鈣通道阻滯藥

1、復(fù)習(xí)生理知識鈣通道阻滯藥 ---定義（熟悉） ---分類（了解） -----作用方式（自學(xué)） -----作用及應(yīng)用（掌握）★,第21章 鈣通道阻滯藥 鈣拮抗藥(calcium channel blockers/calcium antagonists) P201,,,Cellular Sites Regulating Intracellular Ca++ Concentrati

2、on,3Na+,1Ca++,,,,In principle, all these Ca++ sites are candidates for interactions with specific categories of drugs, but, in practice, the availability of therapeutically useful agents is thus far confined to blockers

3、 of voltage-gated Ca++ channels (VOC).,Two question1.鈣通道阻滯藥的定義？2.VOC阻斷后會影響細胞的哪些功能?,21,,Mediate Ca2+ influx in response to membrane depolarization,,Gene expression,Neurotransmission,Secretion,Contraction,Function of Vol

4、tage-Gated Ca++ Channels,Question1.根據(jù)鈣通道阻滯藥的概念，能否推出其藥理 效應(yīng)包括哪些方面？2.VOC是否存在亞型？,,,,,L N T P Q R,根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性,,電壓依賴的鈣通道,,電壓依賴的鈣通道的亞型,不同亞型的VOC分布的主要部位、功能存在一定差異

5、,Main Functions of L-Type Ca++ Channels in the CV System,Main Functions of T-type Ca++ Channels in the CV system,Cardiac cells rely on L-type Ca2+ channels for contraction and for the upstroke of the AP in slow response

6、 cells,,Vascular smooth muscle relies on Ca2+ influxthrough L-type Ca2+ channels for contraction,,N-type and P-type Ca2+ channels mediate neurotransmitter release in neurons,,,,,postsynaptic cell,,,,,,,,,,,Ca2+,Ca2+,Ca

7、2+,Ca2+,Ca2+,,,,,,,,,,,,Skeletal muscle relies on intracellularCa2+ for contraction,,通過對VOC的作用分析：,⑵ 選擇性阻斷L型鈣通道→ 引起心臟及平滑肌方面的作用,⑴ L型是參與心肌、平滑肌、竇房結(jié)、房室結(jié) 傳導(dǎo)的主要通道,Question 目前的鈣通道阻滯劑有哪些類別？,

8、選擇性阻滯電壓依賴鈣通道，抑制細胞外Ca2+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，影響細胞功能的藥物。,【鈣通道阻滯藥的定義】,鈣通道阻滯藥,【分類】,根據(jù)電壓依賴性鈣通道的亞型的選擇性不同分類,,,L選擇性,非選擇性,1.選擇性L型鈣通道的阻滯藥根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,苯并噻氮卓類,苯烷胺類,二氫吡啶類,,硝苯地平 nifeidipine氨氯地平 amlodipine尼莫地平 nimodipine,地爾硫卓 diltiazem克侖硫卓

9、clentiazem二氯呋利 diclofurine,維拉帕米 verapamil加洛帕米噻帕米,,,,,,對血管選擇性高,對心臟抑制強,較強心臟抑制,2.非選擇性鈣通道阻滯藥,氟桂利嗪、普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林等,二、鈣通道阻滯藥的作用機制(了解),硝苯地平,維拉帕米,,室上性心動過速,治療,減慢傳導(dǎo),,【藥理作用】,1.心臟,[Ca2+]i ↓←阻斷心肌細胞膜鈣通道,[Ca2+ ]i↓←阻斷VSMC膜鈣通道,反射性交感N興

10、奮,,負性肌力作用,血壓↓,,正性肌力,苯烷胺類＞苯并噻氮卓類,,,強,弱,強,,,,二氫吡啶類,弱,,,弱正性肌力,,負性肌力,整體效應(yīng),整體效應(yīng),直接效應(yīng),,,高,低,,,,,特點：因藥物種類不同而作用強度不同。 ①苯烷胺類和地爾硫卓類表現(xiàn)為負性肌力作用， 且苯烷胺類(維拉帕米)＞硫氮卓類(地爾硫卓) ②二氫吡啶類（硝苯地平）　 對血管平滑肌選擇性較高→BP明顯↓→反射性 交感N興奮→弱正性肌力作用,,1.

11、Sinoatrial (SA) node,,3. Atrioventricular (AV) node,,4. AV bundle(Bundle of His),,RV,5. Right and left bundle branches,,,6. Purkinje fibres,,,,2. Internodal pathways,,,2)負性頻率和負性傳導(dǎo)作用,傳導(dǎo)速度↓,延長ERP↑,心率↓←自律性↓,消除折返激動,室上性心律失

12、常（維拉帕米＞地爾硫卓）,竇房結(jié)房室結(jié),,,,,二氫吡啶類,反射性交感N興奮→心率↑,鈣超載所致一過性Ｎa+內(nèi)流→遲后除極→心律失常,,,禁用,,,,,,治療,,Reentrant Circuits,折返 (reentry)是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回，再次興奮原已興奮過的心肌。,傳導(dǎo)系統(tǒng),,早后除極,遲后除極,發(fā)生在復(fù)極未完成時，多為第2，3期，由Ca2+內(nèi)流引起。,◎出現(xiàn)在舒張早期，Cell內(nèi)Ca2+超負載，引起

13、短 暫Na+內(nèi)流引起的。◎心率過速，心肌缺氧， Cell內(nèi)Ca2+超載， Cell 內(nèi)K+過低，兒茶酚胺，洋地黃是誘發(fā)因素。,,3)保護缺血心肌細胞,②劑量依賴性地抗氧化作用,4）逆轉(zhuǎn)心室肥厚,減少內(nèi)源性生長因子的釋放,改善舒張功能,預(yù)防或改善器官損傷,,,逆轉(zhuǎn)左室肥厚,,如維拉帕米和氨氯地平,2.平滑肌,⑴血管平滑肌,肌漿網(wǎng)發(fā)育較差血管收縮取決于外Ca2+內(nèi)流對鈣通道阻滯藥的作用很敏感,←外Ca2+內(nèi)流↓←鈣通道

14、阻滯藥,血管舒張,特點,①主要舒張A，以冠脈較敏感,,大的輸送血管小的阻力血管,解除冠脈痙攣,后負荷,,心肌耗氧量,,,,③對痙攣血管作用顯著,腦血流量↑,②尼莫地平可明顯舒張腦血管,,二氫吡啶類明顯,,,2)其他平滑肌 ——舒張,①支氣管平滑肌——明顯,3.抗動脈粥樣硬化作用,①阻滯外鈣內(nèi)流,→減輕鈣超載導(dǎo)致的A壁損傷,,脂質(zhì)過氧化,→氧自由基生成↓,→保護內(nèi)皮細胞,抑制,⑴減少脂質(zhì)沉積,⑵降低細胞內(nèi)膽固醇,4、對紅細胞和血小板結(jié)構(gòu)

15、與功能的影響,,nifedipine 使細胞內(nèi)cAMP↑→溶酶體酶和脂蛋白脂酶的水解活性↑→有助于動脈壁脂蛋白的代謝 → 細胞內(nèi)膽固醇↓,⑶抑制血小板活化,5.腎臟,⑴增加腎血流量,【體內(nèi)過程】自學(xué),如二氫吡啶類：尼莫地平、非洛地平,,保護腎功能,1.高血壓,二氫吡啶類,,治療,重度高血壓中度高血壓輕度高血壓,冠心病心源性哮喘的高血壓危象腦血管病快速性心律失常,舒張外周血管逆轉(zhuǎn)心室肥厚擴張冠脈增加腎血流量,【臨床應(yīng)用

16、】一、心血管疾病,,,2.心絞痛,保護缺血心肌細胞,擴張A→前后負荷↓,負性肌力,負性頻率,,心肌耗氧量↓,擴張冠脈,增加RBC變形性抑制血小板聚集,⑵特點：各種類型均有效,心肌供血供氧↑,,③不穩(wěn)性心絞痛,①變異性心絞痛,②穩(wěn)定性心絞痛,均可,二氫吡啶類,或硝苯地平+β受體阻斷劑,維拉帕米和地爾硫卓,⑴原因,3.心律失常,室上性,遲后除極觸發(fā)活動,心律失常效果明顯,,注：二氫吡啶類不用于治療心律失常,4.肥厚性心肌病,5.慢性心功

17、能不全,長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效,維拉帕米和氨氯地平,二.腦血管疾病,代表藥：尼莫地平、氟桂嗪,用于短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣， 減少神經(jīng)后遺癥及病死率,三.其它,1、雷諾病 硝苯地平等2、支氣管哮喘3、急性胃腸痙攣性腹痛4、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛,,【不良反應(yīng)】 1、一般不良反應(yīng)擴血管---顏面潮紅、頭痛、眩暈等胃腸平滑肌松馳----惡心、便秘等。