31310.轉(zhuǎn)位蛋白(18kda)配體化合物ac5216及其衍生物ylipa08抗創(chuàng)傷后應激性障礙藥效學及作用機制研究

1、南方醫(yī)科大學201l級博士學位論文轉(zhuǎn)位蛋白(18KDa)配體化合物AC一5216及其衍生物YL—lPA08抗創(chuàng)傷后應激性障礙藥效學及作用機制研究TheefkctsofAC一5216andYL—IPA08，twonoVeltranslocatorprotein(18KDa)selectiveligands，onpost—traumaticstressdisorder課題來源：國家自然科學基金(No81001653andNo81173036

2、)專業(yè)名稱學位申請人指導教師答辯委員會主席答辯委員會成員論文評閱人藥理學仇志坤徐江平李云峰余細勇教授黎明濤教授劉培慶教授臧林泉教授李國鋒教授2014年5月19日廣外摘要如咪達唑侖可破壞條件性驚恐記憶，達到PTSD行為的療效。但該類藥物存在依賴性和副作用大等缺點。因此，系統(tǒng)研究PTsD的新靶標新藥物具有重要的民用和軍事價值。轉(zhuǎn)位蛋白18KDa(TranslocatorDrotein，TSP0)廣泛分布于中樞和外周組織細胞線粒體外膜上。Ts

3、PO在腦內(nèi)主要存在于膠質(zhì)細胞，與配體結(jié)合可轉(zhuǎn)運膽固醇進入線粒體膜內(nèi)，促進神經(jīng)類固醇合成。神經(jīng)類固醇參與情緒和應激反應調(diào)節(jié)，對抑郁、焦慮等應激相關(guān)性精神系統(tǒng)疾病的治療具有潛在價值。TsPo配體AC5216(目前處于II期臨床階段)，在動物模型和臨床治療上具有抗焦慮，抗抑郁和抗驚恐療效，而且沒有肌松、鎮(zhèn)靜、戒斷、耐受癥狀、損傷認知等安定樣副反應作用。其作用機制是促進膽固醇跨膜并轉(zhuǎn)運進入磷脂膜，增加孕烯醇酮及下游神經(jīng)類固醇(eg孕酮、四氫孕酮

4、等)合成。神經(jīng)類固醇通過丫氨基丁酸A受體(Gammaaminobut)，ricacidtypeAreceptor，GABAA)受體上的神經(jīng)類固醇作用位點增強GABA傳導功能，改變神經(jīng)元興奮性，抑制海馬下丘腦垂體一腎上腺(hippocampalhypothalamic—pituitary—adrenal，HHPA)軸功能，調(diào)節(jié)情緒和應激反應。這些研究表明TSPO可作為PTSD治療潛在靶標。然而，Ac5216具有難溶于水和結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間較大的

5、不足，因此生物利用度受到限制。據(jù)此，北京軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所藥物化學研究室根據(jù)AC5216的分子機構(gòu)進行優(yōu)化并定向合成系列水溶性衍生物，篩選證實新結(jié)構(gòu)化合物YLIPA08。YLIPA08較之于AC5216與TSPO結(jié)合親和力更高，選擇性更強，并已申請中國專利和美、日、歐盟國際專利。前期試驗證實，YLIPA08通過調(diào)節(jié)神經(jīng)類固醇的合成具有抗焦慮和抗抑郁作用。盡管TsPO配體化合物Ac5216和YLIPA08在抗應激性疾病中療效顯著