惡性黑色素瘤生物治療進(jìn)展

1、惡性黑色素瘤生物治療,楊娟,惡性黑色素瘤,黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。在美國，每年約有69,000 例新發(fā)病例。在中國，每年新診斷患者約20,000例。近年來，發(fā)病率迅速增長。具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的皮膚癌，總體5年生存率低于10%，晚期惡性黑色素瘤5年生存率僅為5%左右。,目前惡黑的治療方法,根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。 多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學(xué)治療 放射治療免疫治療,免疫治療,應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激

2、患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對(duì)于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在某些臨床試驗(yàn)中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于大多數(shù)IV 期患者來說，免疫治療是主要的治療方式。,目前應(yīng)用的免疫治療方法,細(xì)胞因子: IL-2 和 IFN -α2b — 最常用分子靶向治療 — 發(fā)展迅速免疫檢查點(diǎn)抑制劑溶瘤病毒：T-VEC過繼性細(xì)胞免疫治療和疫苗 — 正在研究中,IL-2,大劑量IL-2 (HD IL-

3、2 ): 1998年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于惡性黑色素瘤。IL-2是輔助型T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其作用主要表現(xiàn)在刺激自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的增值和活化，并增強(qiáng)其抗腫瘤活性。總有效率 12-21%，完全緩解率6%。毒副作用大 ：嚴(yán)重低血壓、肺水腫、腎功能不全等。,IFN -α2b,已被 FDA批準(zhǔn)。用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后患者的輔助治療。IFN -α2b主要通過抗增值、誘導(dǎo)分化，修飾腫瘤細(xì)胞抗原、促進(jìn)機(jī)體識(shí)別相關(guān)抗原和清除腫瘤

4、細(xì)胞，以及抗血管生成等作用達(dá)到治療效果。大劑量IFN -α2b (HDI)治療可延長黑色素瘤切除術(shù)后高危患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，提高總生存率。,生物化療,生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。,免疫檢查點(diǎn)療法是一類通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，它們本來的作用是為了避免自身過度免疫，但在腫瘤患者中卻與腫瘤的免疫逃逸息息相關(guān),免疫檢查點(diǎn)抑制劑,免疫檢查點(diǎn),細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞

5、相關(guān)抗原4 (CTLA-4)程序性死亡受體1（PD-1）與其配體 PD-L1,細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）,.,CTLA-4是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，主要表達(dá)于T細(xì)胞表面，是其活性的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白。,CTLA-4單抗的作用機(jī)制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷其與B7的相互作用，恢復(fù)CD28/B7共刺激信號(hào)，從而恢復(fù)T細(xì)胞的免疫活性。常見的CTLA-4單抗主要有易普利單抗（Ipilimumab）

6、和曲美目單抗（Tremelimumab） 。,,Ⅱ期: 索拉非尼+達(dá)卡巴嗪 Vs 達(dá)卡巴嗪,索拉非尼與達(dá)卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對(duì)延長OS無優(yōu)勢。,J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30,Ⅲ期: 索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療,,,Ⅲ期一線治療(E2603),A組卡鉑 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.安慰劑 2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks&

7、#215;10cycles,B組卡鉑 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.索拉非尼 400mg p.o.,bidQ 3 weeks×10cycles,,紫杉醇+卡鉑± 索拉非尼,N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS

8、 4.9m 4.1mRR 18% 16% P>0.05 for all comparisons,,,J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).,PLX4032,PLX4032 Ⅰ期臨床試驗(yàn) : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)。

9、PLX4032 顯示了對(duì)于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活性。9 例達(dá)到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600E BRAF 是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。,ASCO, 2009, abstract # 9000,甲磺酸伊馬替尼的Ⅱ期試驗(yàn),21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴(kuò)增。,ASCO, 2009, abstract # 9001,Ⅱ期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療,中位隨訪時(shí)間: 14.1

10、個(gè)月。12個(gè)月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。RR: 16.1%.中位反應(yīng)時(shí)間: 5個(gè)月。PFS: 4.2個(gè)月。OS: 9.3個(gè)月。BRAF 野生型患者反應(yīng)率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。,ASCO, 2010, abstract # 8521,白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無法切除的患者,ASCO, 2009, abstract # 9061,初步的結(jié)果表明:–白蛋白結(jié)合

11、紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對(duì)比顯示對(duì)延長PFS和OS具有優(yōu)勢。 – 安全性好。– 由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時(shí)間，無法對(duì)安全性和療效做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。,Ⅱ期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合,PR: 61例治療212周SD: 5 例 (>24周) (30–122 周)PD: 14例(12–20 周)中位PFS: 4.9 個(gè)月OS: 18.4個(gè)月,ASCO, 2010, abstract # 8520,臨床反應(yīng)

12、率: 24%。疾病長期穩(wěn)定的達(dá)到 20%。,抗CTLA-4抗體,Ipilimumab Tremelimumab,Ipilimumab,劑量摸索試驗(yàn)：ipilimumab 治療不可手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期患者。,CR+PR(%) P=0.0015,J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025,Ipilimumab,ASCO, 2009, abstract 9038,Ipilumumab + DTIC

13、 Vs DTIC 試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。,Ⅲ期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20),Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab,結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab ± gp100 肽疫苗可延長復(fù)治患者的OS 。,N Engl J Med,

14、July 29, 2010,Ipilimumab有望成為下一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于IV 期惡黑治療的藥物。,Ⅱ期: Tremelimumab + HD IFN,N = 36 (IV期, 2 例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史, 大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個(gè)月): 53% 中位PFS: 6.4個(gè)月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 個(gè)月,ASCO, 2010, ab

15、stract # 8524,與治療效果相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)： – 基線CRP < 2.5 ULN– 發(fā)生自身免疫性病癥,過繼性細(xì)胞嗎免疫治療,Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008,T細(xì)胞治療,1988,2002,2006,2008,使用自體TIL 治療轉(zhuǎn)移性惡黑,,采用淋巴細(xì)胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果,,使用MART-1特異性識(shí)別TCR基因修飾的正常自體淋巴細(xì)胞治療,,

16、分選、擴(kuò)增特異性針對(duì)NY-ESO-1的自體 CD4+ T細(xì)胞克隆用于惡黑治療,,,Hunder NN, N Engl J Med,Rosenberg, N Engl J Med,Science, 2006:126,Science, 2002:298,Curr Opin Immunol. 2009:233,疫苗設(shè)計(jì),全細(xì)胞蛋白/肽DNA,傳統(tǒng)佐劑細(xì)胞因子DC負(fù)性調(diào)控分子的阻斷,抗原 +

17、 佐劑 = 疫苗,MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosides,GM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DC,,,Gp100肽疫苗,Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)：gp100肽疫苗聯(lián)合 HD IL-2 治療轉(zhuǎn)移性惡黑。,J Clin Oncol 27: 18s, 2009.,RR