泌尿系統(tǒng)醫(yī)院感染與預(yù)防

1、胰島素抵抗及其相關(guān)疾病 中日友好醫(yī)院 楊文英,主要內(nèi)容,,胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310–314; 2Beck-Nielsen H

2、 & Groop LC. J Clin Invest 1994; 94:1714–1721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216–231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:66–79.,什么是胰島素抵抗?,胰島素的生物作用受損12型糖尿病的主要病理生理缺陷2是2型糖尿病的病因3是一系列心血管危險因子的原因4發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān),,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,General population,IGT,Type 2 diabetes,Hypercholesterolemia,Hypertriglyceridemia,Low HDL-cholesterol,Hyperuricemia,Hypertension,Prevalence of insulin resistance (%),,胰島素抵抗在

4、不同代謝異常中的發(fā)病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:1643–1649.,. WHO （1999）關(guān)于代謝綜合征的工作定義,基本要求：l  糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病及/或l  島素抵抗（背景人群鉗夾試驗中葡萄糖攝取率下四分位數(shù)以下） 尚有下列2個或更多成份：l  動脈壓增高≥140/

5、90mmHgl  血漿甘油三酯增高≥1.7mmol/L及/或l 低HDL-C，男性0.90，女性>0.85及/或BMI>30kg/m2 微量白蛋白尿≥20微克/分或白蛋白/肌肝≥30mg/g,. NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標(biāo),具備下列3個或更多指標(biāo)l         空腹血糖≥110mg/dl

6、l         血壓≥130/85mmHgl         甘油三酯≥150mg/dll         HDL-C 男性102cm，女性>88cm,胰島素抵抗綜合征,高胰島素血癥

7、糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征,,“經(jīng)典的”描述 “擴充后”的描述,,,Carbohydrate,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Glucose (G),,,,,,,,,,,,,,,,,,Insulin (I),,,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,

9、I,G,G,G,I,G,,Pathophysiology of type 2 diabetes,Increased lipolysis,Decreased glucose uptake into muscle and adipose tissue and increased hepatic glucose output,Hyperglycemia,Insulin resistance,?-cell dysfunction,Elevate

10、d circulating FFA,glucotoxicity,lipotoxicity,Insulin resistance and ?-cell dysfunction are linked,,,,,,,2 型糖尿病的病因,,胰島素抵抗 胰島素分泌缺陷,進展為2型糖尿病患者的代謝狀況,,,,,,,,,,,,,,兩者均異常 (54%),胰島素抵抗; 胰島素分泌正常 (28.7%),兩者均增長 (1.5%),胰島素分泌下降;

11、 胰島素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al. Circulation 2000;101:975–980.,隨訪: 7年,,Adapted from Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.,Insulin resistance,Low insulin secretion,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,Perc

12、entage of converters,The incidence of type 2 diabetes at baseline by insulin resistance and insulin secretion,16,28.5,54,,,1.5,??,? ?,??,??,Insulin resistant,Insulin sensitive,,,San Antonio Heart Study: baseline stat

13、us for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow upn = 195,,Modified formO'Rahilly BMJ 1997;314:955,Type 2 diabetes----The interaction between declining ?-c

14、ell function and increasing insulin resistance,,,?,?,?,0 25 50 75 100,,,,,,?-cell function,,,,,Insulin resistance,,,,Late onset,,,?,La

15、te onset,MODY,Age,,,Early onset,,aging,,,,,,,,,,,,,0 5 10 15 20 25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,806040200,,,,,,Cumulative

16、risk of diabetes,Years of follow-up,,,,,Low Si-low Sg (父母是糖尿病的后代初訪 血糖正常),Low Si-High Sg,High Si-low Sg,HighSi-High Sg,不同胰島素敏感性人群糖尿病在25年間的累積發(fā)病率,Martin et al.Lancet 1992,54,,,,,,,,胰島素抵抗,肝糖生成,內(nèi)源性胰島素,餐后血糖,空腹血糖,內(nèi)源性胰島素,IGT,?

17、 4 —7 年 ?,“診斷糖尿病”,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,顯性糖尿病,,糖尿病的自然病程,,,微血管,大血管,,,,,,,2型糖尿病的自然病程,,遺傳易感性,,環(huán)境因素,其它因素：,營養(yǎng),肥胖,體力活動減少,,,IGT,,,高血糖,,,糖尿病發(fā)生,,,并發(fā)癥,,,殘廢,,,死亡,,胰島素抵抗,高胰島素血癥,¯,HDL,-,C,­,TG,,動脈

18、粥樣硬化,高血糖,高血壓,,微血管病變,,失明,腎衰,冠心病,截肢,,胰島素抵抗,胰島素抵抗,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,,,,遺傳性,獲得性,少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的,較少運動飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高,胰島素抵抗,,游離脂肪酸 在２型糖尿病發(fā)病機理方面所起的作用,,,,胰島素分泌受損,↑游離脂肪酸 =↑高血糖,,,,,,,被FFA惡化,

19、被FFA惡化,被FFA惡化,葡萄糖攝取減少,肝臟產(chǎn)生葡萄糖增多,飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血 FFA 變化,* * * *,,高脂組與正常組比較* P<0.05,飼養(yǎng)期間SD大鼠空腹血糖變化,*,,高脂組與正常組比較* P<0.05,SD大鼠靜脈葡萄糖耐量試驗 血胰島素變化曲線,*,*,*,,高脂組與正常組比較* P<0.05,脂肪毒性與

20、 胰島素抵抗,異位脂肪沉積與 IR,脂肪肝 IR 肌肉TG,,,Figure 1. Correlation between measurements of IMCL by 1H MRS and the rate of insulin-stimulated glucose disposal (Rd) in NGT individuals who underwent

21、 a hyperinsulinemic-euglycemic clamp.,,不同分組SD大鼠胰島素鉗夾結(jié)果,正常個體,脂肪萎縮性糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者+羅格列酮,N游離脂肪酸,↑游離脂肪酸,↓游離脂肪酸,“盜脂”,↓VLDL,N VLDL,N 血糖,↑VLDL,↑血糖,胰島素抵抗,↓血糖,胰島素增敏,胰島素敏感性正常,,,,,,,,,,肝臟,肝臟,肌肉,肝臟,,,脂肪細胞 分化皮下>內(nèi)臟,,,,

22、,,,,,肌肉,,肌肉,,Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,1/28/2024,流行病學(xué)研究,高甘油三酯血癥是2型DM發(fā)病的獨立危險因素,主要內(nèi)容,,胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,2型糖尿病超過75%的死亡與心血管疾病相關(guān)胰島素抵抗是心血管疾病獨立的危險因素胰島素抵抗

23、與多數(shù)心血管疾病危險因素密切相關(guān)—代謝綜合癥（也稱為胰島素抵抗綜合癥）在發(fā)展為2型糖尿病的20-30年前已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗-50%的新近診斷的2型糖尿病病人已經(jīng)具有心血管疾病,胰島素抵抗-2型糖尿病與心血管疾病的聯(lián)系,1Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 2Bonora E, et al. Diabetes 2000; 49 (Suppl 1):A21. 3B

24、onora E, et al. Diabetes 1998; 47:1643–1649. 4Beck-Nielsen H & the EGIR. Drugs 1999; 58 (Suppl 1):7–10. 5Laakso M. Int J Clin Pract Suppl 2001; 121:8–12.,,胰島素抵抗,內(nèi)皮功能障礙,加速動脈粥樣硬化的發(fā)生,心 血 管 疾 病,,,2型糖尿病,IGT,高胰島

25、素血癥,,,,,,b-細胞失代償,微血管并發(fā)癥,,,中心性肥胖,高血壓,血脂異常,纖溶系統(tǒng)異常,多囊卵巢綜合征,,,,,Cusi K, Diabetes Care, 2000,Diabetes is a cardiovascular disease,A.H.A. Scientific Statement(Circulation 1999; 100: 1134-1146),ATP-III冠心病危險性等同因素 (CHD Risk q

26、uivalents),動脈粥樣硬化疾病的其他臨床形式(外周血管疾病、腹主動脈瘤、癥狀性頸動脈疾病)糖尿病主要冠脈事件的危險性等于已確診的冠心病心肌梗塞和冠脈事件死亡的10年危險性>20%導(dǎo)致10年冠心病危險性>20%的多重危險因素,JAMA，2001，285：2486 - 2497,Mortality from CVD is high in type 2 diabetes,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,

27、4,5,6,7,8,0,20,40,60,80,100,,,,,No diabetes and no previous MI (n = 1,304)Diabetes and no previous MI (n = 890)No diabetes and previous MI (n = 69)Diabetes and previous MI (n = 169),Survival(%),Year,,,,Haffner SM, et

28、 al. N Engl J Med 1998; 339:229–234.,MI: myocardial infarctionError bars indicate 95% CI,,,,,,San Antonio心臟研究： 胰島素抵抗增加與心血管風(fēng)險增加相關(guān),,,,,,,,,,,,心血管風(fēng)險的比數(shù)比 (95% CI),五分位數(shù) 5,五分位數(shù) 4,五分位數(shù) 3,五分位數(shù) 2,0

29、,1,2,3,4,5,HOMA IR五分位數(shù),HOMA-IR 與8年心血管風(fēng)險之間的關(guān)系 2500 DM,,,,,,,,,,,,,,,,,Adapted from Hanley AJ, et al. Diabetes Care 2002; 25:1177–1184.,HOMA-IR五分位數(shù) 根據(jù)年齡、性別、種族、LDL、甘油三酯、HDL、收縮壓、吸煙、酒精攝入量、運動休閑時間以及腰圍進行調(diào)整P (trend) = 0.0185,,心血

30、管疾病危險因素,高胰島素血癥 ? Plasma insulin (pre- and early diabetes),高血糖 ? AGEs, ? circulating AGE derivatives,凝固狀態(tài)? Fibrinogen, ? PAI-1, ? tPa,內(nèi)皮功能障礙 ? PAI-1, ? cellular adhesion

31、 molecules,氧化應(yīng)激 ? Oxidized LDLs and F2-isoprostanes,炎癥 ? C-reactive protein (CRP)? Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9),脂質(zhì)紊亂 ? FFA, ? TG, ? small dense LDL? HDL, ? large less-d

32、ense LDL,腹部肥胖 ? WHR, ? FFA, ? TNF?, ? Resistin? adiponectin, ? II-bhydroxy steroid,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47.,動脈粥樣硬化危險因素與胰

33、島素抵抗之間的關(guān)系,中心性（內(nèi)臟）肥胖,中心性肥胖是2型糖尿病的強預(yù)測因素，與胰島素抵抗相關(guān)1中心性肥胖是冠心病主要的危險因素2,1Bjorntorp P & Rosmond R. Drugs 1999; 58 (Suppl 1):13–18. 2Alexander JK. Am H Med Sci 2001; 321:215–224.,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E4

34、25–E432.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1816141210 8 6 4 2 0,,,,,,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積 area (ml/m2),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1816141210 8 6 4 2 0,,,,,,,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),,,Women Me

36、n,內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān),P < 0.0001,2型糖尿病脂質(zhì)紊亂特征,2型糖尿病脂質(zhì)特征與心血管的風(fēng)險增加相關(guān)保護性的 HDL-膽固醇下降l1甘油三脂升高1游離脂肪酸濃度升高2小而致密的、致動脈粥樣硬化的LDL顆粒增加3總體 LDL水平相對沒有變化1總膽固醇/HDL的比值增加1,1Pyorala K, et al. Diabetes Care 1997; 20:614–620. 2Paolisso G &

37、 Howard BV. Diabet Med 1998; 15:360–366. 3Haffner SM, et al. Diabetes Care 1999; 22:562–568.,英國前瞻性糖尿病研究 （UKPDS）,1977－1991 2693例2型糖尿病，無動脈粥樣硬化相關(guān)性疾病，年齡25－65歲，空腹血糖＞7mmol/L。所有資料齊全，追蹤觀察8年（中位時間）。每3個月臨床隨訪一次。觀察終點：冠心?。ㄖ滤佬曰蚍侵?/p>

38、死性心肌梗死或臨床心 絞痛伴心電圖異常）； 致死性或非致死性心肌梗死； 致死性心肌梗死。,UKPDS終點結(jié)果,冠心病 280例（10.4%)致死性或非致死性心肌梗死192例(7.1%)致死性心肌梗死 79例(2.9%),多因素分析后危險因素模式,,,,HDL預(yù)測心血管危險性,退伍軍人高密度脂蛋白研究 (VA-HIT): ? 6% HDL

39、??22% 心梗或冠心病死亡 ? 31% 甘油三酯?對結(jié)局沒有預(yù)測價值,Adapted from Miller M. Am J Cardiol 2000; 86 (Suppl 1):23–27.,主要內(nèi)容,,胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.,,,,,,,,,,

40、,Control,,Diabetes,Ratio 2.5,Ratio 2.2,Ratio 2.1,WhitehallStudy,Mortality rate(deaths per 1,000 patient years),Paris ProspectiveStudy,Helsinki Policemen Study,Mortality rate is twice as great in patients with diabete

41、s,,,,,,,,,Cardiovascular Disease Mortality,Metabolic Syndrome: Total and CV Mortality in Middle-Aged Men in Kuopio Heart Study,Lokka, H-M, et al JAMA 2002; 288: 2709-2716,,All-Cause Mortality,CumulativeHazard (%),RR ind

42、icates relative risk; CI, confidence interval. Median follow-up (range) for survivors was 11.6 (9.1-19.7) years,No. at RiskMetabolicSyndrome,Yes866852834292No288279234100,Yes866852834292No288279234100

43、,Follow-up, g,Follow-up, g,RR (85% CI)2.13 (1.64-3.61),RR (85% CI)3.55 (1.96-6.43),Metabolic Syndrome,Yes,,No,,Metabolic Syndrome,Yes,,No,,,,How Deadly is the “Deadly Quartet”?…A Post-CABG Evaluation,Sprecher, et al J

44、ACC 2000; 36: 1159-1165,,No. ofRiskFactors,Male,Female,Years,,1.0,Survival,,0.9,,0.8,,0.7,,0.6,,0.5,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,,,,,,0,1,2,3,4,,No. ofRiskFactors,Years,,1.0,Survival,,0.9,,0.8,,0.7,,0.6,,0.5,,0,

45、,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,,9,,10,0,1,2,3,4,Deadly Quartet Risk Factors = obesity, diabetes, hypertension, hypertriglyceridemia,,,,,,主要內(nèi)容,,胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島

46、素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,胰島素抵抗 與 PCOS 胰島素抵抗 : PCOS發(fā)病中起早期、中心作用,多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn),不育和月經(jīng)紊亂月經(jīng)稀發(fā) 50%閉經(jīng) 20%雄激素增多胰島素抵抗綜合征２型糖尿病（發(fā)生機率增加7倍）心血管疾?。òl(fā)生機率增加４倍）高甘油三酯血癥、血脂紊亂、高血壓和中心性肥胖,,（

47、一）月經(jīng)改變（二）LH/FSH>2~3或T高；和或A高。 E2水平相當(dāng)于中卵泡期水平（三）B型超聲可見卵巢體積增大，包膜回 聲增強，卵巢四周或散在多個囊性卵 泡，≧10個，其直徑2-8mm, 間質(zhì)回 聲增強 從嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)具備以上三項異常,PCOS的診斷,PCOS婦女體內(nèi)的胰島素抵抗源于受體 后信號傳導(dǎo)途徑缺陷。發(fā)生機制不

48、清楚 Dunaif 等研究體外培養(yǎng)PCOS婦女皮膚 成纖維細胞，發(fā)現(xiàn)50%的病人成纖維細 胞存在胰島素受體自我磷酸化缺陷 高胰島素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性 或通過刺激垂體 LH 分泌使卵巢雄激素分泌 增加。,胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑缺陷,PCOS:易感疾病,PCOS: 與 胰島素抵抗、 高雄激素血癥

49、 有關(guān),2型糖尿病血脂紊亂子宮內(nèi)膜癌,PCOS: 風(fēng)險肯定 或極可能增高的疾病,PCOS: 風(fēng)險可能增高的疾病 高血壓 心血管疾病 妊娠糖尿病 妊高癥 卵巢癌,治療PCOS的新途徑 改善胰島素抵抗 胰島素增敏劑,PA1-1在纖溶系統(tǒng)的途徑

50、中的作用,,組織纖溶酶原激活物(t-PA),1型纖溶酶原激活物抑制劑,纖溶酶原,¯ ¯ ¯纖溶酶活性,,,,,,,,,­­­ 血栓形成,,頸動脈粥樣硬化的危險性和PAI-1水平相關(guān),發(fā)生動脈硬化的機率比,,,,,2nd,1.0,1.5,,,1.2,1.6,3rd,4th,PAI-1的四種水平,1st,,,,,1.2,1.4,1.6,1.0,ARIC StudyCircula

51、tion 91, 284, 1995,胰島素抵抗和 PAI-1,PAI-1在纖溶系統(tǒng)中起主要調(diào)節(jié)作用在存在胰島素抵抗的患者（如高甘油三酯血癥、肥胖、冠心病、動脈粥樣硬化和２型糖尿病等患者）中PAI-1的血漿水平較高降低PAI-1水平，起到預(yù)防心血管事件的作用,,主要內(nèi)容,,胰島素抵抗與糖尿病胰島素抵抗與心血管疾病胰島素抵抗與疾病死亡胰島素抵抗的其它表現(xiàn)胰島素增敏劑的臨床應(yīng)用,PPAR? 與胰島素敏感性,,,PPAR?,,,,

52、RXR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PPAR? agonist,,,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,Retinoic acid,,– 葡萄糖攝取增加– 游離脂肪酸釋放減少,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.,PPARγ晶體結(jié)構(gòu),PPARγ,噻唑烷二酮類藥物,PPAR?激活增加胰島素的活性,,,PPAR?,,,,RXR,,,,,,,,,

53、,,,,,,,,,,,,PPAR? 拮抗劑,,,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,,增加對胰島素的反應(yīng) – 增加葡萄糖攝取– 降低脂肪酸釋放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.,羅格列酮：單藥治療/聯(lián)合治療 對血糖控制的療效 對血脂.血壓等的效果,HbA1

54、c 平均變化(%),FPG 平均變化(mg/dl),FPG,n = 91Baseline HbA1c = 10.2 %, Baseline FPG = 266.4 mg/dl (14.8 mmol/l)Drug-naive patients were treated for 26 weeks RSG 4 mg/day,Goldstein B & Salzman A. EASD 1999. Poster 861.,羅格列酮：

55、對控制不佳病人的療效,,,,,,,,,,,,–2.3,–2.5,–2.0,–1.5,–1.0,–0.5,0,HbA1c,,,,,,,,,,,–63,–80,–60,–40,–20,0,與安慰劑相比的變化:,,0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,RSG 8 mg/day,格列苯脲,羅格列酮：持續(xù)的空腹血糖、 HbA1c下降,,,,n = 392,平均 FPG (mg/dl),52,0,12,16,26,38,120,1

56、60,200,2,4,8,6,,,,,治療周,*,*P = 0.033 vs glyburide (52 weeks),,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,平均 HbA1c (%),,,,,,,,,,,,6.5,n = 391,治療周,,,Error bars = SE,140,180,,,,,,,,,,,,Adapted from Charbonnel B, et al. Diabetes 199

57、9; 48 (Suppl 1):A114–A115. Abstract 0494 + poster.,,二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用26周對血糖的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-1.2,-0.8,-0.4,0,0.4,0.8,1.2,MET + placebon = 113,MET +RSG 4 mg/dayn = 116,MET + RSG 8 mg/dayn = 110,Baseline HbA1c:

58、placebo = 8.6%; RSG 4 mg/day = 8.9%; RSG 8 mg/day = 8.9%n = 348*P < 0.001 compared with placebo + MET,HbA1c 平均變化(%),,–1.2%,Adapted from Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283:1695–1702.,Error bars = 95% CI,,,,羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用對

59、肥胖/非肥胖病人HbA1c 的影響,月,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,HbA1c (%),,,,,,,,,,,,0.0,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BMI < 25 kg/m2 (n

60、= 116),,,BMI 25–30 kg/m2 (n = 100),,,BMI > 30 kg/m2 (n = 125),,,Error bars = SE,Jones T, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A191, Abstract 735.,羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用 18 月治療,,,,,Mean change in HbA1c (%),SU +placebo,SU+ RSG

61、2 mg/day,SU+ RSG4 mg/day,,,,,,,,,,–1.5,–1.0,–0.5,0.0,0.5,,*,*,Baseline HbA1c: placebo = 9.2%; RSG 2 mg/day = 9.2%; RSG 4 mg/day = 9.2%n = 574*P < 0.0001 compared with placebo + SU,,–1.0%,羅格列酮/磺脲類26周對HbA1c的影響,,1.0

62、,Adapted from Wolffenbuttel BHR, et al. Diabet Med 2000; 17:40–47.,Error bars = 95% CI,Raskin P, et al. Diabetes Care 2001; 24:1226–1232.,Insulin + placebo (baseline HbA1c 8.9%; n = 103),Insulin + RSG 4 mg/day (baseline

63、HbA1c 9.1%; n = 106),Insulin + RSG 8 mg/day (baseline HbA1c 9.0%; n = 103),,,,與對照比較,與基線水平比較,Error bars = SE,,,,,,,,,,,,,,,,,,–2.0,–1.5,–1.0,–0.5,0.0,0.5,1.0,HbA1c與基線水平的變化 (%),P < 0.0001,P < 0.0001,,,,,,,,–2.0,–1.5,

64、–1.0,–0.5,0.0,0.5,1.0,Mean change from insulin group in HbA1c (%),,,,,,P = 0.2032,P < 0.0001,P < 0.0001,,1.5,羅格列酮/胰島素聯(lián)合應(yīng)用對HbA1c的控制,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425–E432.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

65、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1816141210 8 6 4 2 0,,,,,,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積 area (ml/m2),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18

66、16141210 8 6 4 2 0,,,,,,,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceral adipose tissue volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),,,Women Men,內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān),P < 0.0001,,,,,,,,,,

67、,,,,,–12,–10,–8,–6,–4,–2,0,2,4,基線水平的變化 (%),n = 16,n = 12,P = 0.036,,P = 0.69,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,n = 14,n = 10,P = 0.652,,P = 0.695,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,基線水平的變化 (cm2),n = 14,n = 10,P = 0.559,,P = 0.022,,,

68、基線水平的變化 (cm2),Data shown at 16 weeks,羅格列酮對脂肪分布的影響,,,安慰劑,RSG 8 mg/day,Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68.,肝內(nèi)脂肪 (MRS),腹內(nèi)脂肪面積 (MRI),皮下脂肪面積 (MRI),,,,,,羅格列酮使內(nèi)臟脂肪下降,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–45,–40,–35,–30,–25,–20,–15,–

69、10,–5,0,內(nèi)臟脂肪下降 (cm2),Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.,病人接受治療4個月,二甲雙胍 2 g/day(n = 12),羅格列酮8 mg/day(n = 11),n = 45Baseline HDL = 46.6 mg/dlPatients were treated with RSG 8 mg/day,治療周,平均 HDL (mg/dl),,,