用的工藝路線可靠，現(xiàn)有的生產(chǎn)條件也與顆粒劑的工藝相適應(yīng)。相同的工藝和生產(chǎn)條件下，可重復(fù)大批量生產(chǎn)質(zhì)量