肺癌和黑色素瘤治療新進(jìn)展

1、<p>　　肺癌和黑色素瘤治療新進(jìn)展 </p><p>　　陳劍輝 馬晉平/編譯</p><p>　　利用局部和全身兩種不同的治療途徑，科學(xué)家宣稱他們在肺癌和黑色素瘤的治療上取得了積極的進(jìn)展。</p><p><b>　　治療上的一大進(jìn)步</b></p><p>　　針對進(jìn)展期肺癌某些異常的基因，通過靶向治療，

2、大部分患者腫瘤明顯縮小。盡管臨床試驗在82例患者的小范圍內(nèi)進(jìn)行，而且也無對照組，但試驗結(jié)果卻有顯著的臨床價值。相關(guān)報告近期在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）年會上作了陳述。</p><p>　　在肺癌的臨床試驗中，新藥的療效較為顯著：靶向藥物通常可抑制異常表達(dá)的ALK蛋白，但僅有5％的非小細(xì)胞肺癌患者ALK蛋白異常表達(dá)。在82例患者中，57％的患者腫瘤明顯縮小，超過30％患者的腫瘤處于穩(wěn)定狀態(tài)。資助這一研

3、究的輝瑞公司正在開展進(jìn)一步的臨床研究，旨在為了新藥crizotinib上市奠定基礎(chǔ)。</p><p>　　參與這一研究的波士頓丹納-法伯腫瘤研究所的帕斯·A·詹恩（Pasi A. Janne）教授認(rèn)為：“這些案例提示我們，有必要及早篩選出合適的患者并為其選用合適的藥物。”但需要說明的是，在對72％患者的6個月隨訪中腫瘤并無進(jìn)展，crizotinib的療效呈現(xiàn)出逐漸下降的趨勢。 </p&g

4、t;<p>　　而全身療法方面的進(jìn)展是通過藥物調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊活力，有治療不同癌癥的可能。</p><p>　　在一項進(jìn)展期黑色素瘤的臨床試驗中，新藥治療組患者的中位生存時間為10個月，對照組為6.4個月。2年后隨訪，前者的存活率為23％，而后者僅為14％。就目前而言，肺癌和黑色素瘤在臨床上的治療效果都很差。盡管臨床試驗的結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上治愈，但卻是治療上的一大進(jìn)步。&

5、lt;/p><p>　　負(fù)責(zé)黑色素瘤臨床試驗的加州圣莫尼卡臨床研究中心的史蒂芬·J·奧迪（Steven J. O’Day）教授認(rèn)為，該試驗的結(jié)果具有“歷史性意義”，“這是首個隨機(jī)對照研究，其結(jié)果顯示，Ⅳ期黑色素瘤患者也能從中得到生存獲益?！辟Y助該試驗的百時美施貴寶公司目前正計劃申請新藥ipilimumab的上市。</p><p><b>　　治療結(jié)果非常重要<

6、;/b></p><p>　　據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報導(dǎo)的一項臨床研究，ipilimumab對免疫系統(tǒng)有較大的影響，約10～15％的患者會出現(xiàn)免疫系統(tǒng)攻擊自身內(nèi)臟器官的嚴(yán)重并發(fā)癥。在540例黑色素瘤患者中，服用ipilimumab治療，結(jié)果顯示有7例患者死于與免疫相關(guān)的并發(fā)癥。</p><p>　　試圖利用免疫系統(tǒng)治療腫瘤的嘗試曾屢敗屢戰(zhàn)，原因在于腫瘤細(xì)胞是機(jī)體自身細(xì)胞突變而成，并非

7、外部入侵的病原體，它們通常并不會引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。但美國食品與藥物管理局（FDA）今年批準(zhǔn)了一種叫做Provenge的前列腺癌“腫瘤疫苗”用于臨床，原因在于其可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)而具有攻擊腫瘤的效果。</p><p>　　左圖為健康的肺組織（肺泡腔），右為肺癌細(xì)胞，其扭曲的形象與前者形成鮮明對照</p><p>　　絕大多數(shù)疫苗通常僅針對某一類腫瘤，或僅適用于某些患者。而ipilimu

8、mab的免疫應(yīng)答效果更強(qiáng)：通過抑制CTLA-4蛋白從而調(diào)控T細(xì)胞，而T細(xì)胞是類似免疫系統(tǒng)的“衛(wèi)兵”。根據(jù)ipilimumab的免疫應(yīng)答效果強(qiáng)的特點，如今研究人員正在開展針對肺癌和前列腺癌的臨床試驗。</p><p>　　然而，如果腫瘤初始的免疫反應(yīng)不強(qiáng)，即使持續(xù)增強(qiáng)免疫應(yīng)答，抗腫瘤的效果也不會明顯。這就像開車時即使松開煞車并不能使車走得更快，因為車速快的關(guān)鍵是加大油門。另外，至少有一個有關(guān)黑色素瘤的臨床結(jié)果顯示，

9、與傳統(tǒng)的化療相似，經(jīng)ipilimumab治療的患者其中位生存期均為10個月。</p><p>　　盡管約翰·霍普金斯大學(xué)的黑色素瘤專家查爾斯·M·鮑爾奇（Charles M. Balch）教授并沒有參加臨床試驗，但他認(rèn)為這些研究“僅是單個中心的結(jié)果，稱不算是“全壘打”，然而他補(bǔ)充說：“對于黑色素瘤的治療來說，即使單中心的結(jié)果也非常重要?！?lt;/p><p>&l

10、t;b>　　最終是個性化治療</b></p><p>　　根據(jù)美國腫瘤協(xié)會的統(tǒng)計，每年大約有6.8萬美國人新患黑色素瘤，約8700人死于該病，而且有逐步上升的趨勢，可能這與長期曬太陽有關(guān)。有一項包括美國在內(nèi)的13個國家對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床研究，在676例患者中，分別接受ipilimumab、腫瘤疫苗或ipilimumab與腫瘤疫苗接合治療。結(jié)果顯示，ipilimumab治療和ipilimuma

11、b與腫瘤疫苗接合治療效果相當(dāng)，這提示腫瘤疫苗的作用效果可能不大。</p><p>　　在針對黑色素瘤的臨床試驗中，專家均認(rèn)為Plexxikon和羅氏制藥公司研發(fā)的新藥具有良好的市場前景：它們能抑制異常表達(dá)的B-RAF蛋白，而超過半數(shù)的黑色素瘤患者均有異常表達(dá)的B-RAF蛋白存在。包括輝瑞公司也在研發(fā)一種阻斷MET蛋白的新藥crizotinib，盡管該藥有阻斷ALK蛋白的效果，但目前效果并不理想。</p>

12、;<p>　　2007年，在針對一例肺癌患者的癌活性基因表達(dá)狀況的研究中，日本Jichi醫(yī)學(xué)院的博之馬諾教授及其同事發(fā)現(xiàn)，該患者部分癌細(xì)胞中存在染色體異位，引起ALK基因與EML-4基因融合，其產(chǎn)生的融合蛋白對腫瘤增殖有抑制的效果。隨后，便將該名患者送往韓國作進(jìn)一步的治療。對于融合蛋白具有抑制腫瘤增殖的這一發(fā)現(xiàn)，輝瑞公司已將其納入他們的研究視線。</p><p>　　當(dāng)時該患者病情非常嚴(yán)重——需要依

13、賴氧氣罐輔助呼吸，而且存在吞咽困難——但兩周后，當(dāng)馬諾前往漢城探望該患者時，他已經(jīng)不需要借助氧氣輔助呼吸，并每天在醫(yī)院附近閑逛。該患者回日本后，存活了好幾個月的時間。</p><p>　　在對肺癌患者的臨床治療中，科學(xué)家們認(rèn)為ALK基因異常通常見于年輕和非吸煙患者，盡管crizotinib僅對5％的非小細(xì)胞肺癌患者有效，然而在美國仍有1萬例、世界4萬例的患者能夠從中獲益。</p><p>

14、　　尋找針對腫瘤每個亞型的藥物可能需要許多年的時間，而且不排除腫瘤細(xì)胞發(fā)生新的基因突變的可能，包括產(chǎn)生耐藥性而阻斷藥物的治療靶點。對此，ipilimumab新藥的理論奠基者、伯克利加州大學(xué)的詹姆斯·阿利森（James Allison）教授認(rèn)為，如果存在突變，免疫治療有一定的療效，而靶向藥物和免疫增強(qiáng)藥物的聯(lián)合療法，療效可能更佳，但“癌癥治療的最終途徑是個性化治療?！?lt;/p><p>　　阿利森同時也是紐