奇智膠囊的藥學及藥效學研究.pdf

1、奇智膠囊是依據(jù)湖北省中醫(yī)院臨床經驗及相關理論研究組方經新藥研究而成，全方由黃芪、水蛭、石菖蒲等5味中藥組成，具有益氣活血，化痰開竅的功效，臨床上用于治療血管性癡呆(氣虛血瘀痰阻型)，效果顯著。本課題以原有中藥湯劑為基礎，對其進行了劑型改革，采用新制備工藝制備成固體制劑膠囊劑，使之通過口服給藥發(fā)揮全身治療作用。與湯劑相比，其服用劑量小且方便，攜帶方便，用以治療慢性病，使用方便。在研制過程中，按照新藥要求進行研究，對奇智膠囊的制備工藝、質量

2、標準、初步穩(wěn)定性、主要藥效學及毒理學方面進行了系統(tǒng)研究，從而為該制劑的臨床療效提供了科學依據(jù)。 在制備工藝中，采用水醇法與天然澄清劑法(ZTC1+1、聚凝凈)分別對全方水煎液進行精制篩選澄清劑，正交試驗以濃縮比例、醇沉濃度和放置時間為考察因素，分別設定3個考察水平，以ELSD-HPLC法測定黃芪甲苷含量作為考察指標，結合得膏率，用正交試驗選擇奇智膠囊的最佳制備工藝。結果，最佳澄清條件為：醇沉法濃縮比例1:1，50％醇沉濃度，放置

3、24小時。 在成型工藝中，根據(jù)藥物臨床使用劑量裝0號膠囊，0.5g/粒。 在工藝穩(wěn)定性考察中，為了驗證工藝條件合理性，進行了三批中試研究。對中試品進行了一般質量檢查(包括性狀、裝量差異、崩解時間、微生物限度檢查)、薄層鑒別和含量測定，結果表明，三批中試品均符合要求。 在質量標準研究方面，采用薄層層析法，分別對方中川芎、石菖蒲、水蛭進行了定性鑒別。結果斑點分離效果好，陰性對照無干擾，證明所選方法專屬性強。含量測定方

4、面，采用ELSD-HPLC法，對方中主藥黃芪所含成分黃芪甲苷，進行了定量分析和方法學研究。黃芪甲苷色譜分析條件為：色譜柱：ODS AgilengC18柱(5um，4.6mm x 250mm)，流動相乙腈-水(36:64)，流速1.0ml·min<'-1>，蒸發(fā)光散射檢測器，漂移管溫度40℃，壓力3.5Bar，流速：1.0mL·min<'-1>，柱溫：20℃，進樣量：20μL。結果表明：該方法簡便可靠，精密度高，可行性好，適合奇智膠囊中黃

5、芪甲苷含量的質量控制。 在此基礎上我們對奇智膠囊的初步穩(wěn)定性進行了考察，對其進行了自然貯存、加速試驗(40℃、相對濕度75％)等影響因素的試驗。以上研究表明本品制備工藝合理、質量穩(wěn)定。 藥效毒理學實驗：(1)建立大鼠腦缺血再灌注誘發(fā)行為學障礙模型；(2)以Mouris水迷宮、穿梭箱觀測大鼠行為學；(3)用熒光化學方法檢測膽堿能和單胺類神經遞質；(4)采用硝酸還原酶法測定一氧化氮；(5)以光鏡和電鏡觀察大鼠海馬形態(tài)和超微病

6、理結構。結果表明：奇智膠囊對血管性癡呆大鼠的學習記憶障礙有顯著的改善作用，并呈一定的量效關系；能增加癡呆大鼠腦內乙酰膽堿含量，降低乙酰膽堿酯酶活性，增加癡呆大鼠腦海馬內單胺類神經遞質含量。腦反復缺血再灌注后誘發(fā)行為學障礙30天一氧化氮水平、一氧化氮合酶活性仍持續(xù)性增高，提示一氧化氮的神經毒性參與了血管性癡呆的形成，奇智膠囊通過抑制一氧化氮合酶的活性，使一氧化氮生成和釋放含量明顯減少，從而阻止了海馬神經元遲發(fā)性壞死，保護了海馬神經元，是防