藥理課件第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥（2012）胡國新

1、第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥,溫州醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 胡國新,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：作用，機制乙酰水楊酸：PK；作用應(yīng)用；不良反應(yīng)對乙酰氨基酚＝撲熱息痛消炎痛：強不良反應(yīng)多重；布洛芬；雙氯芬酸吡羅昔康和美洛昔康；保泰松及羥基保泰松塞來昔布；羅非昔布；尼美舒利秋水仙堿；丙磺舒；別嘌呤,離子通道 (ion channels) 是細胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子 , 對某些離子能選擇通透 , 其功能是細胞生物電活動的基礎(chǔ)。

2、 電壓鉗 技術(shù) 膜片鉗(patch clamp)技術(shù) 分子克隆技術(shù) 離子通道 孔道 (pore) 特性 門控 (gating) 過程 結(jié)構(gòu)和功能 (structure and function),一、離子通道研究簡史,第一節(jié) 離子通道概論,1955 Hodgkin和keens提出 “ 通道 ” 的概念1949 Cole和Marmont設(shè)計電壓鉗技術(shù)H-H模型

3、1963年諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎1976 Neher和Sakmann建立膜片鉗技術(shù)---1991年諾貝爾生物學(xué)獎膜片鉗技術(shù)與基因克隆技術(shù)等的結(jié)合,Patch-clamp(膜片鉗)技術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,探頭,計算機,模數(shù)轉(zhuǎn)換,膜片鉗放大器,,,樣品池,單細胞,,,二、離子通道的特性,第一節(jié) 離子通道概論,離子通道 孔道 (pore) 特性門控 (gating)特性,第一節(jié)

4、 離子通道概論,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,電壓門控離子通道 (voltage gated channels)化學(xué)門控離子通道 (ligand gated channels),鈉通道鈣通道鉀通道氯通道,第一節(jié) 離子通道概論,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈉通道 功能是維持細胞膜興奮性及其傳導(dǎo) 分類（P194）：神經(jīng)類鈉通道 骨骼肌類鈉通道

5、 心肌類鈉通道,特征 電壓依賴性 激活速度lms,失活10ms根據(jù)對阻斷劑河豚毒素 (TTX)和芋螺毒素 (μCTX)敏感不同分三類,第一節(jié) 離子通道概論,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈣通道 分類 受體激活的鈣通道 電壓依賴的鈣通道,L型 (long-lasting) 也稱為長程型慢通道 , 作用持續(xù)時間長、激活電壓高、電導(dǎo)較大 , 是細胞興奮時外鈣內(nèi)流的最

6、主要途徑 T型 (transient type) 心臟傳導(dǎo)組織 , 激活電壓低、且迅速失活、對調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用 N型 (neuronal type 〉存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和突觸部位,與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)終端去極化過程有關(guān)P型 (pukinje type 〉最初發(fā)現(xiàn)于小腦的浦氏細胞中,分布于大腦Q型 存在于小腦顆粒細胞、海馬三角細胞和脊髓中間神經(jīng)元R型 存在于神經(jīng)細胞,,鈣離子通道的空間結(jié)構(gòu),三、離子通道的

7、分類,第一節(jié) 離子通道概論,鈣通道電壓門控鈣通道特征電壓依賴性激活速度緩慢 (20 ~ 30ms)，失活速度更慢(100 ~ 30Oms)選擇性較低，也允許 Na+ 通過,三、離子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,鉀通道 分類 電壓依賴性鉀通道（IK ，Ito） 鈣依賴性鉀通道（Kca） 內(nèi)向整流鉀通道（Kir，Katp，Kach）,功能 調(diào)節(jié)細胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動,三、離

8、子通道的分類,第一節(jié) 離子通道概論,氯通道（內(nèi)流） 分類 電壓敏感氯通道 囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體 γ－氨基丁酸受體氯通道,功能 在興奮性細胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動 作電位的產(chǎn)生。在肥大細胞等非興奮性細胞維持其負的膜電位 , 為膜外 Ca2+ 進入細胞內(nèi)提供驅(qū)動力,一、作用于鈉通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,鈉通道阻滯藥：,局部麻醉藥抗癲癇藥 I 類抗心律失常藥,二、作用于鉀通道的藥

9、物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(一)鉀通道阻滯藥(PCBs),分類 選擇性 PCBs Kca與Ka 一些P 非選擇性 PCBs Kv與Ka 毒素201 磺酰脲類降糖藥 Katp 新Ⅲ類抗心律失常藥 Kv,二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(一)鉀通道阻滯藥,藥理作用與臨床應(yīng)用,磺酰脲類降糖藥 :阻滯胰島β細胞膜上的KATP, 使膜去極化,促進Ca2+通道

10、開放，剌激β細胞分泌胰島素,新的Ⅲ類抗心律失常藥物:作用于心肌細胞膜, 阻滯Kv外流,從而延長動作電位時程(APD) 和有效不應(yīng)期 (ERP),二、作用于鉀通道的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(二)鉀通道開放藥 分類P201,藥理作用,作用于 KATP 通道,當K＋通道開放時，K＋外流增加，膜電位加大，發(fā)生超極化，電壓門控鈣通道(PDC)失活，Ca2＋、Na＋、Cl－通道等通道的開放頻率下降，膜興奮性降低,二、作用于鉀通道

11、的藥物,第二節(jié) 作用于離子通道的藥物,(二)鉀通道開放藥,臨床應(yīng)用,高血壓 高選擇性地舒張阻力血管而具有抗高血壓作用 吡那地爾 米諾地爾 心絞痛和心肌梗死 擴冠脈血管 尼可地爾 心肌保護作用 減輕 Ca2+超載和自由基損傷 充血性心衰 其他 控制氣管收縮，哮喘發(fā)作的預(yù)防和治療 克羅卡林 吡那地爾,鈣離子的生理意義,第三節(jié)鈣通道阻滯藥,心肌平滑肌腺體遞質(zhì)基因,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,一、鈣阻滯藥分類,第

12、三節(jié) 鈣通道阻滯藥,選擇性鈣通道阻滯劑苯烷胺類：維拉帕米,加洛帕米,噻帕米雙氫吡啶類：硝苯地平,氨氯地平,尼莫地平 地爾硫卓類：地爾硫卓,非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類：氟桂利嗪普尼拉明類：普尼拉明 其它類：哌克昔林,1992 年按照電壓依賴性鈣通道的亞型,I 類選擇性作用于L型鈣通道的藥物,根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點,又分為4亞類: Ia類 二氫吡啶類 Ib類 地爾硫卓類 Ic類 苯烷胺類 Id類

13、粉防己堿 Ⅱ 類選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物： (l)作用于 T型鈣通道: 米貝地爾 、苯妥英鈉 (2)作用于 N型鈣通道: 海蝸牛毒素（conotoxin） (3)作用于 P型鈣通道: 某些蜘蛛毒素。Ⅲ類非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥： 主要有雙苯烷胺及普尼拉明、芐普地爾 、卡羅維林 和氟桂利嗪等。,I 第一代鈣通道阻滯藥: 自維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓問世以來,立即成為一線的心血管藥物,其療

14、效穩(wěn)定,不良反應(yīng)少，但同時也存在穩(wěn)定性差的缺點,硝苯地平尤為突出。Ⅱ第二代鈣通道阻滯藥: 該類藥物具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點。代表藥物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。 Ⅲ第三代鈣通道阻滯藥: 該類藥物除了具有高度的血管選擇性外,兼具半衰期長、作用持久的特點。代表藥物有普尼地平、氨氯地平及芐普地爾等。,按應(yīng)用的時間先后分類 :,二、作用方式,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,維拉帕米 與

15、激活態(tài)的通道結(jié)合，降低開放頻率，具有頻率依賴性。硝苯地平 與失活態(tài)結(jié)合，延長失活恢復(fù)時間，使用依賴性小，但電壓依賴性大。,激活門,失活門,,,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,對心臟作用 1）負性肌力作用：鈣通道阻滯劑使心肌興奮-收縮脫偶聯(lián),明顯降低心肌收縮性,但Nifedipine 反射性興奮交感神經(jīng)，可部分抵消其負性肌力作用 2）負性頻率：降低竇房結(jié)、房室結(jié)等慢反應(yīng)細胞的自律性 3）負性傳

16、導(dǎo)：降低竇房結(jié)、房室結(jié)的0相Vmax、APD及傳導(dǎo) 4）抑制心肌細胞內(nèi)鈣離子超負荷，抑制細胞凋亡及壞死，起到心肌保護作用：如心肌缺血,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,對平滑肌的作用 1）血管平滑?。好黠@舒張血管,主要舒張動脈,以冠狀血管較為敏感，增加冠脈流量及側(cè)支循環(huán)量,治療心絞痛有效，也舒張腦、腎、腸系膜及肢體血管，用于治療腦血管和周圍血管痙攣性疾病。 2）其他平滑肌: 對支氣管平滑肌的松弛

17、作用較為明顯 , 較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,各種鈣通道阻滯劑的心血管藥理作用,三、藥理作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,抗動脈粥樣硬化作用 （1）減少內(nèi)鈣（2）抑制平滑肌增生（3）抑制脂質(zhì)過氧化（4）降低膽固醇水平,對紅細胞和血小板的影響 （1）增加紅細胞的變形能力，降低血液粘滯度，膜穩(wěn)定作用（2）抑制血小板聚集,對腎功能的保護作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,四、體內(nèi)過程,第三節(jié) 鈣通道阻滯

18、藥,首關(guān)消除明顯，生物利用度低其中以氨氯地平生物利用度最高,,維拉帕米為肝P450 的強抑制劑，與許多藥物間存在著相互作用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,高血壓 可用于輕、中、重度高血壓及高血壓危象的治療，高血壓合并冠心病者用硝苯地平，伴腦血管病用尼莫地平；伴心律失常用維拉帕米。應(yīng)合用,心絞痛穩(wěn)定型心絞痛：三代均可用。不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫卓可用，硝苯地平不宜單用，宜與普萘洛爾合用。變異

19、型心絞痛：硝苯地平是治療的首選藥。,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,心律失常 治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常；還可治療房顫和房撲，有效地拮抗洋地黃所致的心律失常，由于冠狀動脈痙攣所致的室性心動過速和室顫。硝苯地平具有反射性加速心率的作用，因此不用于治療心律失常,腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等治療短暫性腦缺血、腦栓塞及腦血管痙攣,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,五、臨床應(yīng)用,第三節(jié) 鈣

20、通道阻滯藥,其他 肥厚性心肌病、慢性心功能不全、外周血管痙攣、支氣管哮喘、偏頭痛，常用硝苯地平、尼莫地平。,較少，可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓、皮疹、頭痛、面部潮紅等腦血管疾病,六、不良反應(yīng),第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,硝苯地平（Nifedipine,心痛定）,硝苯地平控釋劑(control-release formunation),氨氯地平 商品名：絡(luò)活喜（Amlodipine）,思考題,1 鈣通道阻滯劑的分類。2 鈣通道阻