帶狀皰疹后神經(jīng)痛

1、帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 22(3):161-167.,帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (PHN)定義為帶狀皰疹 (Herpes Zoster, HZ) 皮疹愈合后持續(xù)1 個(gè)月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥。PHN 是最常見(jiàn)的一種神經(jīng)病理性疼痛，可表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛，也可緩解一段時(shí)間后再次出現(xiàn)。,一、定義,PHN 的發(fā)病率及患病率因疼痛持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的定義不同而異，薈萃分析數(shù)據(jù)顯示PHN 人群每年發(fā)病率

2、為3.9 ～ 42.0/10 萬(wàn)。帶狀皰疹的年發(fā)病率約為3 ～ 5‰ 。約9% ～ 34% 的帶狀皰疹患者會(huì)發(fā)生PHN。帶狀皰疹和PHN 的發(fā)病率及患病率均有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢(shì)，60 歲及以上的帶狀皰疹患者約65% 會(huì)發(fā)生PHN，70 歲及以上者中則可達(dá)75%。我國(guó)尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，據(jù)以上資料估計(jì)我國(guó)約有400 萬(wàn)的PHN 患者。PHN的危險(xiǎn)因素見(jiàn)表1。,二、流行病學(xué),帶狀皰疹的病原體是水痘- 帶狀皰疹病毒，病毒經(jīng)上呼吸道或瞼

3、結(jié)膜侵入人體引起全身感染，初次感染在幼兒表現(xiàn)為水痘，在成人可為隱性感染。病毒沿感覺(jué)神經(jīng)侵入脊神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)內(nèi)并潛伏，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，潛伏的病毒再活化，大量復(fù)制并沿感覺(jué)神經(jīng)纖維向所支配的皮節(jié)擴(kuò)散，發(fā)生帶狀皰疹。受累神經(jīng)元發(fā)生炎癥、出血，甚至壞死，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)元功能紊亂、異位放電、外周及中樞敏化，導(dǎo)致疼痛。,三、發(fā)病機(jī)制,①中樞敏化：中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強(qiáng)，從而放大疼痛信號(hào)的

4、傳遞，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動(dòng)增多、感受域擴(kuò)大、對(duì)外界刺激閾值降低、對(duì)閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)等病理生理過(guò)程。脊髓及脊髓以上水平神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括電壓門(mén)控鈣離子通道α2-δ 亞基及鈉離子通道表達(dá)上調(diào)、抑制性神經(jīng)元的功能下降、支持細(xì)胞的壞死等，這些病理生理改變引起中樞敏化。相應(yīng)的臨床表現(xiàn)有自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)超敏等。痛覺(jué)超敏即為正常的非傷害性刺激通過(guò) Aδ 及 Aβ低閾值機(jī)械受體引起脊髓背角疼痛信號(hào)的產(chǎn)生。PHN 持續(xù)疼痛的主要

5、機(jī)制在于中樞敏化。,PHN 的發(fā)生機(jī)制目前不完全明了，神經(jīng)可塑性是PHN 產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其機(jī)制可能涉及：,②外周敏化：感覺(jué)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元發(fā)生神經(jīng)化學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)的變化，引起外周傷害性感受器敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號(hào)，并可影響未損傷鄰近神經(jīng)元；③炎性反應(yīng)：水痘- 帶狀皰疹病毒的表達(dá)通過(guò)繼發(fā)的炎性反應(yīng)導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)興奮性及敏感性增加。④去傳入：初級(jí)傳入纖維廣泛變性壞死，中樞神經(jīng)元發(fā)生去傳入現(xiàn)象，引起繼發(fā)性中樞神經(jīng)元興奮性升高

6、，另外，還涉及交感神經(jīng)功能異常。,,1. 疼痛的臨床表現(xiàn)疼痛部位：常見(jiàn)于單側(cè)胸部、三叉神經(jīng)（主要是眼支）或頸部，其中胸部占50%，頭面部、頸部及腰部分別各占10% ～ 20%，骶尾部占2% ～ 8%，其他部位< 1%。PHN 的疼痛部位通常比皰疹區(qū)域有所擴(kuò)大，極少數(shù)患者會(huì)發(fā)生雙側(cè)皰疹。疼痛性質(zhì)：疼痛性質(zhì)多樣，可為燒灼樣、電擊樣、刀割樣、針刺樣或撕裂樣。可以一種疼痛為主，也可以多樣疼痛并存。,四、臨床表現(xiàn),疼痛特征：①自發(fā)痛：在

7、沒(méi)有任何刺激情況下，在皮疹分布區(qū)及附近區(qū)域出現(xiàn)的疼痛。②痛覺(jué)過(guò)敏：對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)或延長(zhǎng)。③痛覺(jué)超敏：非傷害性刺激引起的疼痛，如接觸衣服或床單等輕微觸碰或溫度的微小變化而誘發(fā)疼痛。④感覺(jué)異常：疼痛部位常伴有一些感覺(jué)異常，如緊束樣感覺(jué)、麻木、蟻行感或瘙癢感，也可出現(xiàn)客觀感覺(jué)異常，如溫度覺(jué)和振動(dòng)覺(jué)異常，感覺(jué)遲鈍或減退。病程：30% ～ 50% 患者的疼痛持續(xù)超過(guò)1 年，部分病程可達(dá)10 年或更長(zhǎng)。,,2. 其他臨床表現(xiàn)PHN 患者常

8、伴情感、睡眠及生命質(zhì)量的損害。45% 患者的情感受到中重度干擾，表現(xiàn)為焦慮、抑郁、注意力不集中等。有研究報(bào)道，60% 的患者曾經(jīng)或經(jīng)常有自殺想法。超過(guò)40% 的患者伴有中-重度睡眠障礙及日常生活的中- 重度干擾?；颊哌€常出現(xiàn)多種全身癥狀，如慢性疲乏、厭食、體重下降、缺乏活動(dòng)等?；颊咛弁闯潭仍街?，活力、睡眠和總體生命質(zhì)量所受影響越嚴(yán)重。值得注意的是，患者的家屬也易出現(xiàn)疲乏、應(yīng)激、失眠以及情感困擾。,,診斷主要依據(jù)帶狀皰疹病史和臨床表現(xiàn)，一

9、般無(wú)需特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查或其他輔助檢查。需要鑒別診斷的疾病包括原發(fā)性三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、頸神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、脊柱源性胸痛、椎體壓縮后神經(jīng)痛、脊神經(jīng)根性疼痛和椎體腫瘤轉(zhuǎn)移性疼痛等。,五、診斷及鑒別診斷,對(duì)疼痛的評(píng)估，推薦使用視覺(jué)模擬量表(VAS)或數(shù)字分級(jí)量表(NRS) 評(píng)估疼痛強(qiáng)度。ID-Pain、DN4 及Pain DETECT 量表可評(píng)估疼痛的性質(zhì)。McGill 疼痛問(wèn)卷(MPQ) 及簡(jiǎn)式McGill 疼痛問(wèn)卷(SF-MPQ

10、) 等工具可輔助評(píng)價(jià)疼痛強(qiáng)度。推薦使用SF-36 量表、Nottingham 健康概況(Nottingham Health Profile，NHP) 或生命質(zhì)量(QoL)指數(shù)評(píng)估患者的生命質(zhì)量。紅外熱成像技術(shù)可以幫助顯示感覺(jué)神經(jīng)損傷的部位與性質(zhì)，在PHN 病情評(píng)估中也有一定的參考價(jià)值。,,PHN 治療目的是：盡早有效地控制疼痛，緩解伴隨的睡眠和情感障礙，提高生活質(zhì)量。PHN 的治療應(yīng)規(guī)范化，其原則是：盡早、足量、足療程及聯(lián)合治療，許多患

11、者的治療可能是一個(gè)長(zhǎng)期持續(xù)的過(guò)程。藥物治療是基礎(chǔ)，應(yīng)使用有效劑量的推薦藥物，藥物有效緩解疼痛后應(yīng)避免立即停藥，仍要維持治療至少2 周。藥物聯(lián)合微創(chuàng)介入治療可有效緩解疼痛并減少藥物用量及不良反應(yīng)。治療過(guò)程中，要監(jiān)測(cè)疼痛強(qiáng)度的改善情況。治療1 周后，應(yīng)對(duì)治療的效果和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)以便維持或調(diào)整現(xiàn)有的治療方案。使用VAS 或NRS 對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)，通常，治療后疼痛評(píng)分較基線降低≥ 30% 即認(rèn)為臨床有效，降低≥ 50% 即為明顯改善。,六、

12、治療,結(jié)合2010 年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟、2004 年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)對(duì)PHN 藥物治療的推薦、2015 年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組對(duì)神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的推薦以及不同藥物的臨床證據(jù)，本共識(shí)推薦治療PHN 的一線藥物包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（普瑞巴林和加巴噴?。⑷h(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林）和5% 利多卡因貼劑，二線藥物包括阿片類(lèi)藥物和曲馬多。,1. 藥物治療,PHN 治療藥物的選擇需要考慮多種因素，如藥物的療效、可能的不良反應(yīng)

13、、伴隨的睡眠及情感障礙的治療、藥物相互作用、藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)及治療成本等。藥物選擇應(yīng)個(gè)體化，單一藥物治療不能獲得滿(mǎn)意的疼痛緩解時(shí)，考慮聯(lián)合用藥，選擇藥物時(shí)應(yīng)注意選擇不同機(jī)制、療效相加或協(xié)同而不良反應(yīng)不相加的藥物。,,加巴噴丁和普瑞巴林可與電壓門(mén)控鈣離子通道(VGCC) 的α2-δ 亞基結(jié)合，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)度釋放，抑制痛覺(jué)過(guò)敏和中樞敏化。加巴噴丁的起始劑量為每日300 mg，常用有效劑量為每900 ～ 3600 mg，患者有腎功

14、能不全的應(yīng)減量，主要不良反應(yīng)為嗜睡和頭暈，需要數(shù)周緩慢滴定至有效劑量。加巴噴丁呈非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，生物利用度隨劑量升高而降低，個(gè)體間變異為20% ～ 30%，療效存在封頂效應(yīng)普瑞巴林是第二代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)了與α2-δ 亞基的親和力，能夠緩解PHN、改善睡眠和情感障礙。,（1）鈣通道調(diào)節(jié)劑（普瑞巴林、加巴噴?。?普瑞巴林劑量每日為150 ～ 600 mg，滴定期5 ～ 7 天。在腎功能不全的患者中應(yīng)減量。普瑞巴林的特點(diǎn)是滴

15、定和起效更快，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，療效可預(yù)估，不存在封頂效應(yīng)，生物利用度≥ 90% 且與劑量無(wú)關(guān)，個(gè)體間變異為10% ～ 15%，不良反應(yīng)與加巴噴丁相似。為避免頭暈和嗜睡，兩藥均應(yīng)遵循：夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。,,三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥通過(guò)阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和5- 羥色胺的再攝取，阻斷電壓門(mén)控鈉離子通道和α 腎上腺素受體，調(diào)節(jié)疼痛傳導(dǎo)下行通路，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。藥物起效較慢，主要不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知障礙和心臟毒性（竇性心動(dòng)過(guò)

16、速、直立性低血壓、心室異位搏動(dòng)增加、心肌缺血甚至心源性猝死），限制了其臨床使用。最常用的藥物為阿米替林，首劑應(yīng)睡前服用，每次12.5 ～25 mg，根據(jù)患者反應(yīng)可逐漸增加劑量，每日最大劑量150 mg。應(yīng)注意其心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)避免使用。青光眼、尿潴留、自殺等高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)慎用。此外，該藥可能導(dǎo)致或加重認(rèn)知功能障礙和步態(tài)異常。老年患者發(fā)生的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高，使用過(guò)程中要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。,（2）三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs

17、),利多卡因阻斷電壓門(mén)控鈉離子通道，減少損傷后初級(jí)傳入神經(jīng)的異位沖動(dòng)，從而減少PHN 患者痛覺(jué)。利多卡因貼劑起效快( ≤ 4 h)。在為期4 ～ 12 周的臨床研究中，有約1/4 ～ 1/3 的患者疼痛緩解≥ 50%。對(duì)利多卡因貼劑或普瑞巴林單藥治療無(wú)效的PHN 患者，采用利多卡因貼劑和普瑞巴林聯(lián)合治療可以有效緩解疼痛。利多卡因貼劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括使部位皮膚反應(yīng)，如短暫瘙癢、紅斑和皮炎。,（3）利多卡因貼劑,曲馬多具有雙重作用機(jī)制，

18、可同時(shí)作用于μ-阿片受體和去甲腎上腺素/5- 羥色胺受體以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。曲馬多可顯著緩解PHN 的燒灼痛、針刺痛及痛覺(jué)超敏現(xiàn)象，但對(duì)閃電樣、刀割樣疼痛效果不明顯，其療效弱于強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，而耐受性?xún)?yōu)于強(qiáng)阿片類(lèi)藥物。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，包括惡心、嘔吐、頭暈、便秘、尿潴留、嗜睡和頭痛等。應(yīng)遵循低劑量開(kāi)始，緩慢逐漸加量的原則。起始劑量每次25 ～ 50 mg、每日1 ～ 2 次，每日最大量400 mg。應(yīng)注意選擇控釋或緩釋劑型，并且不與5-羥色

19、胺藥物（包括SNRIs）同時(shí)使用，以避免5- 羥色胺綜合征風(fēng)險(xiǎn)。該藥濫用率低，但也會(huì)發(fā)生藥物依賴(lài)，需逐步停藥。,（4）曲馬多,臨床研究數(shù)據(jù)表明阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可以有效治療PHN 的燒灼痛、針刺痛及痛覺(jué)超敏，考慮到誤用和濫用的風(fēng)險(xiǎn)及耐藥的產(chǎn)生，推薦阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥作為二線治療藥物。常用藥物有嗎啡、羥考酮和芬太尼等。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥治療PHN 應(yīng)遵循以下原則：在恰當(dāng)?shù)闹委熌繕?biāo)和密切監(jiān)測(cè)下處方阿片類(lèi)藥物，并嚴(yán)格選擇控緩釋劑型；小劑量開(kāi)始治療，定期評(píng)估療效

20、和安全性；一旦治療無(wú)效，應(yīng)立即停藥一般使用不超過(guò)8 周。阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，在用藥后1 ～ 2 周內(nèi)可能發(fā)生耐受。,（5）阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,臨床上還應(yīng)用5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥 (SNRIs) 來(lái)治療PHN，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，但缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)。文拉法辛有效劑量為每日150 ～ 225 mg，每日1 次。度洛西汀的劑量為每日30 ～ 60 mg，每日1 次或2次。常見(jiàn)不

21、良反應(yīng)有惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫等。牛痘疫苗接種家兔皮膚炎癥提取物、局部辣椒素、其他抗癲癇藥（拉莫三嗪、丙戊酸鈉、托吡酯）及草烏甲素也被用來(lái)治療PHN。,（6）其他藥物,（1）神經(jīng)介入技術(shù)主要包括神經(jīng)阻滯、選擇性神經(jīng)毀損和鞘內(nèi)藥物輸注治療。,2. 微創(chuàng)介入治療,①神經(jīng)阻滯：在相應(yīng)神經(jīng)根、干、節(jié)及硬膜外注入局麻藥或以局麻藥為主的藥物以短暫阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能，既能達(dá)到治療作用，又對(duì)神經(jīng)無(wú)損傷。在選擇神經(jīng)阻滯藥物時(shí)必須要考慮以下問(wèn)題

22、：藥物的作用機(jī)制與治療目的；不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥的利弊。目前得到廣泛認(rèn)可的神經(jīng)阻滯用藥主要包括局部麻醉藥和糖皮質(zhì)激素等。,,②選擇性神經(jīng)毀損：以手術(shù)切斷或部分切斷，或用化學(xué)方法（乙醇和阿霉素）或物理方法（射頻熱凝和冷凍等）阻斷腦、脊神經(jīng)、交感神經(jīng)及各類(lèi)神經(jīng)節(jié)等的神經(jīng)傳導(dǎo)功能，神經(jīng)毀損為不可逆的治療，可能產(chǎn)生其所支配區(qū)域的感覺(jué)麻木甚至肌力下降等并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并取得患者的知情同意。,,③鞘內(nèi)藥物輸注治療：通過(guò)埋藏在患者體內(nèi)的藥物輸

23、注泵，將泵內(nèi)的藥物輸注到患者的蛛網(wǎng)膜下腔，直接作用于脊髓或中樞，達(dá)到控制疼痛的目的。常見(jiàn)的藥物包括阿片類(lèi)藥物、局麻藥等，其中嗎啡的臨床應(yīng)用最廣。嗎啡的起始劑量為胃腸外劑量的1% 或口服劑量的1/300，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果與副作用及患者的一般情況逐漸調(diào)整（滴定），以達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果和最小的不良反應(yīng)。另外，硬膜外腔置管連續(xù)輸注也是控制嚴(yán)重疼痛患者的一種治療方法。,,（2）神經(jīng)調(diào)控技術(shù)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是通過(guò)電脈沖適當(dāng)?shù)卮碳ぎa(chǎn)生疼痛的目標(biāo)神經(jīng)，反饋性

24、調(diào)整神經(jīng)的傳導(dǎo)物質(zhì)或電流，或產(chǎn)生麻木樣感覺(jué)來(lái)覆蓋疼痛區(qū)域，從而達(dá)到緩解疼痛的目的。臨床用于治療PHN 的主要包括脈沖射頻治療和神經(jīng)電刺激技術(shù)。,,①脈沖射頻治療：脈沖射頻是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)治療，通常使用頻率2 Hz、電壓45 V，電流持續(xù)時(shí)間20 ms，間歇期480 ms 的脈沖式射頻電流進(jìn)行治療，脈沖射頻可以影響感覺(jué)神經(jīng)ATP 代謝以及離子通道的功能，持續(xù)、可逆地抑制C 纖維興奮性傳入，從而對(duì)相關(guān)神經(jīng)的痛覺(jué)傳導(dǎo)起到阻斷作用。脈沖射頻對(duì)神經(jīng)

25、纖維結(jié)構(gòu)無(wú)破壞作用，能改善疼痛，提高生活質(zhì)量。治療后也較少發(fā)生感覺(jué)減退、酸痛、灼痛及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷，較多的應(yīng)用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療。,,②神經(jīng)電刺激：目前臨床上使用的神經(jīng)電刺激方法包括脊髓電刺激，外周神經(jīng)刺激和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激等。,,SCS 是將電極置入硬膜外腔，影像證實(shí)位置確切后，由刺激電極產(chǎn)生的電流直接作用于脊髓后柱的傳導(dǎo)束和背角感覺(jué)神經(jīng)元以及脊髓側(cè)角的交感神經(jīng)中樞，從而有效緩解疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥物用量，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。有臨床研究表明

26、SCS是早期PHN（出疹后1 ～ 3 個(gè)月）的有效鎮(zhèn)痛方法。PNS 是將電極置入支配疼痛區(qū)域的皮下外周神經(jīng)附近，從而抑制疼痛區(qū)域的感覺(jué)神經(jīng)向上傳導(dǎo)。TENS 是經(jīng)過(guò)皮膚施行電脈沖刺激，反饋性對(duì)傳導(dǎo)疼痛信息有關(guān)的不同神經(jīng)進(jìn)行調(diào)整，減少疼痛信息的傳導(dǎo)和增加鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，從而緩解疼痛。,針刺治療、臭氧治療等技術(shù)在臨床上顯示有一定的效果，國(guó)內(nèi)有報(bào)道，5 年隨訪臭氧介入治療頑固性PHN 療效穩(wěn)定，但還需要更多的研究數(shù)據(jù)。在PHN 患者中很大部分