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1、目的:以熊去氧膽酸(UDCA)為對(duì)比,研究法尼醇X受體(FXR)強(qiáng)激動(dòng)劑--鵝去氧膽酸(CDCA)對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)大鼠膽汁酸代謝的影響及其分子機(jī)制。 方法:用苯甲酸雌二醇誘導(dǎo)孕鼠發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積以建立ICP大鼠模型,分別給予UDCA(50 mg·kg-1·d-1灌胃)、CDCA(100 mg·kg-1·d-1灌胃)治療,比色法檢測(cè)用藥前后各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),堿性磷酸酶(ALP)和總膽汁酸
2、(TBA)水平,光鏡下觀察各組孕鼠肝臟病理學(xué)變化,記錄胎鼠身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、體重及死胎數(shù),并用RT-PCR和免疫組化法檢測(cè)各組孕鼠肝臟FXR及其靶基因膽鹽輸出泵(BSEP)mRNA和蛋白表達(dá)水平。 結(jié)果:與對(duì)照組比較,ICP模型組ALT、AST、ALP、TBA明顯升高(P<0.0083),光鏡下見(jiàn)肝細(xì)胞腫脹變性,肝血竇變窄,膽管擴(kuò)張,肝組織FXR mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著升高(分別為P<0.05,P<0.0083),BSEP表達(dá)顯著
3、降低(P<0.0083),胎鼠身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、體重?zé)o顯著差異(P>0.0083),但死亡率顯著升高(P<0.0083);與模型組比較,UDCA治療組ALT、AST、ALP明顯降低(P<0.0083),但TBA無(wú)明顯改善(P>0.0083),肝細(xì)胞脂肪變性明顯加重,小葉結(jié)構(gòu)正常,F(xiàn)XR mRNA及蛋白表達(dá)水平升高(P<0.0083),但BSEP表達(dá)無(wú)明顯變化(P>0.0083),胎鼠的身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、體重及死亡率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.0083)
4、;CDCA治療組ALT、AST、ALP無(wú)明顯改善(P>0.0083),但TBA顯著降低(P<0.0083),部分肝細(xì)胞脂肪變性,小葉結(jié)構(gòu)正常,F(xiàn)XR和BSEP mRNA及蛋白表達(dá)水平均顯著升高(P<0.0083),胎鼠的身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)、體重及死亡率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.0083)。 結(jié)論:FXR在膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵性的作用,雌激素可能通過(guò)抑制FXR對(duì)靶基因BSEP的調(diào)控作用誘導(dǎo)孕鼠發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積;熊去氧膽酸能改善ICP大鼠肝功
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