三層共擠膜輸液袋和羥乙基淀粉40氯化鈉注射液相容性試驗(yàn)研究碩士論文

1、<p><b>　　摘 要</b></p><p>　　研究背景：隨著輸液包裝材料的發(fā)展，輸液產(chǎn)品正經(jīng)歷著從玻璃瓶向軟塑包裝的更新?lián)Q代。輸液市場(chǎng)存在玻璃輸液瓶包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，本研究擬增加多層共擠膜輸液袋包裝。</p><p>　　研究目的：選擇兩個(gè)廠家三層共擠膜制成的輸液袋和羥乙基淀粉40氯化鈉注射液進(jìn)行相容性試驗(yàn)，依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)羥乙

2、基淀粉40氯化鈉注射液能否選擇三層共擠膜輸液袋包裝，并確定三層共擠膜的來(lái)源。</p><p>　　研究方法：從三層共擠膜輸液袋的組成方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，找出直接影響藥品質(zhì)量和試驗(yàn)控制的關(guān)建點(diǎn)，即包材中可能會(huì)滲透到藥液中的物質(zhì)：抗氧劑、金屬離子和苯乙烯單體。首先進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)研究，確定檢驗(yàn)方法的可行性，同時(shí)對(duì)包裝材料進(jìn)行提取研究，采用適宜的溶劑，在劇烈的條件下，對(duì)包裝組件進(jìn)行提取，獲得包裝組件中可能溶出的抗氧劑、金屬

3、離子和苯乙烯單體的信息；其次進(jìn)行相互作用研究，即遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，檢測(cè)擬采用包裝的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，考察包材中的物質(zhì)是否會(huì)遷移到藥液中，同時(shí)考察包材是否對(duì)藥液中的物質(zhì)有吸附作用。</p><p><b>　　研究結(jié)果：</b></p><p>　　檢測(cè)方法學(xué)及提取研究：完成抗氧劑、金屬離子、苯乙烯單體檢驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證方法的可行性。同時(shí)對(duì)兩種膜材的提取樣品進(jìn)行檢測(cè)，

4、在二氯甲烷提取溶液中檢出抗氧劑1010；檢測(cè)出的金屬元素均在安全限度之下；苯乙烯單體低于檢測(cè)限。</p><p>　　相互作用研究結(jié)果：對(duì)兩種膜材制成的軟袋灌裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，進(jìn)行加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品進(jìn)行檢測(cè)。遷移試驗(yàn)結(jié)果，抗氧劑、苯乙烯單體均未檢出，檢出的鋇離子、鉻離子和鈣離子，檢出量均小于安全限度。吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用此包裝未產(chǎn)生明顯吸附作用，但B公司的膜材制成的輸液袋包裝的產(chǎn)品，

5、可見(jiàn)異物不符合規(guī)定，因此B公司的三層共擠膜制成的輸液袋對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有影響，相容性不好。</p><p>　　研究結(jié)論：A公司的三層共擠膜制成的輸液袋與羥乙基淀粉40氯化鈉注射液相容性良好，包材對(duì)藥液無(wú)安全隱患，符合作為羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的包裝材料要求。</p><p>　　關(guān)鍵詞：羥乙基淀粉40氯化鈉注射液；包材；相容性</p><p>　　Compatib

6、ility research of packaging material and transfusion products</p><p><b>　　Abstract</b></p><p>　　Research Background：With the development of packagi

7、ng materials used for infusion products, it’s a generation switch from glass-bottle to flexible plastic packaging. Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with bags of multi-layer co-extrusion film are r

8、esearched in this paper, while there are only glass-bottles packed ones on the market at present.</p><p>　　Research Objectives: The compatibility experiments of Sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injecti

9、ons and infusion bags of three-layer co-extrusion films from two companies were carried out. Based on the experimental result, it’s estimated that whether the sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections could be pa

10、cked with three-layer co-extrusion films and the company that we would choice.</p><p>　　Research Method: Through the risk analysis of components of three-layer co-extrusion film infusion bags, the possibly p

11、enetrating substances of packaging material that effect drug quality directly were found, which were antioxygen, metal ion and styrene monomer. These also were critical control points to the experiment. The research of i

12、nspection methodology of antioxygen, metal ion and styrene monomer was first carried out to confirm the feasibility. Secondly, the extraction tests of critical p</p><p>　　Research results: Inspection methodo

13、logy and Extraction research: The inspection methodology research of antioxygen, metallic ion and styrene monomer were completed. The extracted samples of two types of three-layer co-extrusion films were examined: the an

14、tioxygen 1010 was detected in dichloromethane-based extract; metal ions were detected within an amount of safety limits; styrene monomer was below detection thresholds.</p><p>　　Interaction research: The acc

15、elerated test and long-term test of sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections packed with two types of three-layer co-extrusion films, and the examines of stability trial samples were took. Migration test results

16、: the barium ions, chromium ions and calcium ions were detected within an amount of safety limits, while antioxygen and styrene monomer did not be detected. Adsorption test: obvious adsorption did not be found in this pa

17、ckaging material. The visible f</p><p>　　Research conclusions: The bags of three-layer co-extrusion films of company A have good compatibility with sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injections, which sh

18、owed good safety to the drug, and it could meet the requirement of drug packaging material for sodium chloride hydroxyethyl starch 40 injection.</p><p>　　Keyword：sodium chloride hydroxyethyl starch 40 inject

19、ions; packaging material; compatibility </p><p><b>　　目　錄</b></p><p>　　第1章 背景介紹1</p><p>　　1.1 輸液產(chǎn)品的包裝情況1</p><p>　　1.2 羥乙基淀粉40氯化鈉注射液2</p><p>　

20、　1.3 相容性研究的目的2</p><p>　　第2章 研究物質(zhì)及檢驗(yàn)方法的確定4</p><p>　　2.1 目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況4</p><p>　　2.2 研究物質(zhì)的確定5</p><p>　　2.2.1包材的來(lái)源5</p><p>　　2.2.2 包材的組成5</p><p

21、>　　2.3.3 確定的研究物質(zhì)9</p><p>　　2.3　研究物質(zhì)檢驗(yàn)方法的確定10</p><p>　　2.3.1 抗氧劑的檢測(cè)10</p><p>　　2.3.2 苯乙烯單體的檢測(cè)21</p><p>　　2.3.3金屬離子的檢測(cè)25</p><p>　　第3章 相容性試驗(yàn)研究26<

22、/p><p>　　3.1 提取研究26</p><p>　　3.1.1 提取介質(zhì)的選擇26</p><p>　　3.1.2 提取條件的選擇27</p><p>　　3.1.3 提取材料的制備27</p><p>　　3.1.4 提取試驗(yàn)27</p><p>　　3.1.5 提取樣品的檢測(cè)

23、28</p><p>　　3.1.6 試驗(yàn)結(jié)果分析29</p><p>　　3.2 相互作用研究29</p><p>　　3.2.1樣品來(lái)源：29</p><p>　　3.2.2試驗(yàn)條件：30</p><p>　　3.2.3 遷移試驗(yàn)30</p><p>　　3.2.4吸附試驗(yàn)33

24、</p><p>　　3.3 生物安全性40</p><p>　　第4章 相容性研究結(jié)論41</p><p>　　4.1 相容性研究結(jié)果分析41</p><p>　　4.1.1 提取研究41</p><p>　　4.1.2 相互作用研究41</p><p>　　4.1.3 研究

25、結(jié)果評(píng)估41</p><p>　　4.2 研究結(jié)論44</p><p><b>　　第5章 討論45</b></p><p><b>　　第1章 背景介紹</b></p><p>　　1.1 輸液產(chǎn)品的包裝情況</p><p>　　大容量注射劑俗稱輸液，是指容量大于等于

26、50ml并直接靜脈滴注，輸入體內(nèi)的無(wú)菌制劑。輸液產(chǎn)品由起初供給患者所需要的水分和營(yíng)養(yǎng)演變?yōu)殪o脈給藥的載體和直接起到治療作用的藥物而日顯其獨(dú)特魅力。我國(guó)大輸液市場(chǎng)需求量2011年已達(dá)到100億瓶[1]。伴隨著輸液在臨床醫(yī)療作用的不斷提升，輸液產(chǎn)品正經(jīng)歷著從玻璃瓶向軟塑包裝的更新?lián)Q代，2011年軟塑包裝輸液的市場(chǎng)份額占50%[1]。</p><p>　　大容量注射劑產(chǎn)品市場(chǎng)存在玻璃輸液瓶、聚丙烯輸液瓶、多層共擠膜輸液

27、袋和直立式聚丙烯輸液袋四種包裝。</p><p>　　傳統(tǒng)輸液包裝容器為玻璃瓶。玻璃瓶輸液熱具有穩(wěn)定性好，密封性好，耐壓等優(yōu)點(diǎn)，在近百年的歷史上做出了巨大的貢獻(xiàn)。但是玻璃瓶質(zhì)量重、脆性高、易破損,不便攜帶和運(yùn)輸，以及玻璃瓶生產(chǎn)時(shí)對(duì)環(huán)境造成污染，能源消耗量大等原因，在20世紀(jì)60年代，出現(xiàn)了以塑料容器包裝的輸液，結(jié)束了玻璃瓶輸液包裝一統(tǒng)天下的局面。</p><p>　　聚丙烯輸液瓶的性能特點(diǎn)

28、主要為口部密封性好、無(wú)脫落物、質(zhì)輕、抗沖擊力強(qiáng)、輸液產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中受污染的機(jī)率減少、節(jié)約能源、一次性使用既衛(wèi)生又方便等。但聚丙烯瓶輸液與玻璃瓶輸液一樣屬硬質(zhì)包裝，在臨床應(yīng)用時(shí)，為了使輸液過(guò)程能順利進(jìn)行，需要插入通氣管路以向溶液引入空氣，產(chǎn)生壓力差，這大大增加了藥液交叉污染和二次污染的機(jī)會(huì)。</p><p>　　多層共擠膜輸液袋包裝在近二、三十年得到了飛速的發(fā)展，由多層醫(yī)用聚烯烴材料在潔凈環(huán)境下經(jīng)高溫熔融共擠吹塑

29、而成。由于用于生產(chǎn)多層共擠膜輸液袋的聚烯烴材料不含增塑劑和氯元素，所以不會(huì)對(duì)人體健康造成潛在危害。臨床使用時(shí)，通過(guò)注射時(shí)包裝容器變形擠壓液體注入身體，不需補(bǔ)充空氣，可在注射時(shí)避免因注射環(huán)境不良對(duì)藥液污染[2]。因此，非PVC多層共擠膜輸液袋是輸液包裝發(fā)展的方向。</p><p>　　直立式聚丙烯輸液袋的直立性使之與玻璃輸液瓶和聚丙烯輸液瓶的臨床配液規(guī)程一致，符合醫(yī)護(hù)人員的操作習(xí)慣，克服了多層共擠膜輸液袋不能直立擺

30、放、配液操作不便等缺點(diǎn)，提高了護(hù)理工作的效率，實(shí)用性更強(qiáng)；直立式聚丙烯輸液袋與多層共擠膜輸液袋一樣的密閉輸液方式，無(wú)需導(dǎo)入外界空氣，有效地避免了二次污染。并且此種新型包材具有生物可降解性，使用完畢后既可焚毀，亦可掩埋，因而環(huán)保性極佳，從而減少了醫(yī)療垃圾對(duì)環(huán)境的污染和危害，而且也大大減少了對(duì)醫(yī)療垃圾的處理成本。</p><p>　　輸液產(chǎn)品選擇包裝形式的依據(jù)，一方面包裝材料為藥品提供保護(hù)，保證藥品的安全有效，另一方

31、面還要與藥品具有良好的相容性。</p><p>　　1.2 羥乙基淀粉40氯化鈉注射液</p><p>　　羥乙基淀粉40氯化鈉注射液是20世紀(jì)70年代在中國(guó)研制開(kāi)發(fā)的。多年的臨床應(yīng)用證明羥乙基淀粉40氯化鈉注射液是良好的血容量補(bǔ)充藥。有抑制血管內(nèi)紅細(xì)胞聚集作用，用于改善微循環(huán)障礙，臨床用于低血容量性休克，如失血性、燒傷性及手術(shù)中休克等；血栓閉塞性疾患[3]。</p><

32、;p>　　羥乙基淀粉40氯化鈉注射液屬于大容量注射劑，市場(chǎng)存在玻璃輸液瓶和多層共擠膜輸液袋包裝，我公司該品種為玻璃輸液瓶包裝，為適應(yīng)市場(chǎng)的發(fā)展，擬增加多層共擠膜輸液袋包裝。</p><p>　　1.3 相容性研究的目的</p><p>　　輸液屬于高風(fēng)險(xiǎn)的制劑，選擇包裝材料的前提，必須有良好的相容性，即所選的包材用于輸液是安全的。</p><p>　　藥包材是

33、指容納和保護(hù)產(chǎn)品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和間接接觸藥品的包裝組件。藥包材一方面為輸液產(chǎn)品提供保護(hù)，保證藥品的安全有效，另一方面還要與輸液具有良好的相容性，即不能引入影響安全性的浸出物，或者浸出物的水平不符合安全性的要求[4]。</p><p>　　多層共擠膜輸液袋輸液生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化程度高，其印字、制袋、灌裝、封口可在同一生產(chǎn)線上完成，有效地避免了生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能帶來(lái)的污染[5]，包裝安全、符合

34、藥用和環(huán)保要求，是輸液市場(chǎng)的發(fā)展趨勢(shì)，在多層共擠膜生產(chǎn)的時(shí)候加入了添加劑，輸液產(chǎn)品用此包裝時(shí)，包材中的添加劑有可能浸出到輸液產(chǎn)品中，包材也能吸附輸液產(chǎn)品中的物質(zhì)，使藥液中成分含量下降。如果輸液和包材相容性不好，不能有效的保證產(chǎn)品質(zhì)量，就不能采用此種包裝形式。</p><p>　　本文進(jìn)行三層共擠膜輸液袋和羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的相容性試驗(yàn)研究，考察該產(chǎn)品能否選擇三層共擠膜輸液袋的包裝形式，并選擇確定三層共擠輸

35、液用膜的供應(yīng)商。</p><p>　　第2章 研究物質(zhì)及檢驗(yàn)方法的確定</p><p>　　2.1 目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況</p><p>　　選擇三層共擠膜輸液袋包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，最終要保證產(chǎn)品的質(zhì)量，要達(dá)到產(chǎn)品的質(zhì)量屬性（表2-1）：符合羥乙基淀粉40氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[6]和2010版《中國(guó)藥典》二部注射劑通則[7]。</p>&

36、lt;p>　　表2-1 羥乙基淀粉40氯化鈉注射液目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況</p><p>　　基于目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，要達(dá)到三層共擠膜包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液質(zhì)量目標(biāo)，首先要考察羥乙基淀粉40氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，能生產(chǎn)出符合藥品質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，然后再考察包裝材料對(duì)藥品的影響。此次相容性研究的前提是羥乙基淀粉40氯化鈉注射液生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，能生產(chǎn)出符合羥乙基淀粉40氯化鈉注射液質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。在此不

37、對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行考察。</p><p>　　依據(jù)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》[8]的要求，三層共擠膜輸液袋和羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的相容性，包括兩部分：用一批羥乙基淀粉40氯化鈉注射液灌裝到三批三層共擠膜輸液袋中，考察三層共擠膜輸液袋對(duì)羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的影響；三批羥乙基淀粉40氯化鈉注射液灌裝到一批多層共擠膜輸液袋中，考察羥乙基淀粉40氯化鈉注射液對(duì)三層共擠膜輸液袋的影響。</

38、p><p>　　此次相容性研究主要考察，三層共擠膜輸液袋對(duì)羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的質(zhì)量影響。選擇兩個(gè)不同廠家的三層共擠膜制成的輸液袋，組件為同一公司的接口和組合蓋，同樣一批羥乙基淀粉40氯化鈉注射液灌裝到兩個(gè)廠家的膜制成的輸液袋中進(jìn)行相容性試驗(yàn)研究，依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，選擇確定適宜羥乙基淀粉40氯化鈉注射液包裝的確定三層共擠膜的來(lái)源。</p><p>　　2.2 研究物質(zhì)的確定</p&g

39、t;<p>　　三層共擠膜輸液袋的組件：三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（以下簡(jiǎn)稱組合蓋）、塑料輸液容器聚丙烯接口（以下簡(jiǎn)稱接口）。</p><p>　　2.2.1包材的來(lái)源</p><p>　　表2-2 包裝材料的來(lái)源</p><p>　　2.2.2 包材的組成</p><p>　　對(duì)三層共擠膜輸液袋包裝組件的組

40、成，從是否接觸藥品方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，找出影響藥品質(zhì)量和試驗(yàn)控制的關(guān)建點(diǎn)。</p><p>　　表2-3 三層共擠膜輸液袋包裝的組成</p><p>　　從以上可知，三層共擠輸液膜、接口和內(nèi)蓋為關(guān)鍵的組件，那么需要細(xì)化關(guān)鍵組件的組成。</p><p>　　依據(jù)包材廠家提供的三層共擠輸液膜、接口和內(nèi)蓋詳細(xì)的組成成分，分析確定包材中可能滲入到藥液中的物質(zhì)，即可能會(huì)影響

41、藥品質(zhì)量和重點(diǎn)研究考察的物質(zhì)。</p><p>　　表2-4-1 三層共擠膜輸液制袋成分組成（供應(yīng)商A）</p><p>　　表2-4-2 三層共擠膜輸液制袋 抗氧劑含量表（供應(yīng)商B）</p><p>　　表2-5 內(nèi)蓋的成分組成</p><p>　　表2-6 接口的成分組成</p><p>　　2

42、.3.3 確定的研究物質(zhì)</p><p>　　抗氧劑：將關(guān)鍵組件中添加的抗氧劑1010、168、1076、330，列為研究對(duì)象。亦對(duì)其它塑料中常用的抗氧劑3114；</p><p>　　金屬離子：三層共擠膜輸液袋包材標(biāo)準(zhǔn)[9]中溶出物試驗(yàn)檢測(cè)鋇離子、銅離子、鉻離子、鉛離子、錫離子、鎘離子、鋁離子，亦對(duì)其列為研究對(duì)象，同時(shí)將包裝材料中添加的鈣離子列為研究對(duì)象；</p><

43、p>　　苯乙烯單體：因聚丙烯和SEBS中可能混有未完全反應(yīng)的低毒類成分苯乙烯單體，從而將其列為研究對(duì)象。</p><p>　　表2-7 最終確定的研究?jī)?nèi)容</p><p>　　2.3　研究物質(zhì)檢驗(yàn)方法的確定</p><p>　　對(duì)抗氧劑、金屬離子、苯乙烯單體進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)研究，確定檢驗(yàn)方法的可行性。</p><p>　　2.3.1 抗

44、氧劑的檢測(cè)</p><p>　　2.3.1.1檢驗(yàn)方法：</p><p>　　依據(jù)EP7.0 POLYPROPYLENE FOR CONTAINERS AND CLOSURES FOR PARENTERAL PREPARATIONS AND OPHTHALMIC PREPARATIONS [10] 制定抗氧劑的檢測(cè)方法如下：</p><p>　　檢查方法

45、：HPLC法；</p><p><b>　　試驗(yàn)條件：</b></p><p>　　色譜條件：C18色譜柱，5μm×4.6mm×40mm</p><p>　　流動(dòng)相：乙腈：四氫呋喃：水=60:30:10</p><p>　　流速：1.5ml/min</p><p>　　檢測(cè)波長(zhǎng)

46、：280nm</p><p><b>　　柱溫：30±2℃</b></p><p><b>　　進(jìn)樣量：20µl</b></p><p>　　稀釋溶劑：乙腈：四氫呋喃（1：1）</p><p>　　固相萃取柱：PEP-SPE 500mg/6ml</p><p&

47、gt;　　具體試驗(yàn)操作：精密稱取抗氧劑168、抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧劑330和抗氧劑3114適量，加稀釋溶劑定量制成1ml中含抗氧劑168約0.4mg/ml、抗氧劑1010約0.2mg/ml、抗氧劑1076約0.4mg/ml、抗氧劑330約0.2mg/ml和抗氧劑3114約0.4mg/ml的溶液，精密量取5ml置50ml量瓶中，用稀釋溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。固相萃取柱使用前分別用10ml甲醇和10ml水依次活化

48、。精密量取供試品100ml通過(guò)固相萃取柱后，分別用8ml甲醇和2ml四氫呋喃依次洗脫，收集洗脫液至10ml量瓶中，用稀釋劑定容至刻度，搖勻，作為供試品溶液。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各抗氧劑含量。</p><p>　　2.3.1.2方法驗(yàn)證</p><p><b>　　洗脫劑用量的考察：</b></p><p>　　稱取取氧劑168、抗氧劑1010、

49、抗氧劑3114、抗氧劑330和抗氧劑1076適量，配制成濃度為1.215μg/ml、0.988μg/ml、0.916μg/ml、1.045μg/ml 和1.113μg/ml的水溶液100ml通過(guò)固相萃取柱。分別別用甲醇10ml、甲醇8ml和四氫呋喃2ml、甲醇6ml和四氫呋喃4ml、甲醇5ml和四氫呋喃5ml進(jìn)行洗脫，收集洗脫液置10ml量瓶中，加稀釋劑至刻度，搖勻，注入液相色譜儀。結(jié)果見(jiàn)表2-8。</p><p&g

50、t;　　表2-8 抗氧劑方法研究洗脫劑考察試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　使用甲醇10ml稀釋劑進(jìn)行洗脫，抗氧劑1010和330的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于加入量，抗氧劑168、1076、3114未被洗脫下來(lái)；用甲醇6ml和四氫呋喃4ml洗脫時(shí)，五種抗氧劑的濃度均較低。用甲醇8ml和四氫呋喃2ml洗脫時(shí)，抗氧劑168的濃度要高于用甲醇5ml和四氫呋喃5ml洗脫，其余四種抗氧劑在兩種洗脫條件下的濃度差異不大。故確定洗脫劑為：用

51、甲醇8ml和四氫呋喃2ml依次洗脫。</p><p>　　綜上所述，供試品溶液的制備確定為：固相萃取柱使用前分別用10ml甲醇和10ml水依次活化。量取100ml樣品溶液通過(guò)固相萃取柱，用8ml甲醇和2ml四氫呋喃依次洗脫，收集洗脫液置10ml量瓶中，用稀釋劑定容至刻度，搖勻。</p><p><b>　　檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：</b></p><p&g

52、t;　　精密量取抗氧劑3114、抗氧劑330、抗氧劑168、抗氧劑1010和抗氧劑1076對(duì)照品貯備液各1ml，分別置10ml量瓶中，加稀釋溶劑稀釋至刻度，搖勻，分別在40~400nm波長(zhǎng)下進(jìn)行掃描，結(jié)果見(jiàn)表2-9。由表可知最大吸收波長(zhǎng)均為276nm，同時(shí)參考?xì)W洲藥典7.0中抗氧劑檢測(cè)波長(zhǎng)，確定檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。</p><p>　　表2-9 抗氧劑方法學(xué)驗(yàn)證檢測(cè)波長(zhǎng)選擇試驗(yàn)結(jié)果</p>&l

53、t;p><b>　　專屬性：</b></p><p>　　精密稱取抗氧劑3114、抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076和抗氧劑168對(duì)照品約10mg，分別置50ml量瓶中，加稀釋溶劑溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液；另精密稱取五種抗氧劑各約10mg，置同一50ml量瓶中，加稀釋溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品混合溶液。量取100ml注射用水通過(guò)固相萃取柱，分別用甲醇8ml

54、和四氫呋喃2ml依次洗脫，收集洗脫液置10ml量瓶中，加稀釋劑至刻度，搖勻，作為空白對(duì)照。精密量取上述各溶液20µl，按抗氧劑色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果見(jiàn)表2-10。</p><p>　　表2-10 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　由結(jié)果可知，5種抗氧劑的分離度均大于1.5，同時(shí)空白對(duì)照對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。</p><p><b>　　定

55、量限及檢測(cè)限：</b></p><p>　　取專屬性項(xiàng)下對(duì)照品溶液，用稀釋液逐步稀釋，得不同稀釋級(jí)的對(duì)照品稀釋液。精密量取各對(duì)照品稀釋液20µl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，信噪比為10:1時(shí)為定量限；信噪比為3:1時(shí)為檢測(cè)限。結(jié)果見(jiàn)表2-11。</p><p>　　表2-11定量限及檢測(cè)限試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　抗氧劑3114線性相關(guān)

56、性試驗(yàn)：</p><p>　　取抗氧劑3114對(duì)照品適量，加稀釋溶劑制成濃度為6.86µg/ml的儲(chǔ)備液。分別吸取儲(chǔ)備液0.5、1、2、4、9ml置10ml容量瓶中，配置成濃度分別為0.343µg/ml、0.686µg/ml、1.372µg/ml、2.744µg/ml、6.174µg/ml的溶液，按上述色譜條件進(jìn)行分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度W（&

57、#181;g/ml）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)圖2-1。由表2-12，抗氧劑3114在0.343μg/ml～6.174μg/ml內(nèi)，濃度同峰面積線性關(guān)系良好。</p><p>　　表2-12 抗氧劑3114線性相關(guān)性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-1 抗氧劑3114線性回歸曲線</p><p>　　抗氧劑1010線性相關(guān)性試驗(yàn)：<

58、/p><p>　　取抗氧劑1010對(duì)照品適量，加稀釋溶劑制成濃度為12.24µg/ml的儲(chǔ)備液。分別吸取儲(chǔ)備液0.5、1、2、4、6ml置10ml容量瓶中，配置成濃度分別為0.612µg/ml、1.224µg/ml、2.448µg/ml、4.896µg/ml、7.344µg/ml的溶液，按上述色譜條件進(jìn)行分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度W（µg/

59、ml）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)圖2-2。由表2-13可知抗氧劑1010在0.612μg/ml～7.344μg/ml內(nèi)濃度和峰面積線性關(guān)系好。</p><p>　　表2-13 抗氧劑1010線性相關(guān)性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-2 抗氧劑1010線性回歸方程</p><p>　　抗氧劑330線性相關(guān)性試驗(yàn)：</p>&

60、lt;p>　　取抗氧劑330對(duì)照品適量，加稀釋溶劑制成濃度為6.002µg/ml的儲(chǔ)備液。分別吸取儲(chǔ)備液0.5、1、2、4、6ml置10ml容量瓶中，配置成濃度分別為0.3001µg/ml、0.6002/ml、1.2004µg/ml、2.4008µg/ml、3.6012µg/ml的溶液，按上述色譜條件進(jìn)行分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度W（µg/ml）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲

61、線并計(jì)算線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)圖2-3。由表2-14可知抗氧劑330在0.3001µg/ml～3.6012µg/ml內(nèi)，濃度和峰面積線性關(guān)系好。</p><p>　　表2-14 抗氧劑330線性相關(guān)性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-3 抗氧劑330線性回歸方程</p><p>　　抗氧劑1076線性相關(guān)性試驗(yàn)：</p>&l

62、t;p>　　取抗氧劑1076對(duì)照品適量，加稀釋溶劑制成濃度為25.42µg/ml的儲(chǔ)備液。分別吸取儲(chǔ)備液0.5、1、2、4、6ml置10ml容量瓶中，配置成濃度分別為1.271g/ml、2.542µg/ml、5.084µg/ml、10.168µg/ml、15.252µg/ml的溶液，按上述色譜條件進(jìn)行分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度W（µg/ml）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并

63、計(jì)算線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)圖2-4。由表2-15可知抗氧劑1076在1.271µg/ml～15.252µg/ml范圍內(nèi)，濃度同峰面積線性關(guān)系良好。</p><p>　　表2-15 抗氧劑1076線性相關(guān)性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-4 抗氧劑1076線性回歸方程</p><p>　　抗氧劑168線性相關(guān)性試驗(yàn)：</p>&

64、lt;p>　　取抗氧劑168對(duì)照適量，加稀釋溶劑制成濃度分別為4.24µg/ml、7.684µg/ml、10.88µg/ml、17.582µg/ml、24.76µg/ml的溶液，按上述色譜條件進(jìn)行分析。以峰面積（A）為縱坐標(biāo)，濃度W（µg/ml）為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算線性回歸方程及相關(guān)系數(shù)見(jiàn)圖2-5。由表2-16可知抗氧劑168在4.24µg/ml～24.7

65、6µg/ml內(nèi)，濃度同峰面積線性關(guān)系良好。</p><p>　　表2-16 抗氧劑168線性相關(guān)性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-5 抗氧劑168線性回歸曲線</p><p><b>　　精密度試驗(yàn)：</b></p><p>　　分別稱取抗氧劑3114、1010、330、1076和168對(duì)照品適量，加稀釋溶

66、劑制成濃度分別為1.30µg/ml、2.50µg/ml、1.20µg/ml、8.74µg/ml、9.82µg/ml的混合溶液，精密量取該溶液20µl注入液相色譜儀，重復(fù)進(jìn)樣6次，記錄色譜峰，計(jì)算RSD值，結(jié)果見(jiàn)表2-17 ，6次重復(fù)性試驗(yàn)最大RSD為1.90%，均小于2.0%。表明該方法精確度高。</p><p>　　表2-17 精密度試驗(yàn)結(jié)果<

67、/p><p><b>　　溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)：</b></p><p>　　分別于0、2、4、6、8小時(shí)精密量取抗氧劑對(duì)照品溶液20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計(jì)算RSD值，結(jié)果見(jiàn)表2-18。在8小時(shí)以內(nèi)，各抗氧劑峰面積RSD(%)均小于2.0%，因此在8小時(shí)以內(nèi)可以對(duì)各抗氧劑或其雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。參考相關(guān)文獻(xiàn)和試驗(yàn)結(jié)果表明，抗氧劑168結(jié)構(gòu)為亞磷酸鹽，易被氧化。因

68、此在樣品處理過(guò)程中將不可避免的出現(xiàn)抗氧劑168被氧化的情況。本試驗(yàn)中采用磷酸鹽和亞磷酸鹽兩者峰面積之和計(jì)算抗氧劑168的量。</p><p>　　表2-18 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果</p><p><b>　　回收率試驗(yàn)：</b></p><p>　　取抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧劑168、抗氧劑330和抗氧劑3114適量，精密稱定，用

69、稀釋溶劑制成濃度分別為3.5mg/ml、3.5mg/ml、3.3mg/ml、3.2mg/ml、3.7mg/ml的回收率實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)備液。取100ml羥乙基淀粉40氯化鈉注射液樣品溶液9份，分別加入回收率實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)備液3、3、3、4、4、4、5、5、5ml，再分別通過(guò)9根已經(jīng)活化好的固相萃取柱，用8ml甲醇和2ml四氫呋喃依次洗脫，收集洗脫液，置10ml量瓶中，用稀釋溶劑定容至刻度，搖勻，作為回收率樣品溶液，另分別精密稱取以上5種抗氧劑，用稀釋溶劑

70、制成適宜濃度的對(duì)照品溶液，進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表2-19~2-23。由下列各表可知，各抗氧劑的準(zhǔn)確度均很高。</p><p>　　表2-19 抗氧劑3114遷移回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2-20 抗氧劑1010遷移回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2-21 抗氧劑330遷移回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2-

71、22 抗氧劑1076遷移回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　表2-23 抗氧劑168遷移回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　2.3.1.3抗氧劑測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果</p><p>　　抗氧劑檢驗(yàn)方法驗(yàn)證結(jié)果匯總見(jiàn)表2-24，通過(guò)方法驗(yàn)證確定了檢驗(yàn)方法，并驗(yàn)證了方法的可行性。</p><p>　　表2-24 抗氧劑測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果概要</

72、p><p>　　2.3.2 苯乙烯單體的檢測(cè)</p><p>　　2.3.2.1 檢驗(yàn)方法</p><p>　　參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品包裝材料科研檢驗(yàn)中心對(duì)苯乙烯單體的檢測(cè)方法，制定苯乙烯單體的的檢測(cè)方法如下：</p><p><b>　　檢查方法：GC法；</b></p><p><b

73、>　　試驗(yàn)條件：</b></p><p>　　聚乙二醇毛細(xì)管色譜柱：長(zhǎng)30m，內(nèi)徑0.53mm，膜厚0.53μm</p><p>　　FID檢測(cè)器；檢測(cè)器溫度：230℃；</p><p>　　進(jìn)樣口溫度：40℃；</p><p>　　流量：3mL/min；</p><p>　　程序升溫：40℃保持1m

74、in，以15℃/min升至150℃保持3min，再以20℃/min升至210℃保持6min；</p><p>　　頂空條件：爐溫：80℃；取樣針溫度：90℃；傳輸線溫度：100℃；樣品瓶平衡時(shí)間：30min；樣品瓶加壓：15PSI；進(jìn)樣時(shí)間：1min。</p><p>　　具體試驗(yàn)操作：取本品8.0ml，置于頂空瓶中，密封，作為供試品溶液；取苯乙烯對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml約

75、含苯乙烯40μg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，精密量取1.0ml，置已加入8ml水的頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液對(duì)照品溶液按上述色譜條件檢測(cè)，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算苯乙烯含量。</p><p>　　2.3.2.2 方法學(xué)驗(yàn)證</p><p>　　供試溶液用量的選擇;</p><p>　　分別在20ml頂空瓶中

76、加入4、6、8ml對(duì)照品溶液和水進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2-25。結(jié)果表明，在三個(gè)溶劑條件下都有較好的回收率，加入供試品溶液的量越多，所測(cè)得的苯乙烯單體的量越高，檢測(cè)靈敏度越高，因此，選用加入8ml溶劑。結(jié)果如下：</p><p>　　表2-25 苯乙烯單體測(cè)定溶劑用量選擇試驗(yàn)結(jié)果</p><p><b>　　平衡時(shí)間的選擇：</b></p><p

77、>　　分別測(cè)定頂空條件樣品瓶平衡時(shí)間30min、40min苯乙烯單體的回收率，結(jié)果見(jiàn)表2-26。樣品瓶平衡時(shí)間30min和40min苯乙烯均有較好的回收率，為節(jié)省檢測(cè)時(shí)間，本品使用平衡時(shí)間30min。</p><p>　　表2-26 苯乙烯單體測(cè)定平衡時(shí)間選擇試驗(yàn)結(jié)果</p><p><b>　　爐溫的選擇：</b></p><p>　

78、　分別測(cè)定頂空條件樣品瓶爐溫為70℃、80℃、90℃時(shí)苯乙烯的回收率。結(jié)果見(jiàn)表2-27，選擇的爐溫條件下苯乙烯均有較好的回收率，本品使用80℃。</p><p>　　表2-27 苯乙烯測(cè)定爐溫選擇試驗(yàn)結(jié)果</p><p><b>　　專屬性試驗(yàn)：</b></p><p>　　取水8ml置頂空瓶中，進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果在苯乙烯出峰位置無(wú)其他峰出現(xiàn)，表明

79、空白溶劑對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。</p><p><b>　　檢測(cè)限、定量限：</b></p><p>　　取苯乙烯對(duì)照品溶液，逐級(jí)稀釋，按苯乙烯單體測(cè)定方法色譜條件測(cè)定，調(diào)整儀器靈敏度。信噪比3:1時(shí)為檢測(cè)限，10:1時(shí)為定量限。結(jié)果苯乙烯檢測(cè)限為0.6ng，相當(dāng)于供試品0.075ng/ml；苯乙烯定量限為2ng，相當(dāng)于供試品0.25ng/ml。</p><

80、;p><b>　　線性：</b></p><p>　　精密稱取苯乙烯20.10mg，置100ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別精密量取儲(chǔ)備液0.5ml，置40ml量瓶；1ml，置40ml量瓶；1ml，置100ml量瓶；5ml，置40ml量瓶；0.5ml，置10ml量瓶；1ml，置10ml量瓶，加水至刻度。分別量取1ml加入頂空瓶，再加入8ml水，立即加蓋密封，按苯乙

81、烯單體測(cè)定方法色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，以苯乙烯量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)做線性方程，結(jié)果見(jiàn)表2-28，r為0.999，表明在苯乙烯在0.5μg～20μg范圍內(nèi)，濃度與峰面積線性關(guān)系好。</p><p>　　表2-28 苯乙烯含量測(cè)定線性試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　圖2-6 苯乙烯含量測(cè)定線性回歸曲線</p><p><b>　　回收率：</b&g

82、t;</p><p>　　量取羥乙基淀粉40氯化鈉注射液8m l6份，分別加苯乙烯對(duì)照品溶液1ml，分別測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表2-29，平均回收率95.8%，使用此方法測(cè)定苯乙烯，準(zhǔn)確度良好.</p><p>　　表2-29 苯乙烯含量測(cè)定回收率試驗(yàn)結(jié)果</p><p>　　2.3.1.3苯乙烯單體測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果</p><p>　　苯乙烯單體含量

83、測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果見(jiàn)表2-31，通過(guò)方法驗(yàn)證確定了檢驗(yàn)方法，并驗(yàn)證了方法的可行性。</p><p>　　表2-31 苯乙烯單體含量測(cè)定方法選擇和驗(yàn)證結(jié)果概要</p><p>　　2.3.3金屬離子的檢測(cè)</p><p>　　該項(xiàng)檢測(cè)委托其它單位進(jìn)行</p><p>　　檢查方法：ICP-MS；</p><p>　　試驗(yàn)

84、條件：安捷倫7500CE</p><p>　　射頻功率為1500W，載氣流量0.83L/min，輔助氣流量：0.22L/min，采樣深度：0.82mm，蠕動(dòng)泵速度：0.1rps，噴霧室溫度：2℃，碰撞反應(yīng)氣氦氣流量：4.5ml/min，冷卻氣流量15.0L/min。</p><p>　　具體試驗(yàn)操作：將樣品溶液用5%硝酸溶液稀釋酸化后，直接導(dǎo)入ICP-MS測(cè)定；或取一定量樣品，采用微波消解

85、的方式消化后，定容，混勻，導(dǎo)入ICP-MS測(cè)定。</p><p>　　第3章 相容性試驗(yàn)研究</p><p>　　依據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，相容性研究主要包括三個(gè)方面：提取研究、相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。</p><p>　　重點(diǎn)研究包材中存在的可能進(jìn)入到藥液中的抗氧劑1010、168、1076、3114

86、、330；鋇離子、銅離子、鉻離子、鉛離子、錫離子、鎘離子、鋁離子、鈣離子和苯乙烯單體。</p><p><b>　　3.1 提取研究</b></p><p>　　提取試驗(yàn)是加速模擬產(chǎn)品在使用中可能發(fā)生的變化。采用適宜的溶劑，在劇烈的條件下，對(duì)包裝組件進(jìn)行提取，獲得包裝組件中可能溶出的抗氧劑、苯乙烯單體和金屬離子的信息。</p><p>　　包材

87、和溶劑通過(guò)一定時(shí)間的接觸，使用不同極性和pH值的溶劑對(duì)包材進(jìn)行提取試驗(yàn)，考察材料中的組分是否轉(zhuǎn)移到溶劑中，用確定的檢驗(yàn)方法檢測(cè)提取液中是否存在抗氧劑、苯乙烯單體和金屬離子。參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，需要通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)確定提取介質(zhì)和提取的方法。</p><p>　　3.1.1 提取介質(zhì)的選擇</p><p>　　表3-1 提取試驗(yàn)提取方法及供試液編號(hào)</

88、p><p>　　3.1.2 提取條件的選擇</p><p>　　提取條件要通過(guò)提高加熱溫度或延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式，盡可能多的提取出包裝材料中的可提取物[3]。</p><p>　　三層共擠膜輸液袋包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，屬于大容量注射劑，采用最終滅菌的方法實(shí)現(xiàn)確保無(wú)菌，因此依據(jù)產(chǎn)品擬采用的過(guò)度滅菌條件121℃ 15分鐘，結(jié)合包材溶出物試驗(yàn)條件121℃ 30分

89、鐘，為盡可能多的提取出包材中的物質(zhì)，所以延長(zhǎng)加熱時(shí)間，確定提取條件為121℃ 60分鐘。</p><p>　　3.1.3 提取材料的制備</p><p>　　羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的規(guī)格為500ml，我公司500ml多層共擠膜輸液袋的袋型尺寸為220×135mm，即接觸藥液的內(nèi)表面積為297㎝²。三層共擠膜輸液袋標(biāo)準(zhǔn)[9]中〖溶出物試驗(yàn)〗試驗(yàn)條件，平整部分內(nèi)表面積

90、600㎝，提取條件要通過(guò)溶劑和包材盡可能多的接觸，有利于提取出包裝材料中的可提取物。確定提取樣品的取平整部分內(nèi)表面積600㎝²，因雙面都接觸提取液，所以提取面積實(shí)際為1200㎝²，是正常包裝接觸面積的4倍。</p><p>　　為有利于包材中添加劑的提取，參考供試品表面積或重量與提取溶劑的比例[4]，供試品厚度≤0.5mm，表面積與提取溶劑體積的比例為6㎝²/ml，切成2㎝×

91、;0.5㎝的小塊；為增加提取液的濃度，加提取溶劑50ml，表面積與提取溶劑體積的比例為24㎝²/ml，是建議比例的4倍，是實(shí)際包裝產(chǎn)品中添加劑濃度的40倍。</p><p>　　3.1.4 提取試驗(yàn)</p><p>　　對(duì)兩個(gè)來(lái)源的三層共擠膜，分別用羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、水、pH3.5醋酸鹽緩沖液、pH8.0磷酸鹽緩沖液、15%乙醇溶液為溶劑進(jìn)行高溫提取，以及由二氯甲烷為溶

92、劑的加熱回流提取研究。</p><p>　　確定的提取試驗(yàn)見(jiàn)表3-2 。</p><p>　　表3-2 提取試驗(yàn)提取方法及供試液編號(hào)</p><p>　　3.1.5 提取樣品的檢測(cè)</p><p><b>　　抗氧劑檢測(cè)</b></p><p>　　取固相萃取柱，使用前分別用10ml甲醇和10m

93、l水依次活化。分別取提取試驗(yàn)中供試液1、供試液2、供試液3、供試液4、供試液5和溶液6各100ml，通過(guò)固相萃取柱，分別用8ml甲醇和2ml四氫呋喃依次洗脫，收集洗脫液至10ml量瓶中，用稀釋溶劑定容至刻度，搖勻，按上述色譜條件測(cè)定。</p><p>　　表3-3 提取試驗(yàn)樣品抗氧劑測(cè)定結(jié)果</p><p>　　由表3-3可知，A公司多層共擠膜制袋的提取試驗(yàn)，僅在二氯甲烷提取溶液中檢出抗

94、氧劑1010，在遷移研究需重點(diǎn)關(guān)注藥液中抗氧劑1010。B公司多層共擠膜制袋的提取試驗(yàn)，僅在二氯甲烷提取溶液中檢出抗氧劑1010。</p><p>　　金屬離子提取樣品檢測(cè)</p><p>　　取（1）提取試驗(yàn)中供試液1進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3-4。</p><p>　　表3-4 提取試驗(yàn)樣品金屬離子測(cè)定結(jié)果(ppb)</p><p>　　結(jié)

95、果表明A公司和B公司多層共擠膜制袋的提取試驗(yàn)，鎘、銅和錫未檢出，其余幾種金屬元素均在安全限度之下。</p><p>　　苯乙烯單體提取樣品檢測(cè)</p><p>　　?。?）提取試驗(yàn)中供試液1，按苯乙烯單體測(cè)定方法檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表3-5。</p><p>　　表3-5 提取試驗(yàn)樣品苯乙烯單體測(cè)定結(jié)果</p><p>　　結(jié)果表明A公司和B公司多層

96、共擠膜制袋的提取試驗(yàn)，供試液中未檢出苯乙烯單體（檢測(cè)限<0.075ng/ml）。</p><p>　　3.1.6 試驗(yàn)結(jié)果分析</p><p>　　抗氧劑的檢測(cè)結(jié)果：A公司和B公司多層共擠膜制袋的提取試驗(yàn)中，僅在二氯甲烷提取溶液中檢出抗氧劑1010；</p><p>　　金屬離子：鎘、銅和錫未檢出，其余幾種金屬元素均在安全限度之下。</p>&l

97、t;p>　　苯乙烯單體未檢出，低于檢測(cè)限0.075ng/ml。</p><p>　　在進(jìn)行抗氧劑、金屬離子、苯乙烯單體檢驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證的同時(shí)，進(jìn)行提取試驗(yàn)樣品的檢測(cè)，驗(yàn)證了檢測(cè)方法的可行性。</p><p>　　3.2 相互作用研究</p><p>　　相互作用研究是按工藝條件生產(chǎn)的產(chǎn)品，灌裝到擬采用的兩種包裝材料中，同時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，定期檢測(cè)，考察

98、產(chǎn)品是否符合羥乙基淀粉40氯化鈉注射液的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)考察包裝材料中可能會(huì)滲出的物質(zhì)是否會(huì)遷移到藥液中，包裝材料是否會(huì)吸附藥液中的物質(zhì)，而影響產(chǎn)品質(zhì)量，相互作用包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。同時(shí)對(duì)比檢測(cè)玻璃輸液瓶包裝的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，因玻璃輸液瓶不具有水蒸氣滲透現(xiàn)象，故可排除在軟袋包裝情況下水蒸氣滲透對(duì)藥液含量的影響。</p><p><b>　　3.2.1樣品來(lái)源</b></p>

99、<p>　　羥乙基淀粉40氯化鈉注射液玻璃瓶包裝: 1111301</p><p>　　同一批羥乙基淀粉40氯化鈉注射液（批號(hào)：11113010）灌裝到A公司的膜制成的三批輸液袋中，產(chǎn)品批號(hào)：111130MA-1、111130MA-2、111130MA-3。</p><p>　　同一批羥乙基淀粉40氯化鈉注射液（批號(hào)：11113010）灌裝到B公司的膜制成的三批輸液袋中，產(chǎn)品

100、批號(hào)：111130MB-1、111130MB-2、111130MB-3。</p><p><b>　　3.2.2試驗(yàn)條件</b></p><p>　　同時(shí)進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)：</p><p>　　加速試驗(yàn)條件：40±2℃、RH25±5% 加速6個(gè)月</p><p>　　長(zhǎng)期試驗(yàn)條件：25

101、7;2℃、RH60±10% 長(zhǎng)期12個(gè)月</p><p>　　3.2.3 遷移試驗(yàn)</p><p>　　根據(jù)添加劑的安全性和基于提取研究結(jié)果，雖只提取出了抗氧劑1010，但提取和遷移沒(méi)有必然的聯(lián)系，遷移試驗(yàn)是考察產(chǎn)品實(shí)際的貯存過(guò)程中，包材中的組分是否遷移到藥液中，影響藥品的安全性，因此遷移研究考察對(duì)藥品安全性有影響的抗氧劑168、抗氧劑1010、抗氧劑1076、抗氧劑3114、抗

102、氧劑330、金屬離子和苯乙烯單體。</p><p>　　用三層共擠膜輸液袋包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，按加速和長(zhǎng)期條件進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，按確定的檢測(cè)方法檢測(cè)是否有抗氧劑、苯乙烯單體和金屬離子遷移到藥液中。</p><p>　　3.2.3.1抗氧劑</p><p>　　供試品：加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品（111130MA-1、111130MA-2、111130

103、MA-3；111130MB-1、111130MB-2、111130MB-3）</p><p>　　對(duì)照品溶液制備：分別取抗氧劑1010、抗氧劑330和抗氧劑3114各約20mg，抗氧劑168和抗氧劑1076各約40mg，精密稱定，加入同一100ml容量瓶中，用稀釋劑（四氫呋喃和乙腈混合液（體積比=1:1））溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照儲(chǔ)備液。精密量取5ml儲(chǔ)備液置50ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，作為

104、對(duì)照溶液。</p><p>　　供試品溶液的制備：固相萃取柱使用前分別用10ml甲醇和10ml水依次活化。量取100ml樣品溶液通過(guò)固相萃取柱。用8ml甲醇和2ml四氫呋喃依次進(jìn)行洗脫，收集洗脫液置10ml量瓶中，用稀釋劑定容至刻度，搖勻，作為供試品溶液。</p><p>　　按抗氧劑測(cè)定方法測(cè)定加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品， 檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表：</p><p>　

105、　表3-6 加速樣品抗氧劑遷移考察結(jié)果</p><p>　　表3-7 長(zhǎng)期樣品抗氧劑遷移考察結(jié)果</p><p>　　檢測(cè)加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品，5種抗氧劑及其相應(yīng)的降解產(chǎn)物均未檢出。根據(jù)抗氧劑1010、1076的檢測(cè)限可知抗氧劑在羥乙基淀粉40氯化鈉注射液中的遷移量為：抗氧劑1010的濃度小于0.024%；抗氧劑1076的濃度小于0.101%，抗氧劑330的濃度小于0.011

106、%，抗氧劑168的濃度小于0.113%，抗氧劑3114的濃度小于0.012%，且無(wú)其他未知峰出現(xiàn)。</p><p>　　3.2.3.2金屬離子</p><p>　　按金屬測(cè)定方法測(cè)定加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)下表：</p><p>　　表3-8 加速樣品金屬元素遷移考察結(jié)果(ppb)</p><p>　　表3-9 長(zhǎng)期樣品

107、金屬元素遷移考察結(jié)果(ppb)</p><p>　　檢測(cè)加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品，鎘、鉛、錫和鋁元素均未檢出；銅、鉻和鋇檢出量均遠(yuǎn)在安全限度之下。B公司的膜材制成軟袋灌裝的產(chǎn)品加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果金屬離子遷移量較大，但遠(yuǎn)在安全限度之下。</p><p>　　3.2.3.3苯乙烯單體</p><p>　　按金屬測(cè)定方法測(cè)定加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)

108、下表：</p><p>　　表3-10 加速樣品苯乙烯單體檢測(cè)結(jié)果</p><p>　　表3-11 長(zhǎng)期樣品苯乙烯單體檢測(cè)結(jié)果</p><p>　　檢測(cè)加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的樣品，均未檢出苯乙烯單體。根據(jù)苯乙烯單體的檢測(cè)限可知苯乙烯單體在羥乙基淀粉40氯化鈉注射液中的遷移量為：苯乙烯單體的濃度0.075ng/ml，在安全范圍之內(nèi)。</p><

109、p><b>　　3.2.4吸附試驗(yàn)</b></p><p>　　用三層共擠膜輸液袋包裝的羥乙基淀粉40氯化鈉注射液，進(jìn)行加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月的試驗(yàn)，按產(chǎn)品的法定標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)藥液的各項(xiàng)指標(biāo)，判定三層共擠膜輸液袋是否對(duì)羥乙基淀粉40和氯化鈉有吸附。同時(shí)對(duì)比檢測(cè)玻璃輸液瓶包裝的樣品在加速6個(gè)月和長(zhǎng)期12個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品，因玻璃輸液瓶不具有水蒸氣滲透現(xiàn)象，故可排除在正常包裝情況下的水蒸氣滲透

110、對(duì)藥液含量的影響。</p><p>　　3.2.4.1檢驗(yàn)方法</p><p>　　在羥乙基淀粉40氯化鈉注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)藥典》2010版規(guī)定的檢測(cè)項(xiàng)目基礎(chǔ)上，結(jié)合相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，增加了密封性、其它有紫外吸收雜質(zhì)、水蒸氣滲透的檢測(cè)項(xiàng)目。</p><p><b>　　性狀</b></p><p><b>

111、;　　檢查方法：目測(cè)法；</b></p><p>　　具體試驗(yàn)操作：取本品，在自然光下觀察供試品色澤。</p><p><b>　　鑒別</b></p><p>　　（1）鑒別試驗(yàn)一：羥乙基淀粉鑒別</p><p><b>　　檢查方法：化學(xué)法；</b></p><p

112、>　　具體試驗(yàn)操作：取本品2ml，加碘試液2滴，應(yīng)呈紅褐色。</p><p>　?。?）鑒別試驗(yàn)二：鈉鹽的鑒別</p><p><b>　　檢查方法：化學(xué)法；</b></p><p>　　具體試驗(yàn)操作：取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。</p><p>　?。?）鑒別試驗(yàn)三：氯化物