卓樂定的藥理學特征與臨床應用

1、,卓樂定的藥理學特征與臨床應用 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院 蔡焯基,齊拉西酮(卓樂定)的受體藥理學和藥代動力學特征,齊拉西酮的受體藥理學特征——獨特的受體作用機制,5-HT2A— 強效拮抗,,D2— 強效拮抗,,5-HT2C— 強效拮抗,,5-HT1D— 強效拮抗,,a1— 中等程度拮抗,5-HT1A— 強效激動,H1— 中等程度拮抗,In vitro findin

2、gs may not correlate with clinical results.Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.,對M1- 膽堿能受體的親和力可以忽略，對認知功能影響小對5- HT 和 NE 再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān),藥理學研究,,可能與抗抑郁作用有關(guān),可能與抗精神病作用和改善認知功能有關(guān),可能與抗抑

3、郁、抗焦慮和改善認知功能有關(guān),,與控制陽性癥狀有關(guān),,可能與抗精神病作用, 減少EPS有關(guān)(與單純D2 受體拮抗相比),齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學特征的差異,Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol

4、. 2001;425:197-201.,藥理學研究,對M1-膽堿受體親和力可忽略 對5-HT和NE再攝取有中度親和力,,齊拉西酮藥物代謝動力學參數(shù),Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,?20 mg，進食狀態(tài)下,,齊拉西酮血漿蛋白結(jié)合率 &g

5、t;99%,藥代動力學,給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度與D2受體結(jié)合百分比,抗精神病效用,D2 受體結(jié)合率百分比%,,非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時，D2 受體結(jié)合率大約為60%-80%D2 受體結(jié)合率為60% 時，口服齊拉西酮的劑量是120 mg/天,齊拉西酮血漿濃度(ng/mL),,,藥代動力學,,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,,齊拉

6、西酮(卓樂定)的劑量選擇,齊拉西酮: 在急性精神分裂癥患者中120 - 160mg/天的劑量有更好的療效,BPRS總分, 相對基線的平均變化,作用大小,**,***,P=0.036,n=335,n=220,,精神分裂癥患者中的合并, 短期，固定劑量, 安慰劑對照研究,作用大小 (Cohen’s d) = (齊拉西酮– 安慰劑)/合并SD. 作用大小用來評估和樣本大小無關(guān)的治療效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric

7、Rating Scale.**P<0.01, ***P<0.001.Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.,齊拉西酮起始劑量更高依從性更好,40-79 mg/day(n=413),研究終點時堅持服藥的患者比例,80-119 mg/day(n=356),120-160 mg/day(n=289),6-month retrospective study

8、 of a US pharmacy claims database Joyce AT et al. Schizophr Res 2006;83:285-292.,,,,P=0.012,齊拉西酮的起始劑量,Dosing: 6-month retrospective claims database,6個月堅持治療的患者比例 (%),齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍,劑量 (mg),AUC (ng-h/mL),空腹藥代動力學及食物的影響

9、: Study 006,*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat).Data on file. Pfizer Inc.,,齊拉西酮劑量滴定時間表,,與食物同服，每天2 次,,,1 & 2天,3天,80mg/day,可以增加到 120-160 mg/天,,齊拉西酮治療精神分裂癥及雙相躁狂

10、癥的靶劑量為120–160 mg/天,藥代動力學研究表明在與食物同服時，齊拉西酮的生物利用度可以增加到100%,產(chǎn)品特性概要Data on File, Pfizer Inc.,起始劑量 80 mg/天每天2 次，與食物同服可以最早在第三天調(diào)整到最大劑量160 mg/天可以與地西泮和勞拉西泮同服腎臟損害和輕到中度肝功能損害無需調(diào)整劑量,劑量研究,齊拉西酮(卓樂定)治療精神分裂癥的療效,,P=NS,*,齊拉西酮 1 周即能顯效

11、，療效與奧氮平相當,相對基線平均變化 (LOCF),BPRS總分,齊拉西酮 vs 奧氮平 (6周隨機，雙盲, 多中心研究；急性精神分裂癥或分裂性情感障礙住院患者),,周,*P<0.01 vs olanzapine.LOCF = Last observation carried forward. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1837-1847.,,,齊拉西酮療效持久，

12、與奧氮平相當,BPRS 總分變化§,LOCF = Last observation carried forward.? Ziprasidone vs olanzapine P=NS at endpoint. § Primary efficacy assessment. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,齊拉西酮 vs 奧氮平 (6個月延

13、展研究 ),相對基線的平均變化 (LOCF),6-周 急性期研究,6-月 延展期研究,奧氮平,奧氮平,齊拉西酮 ?,齊拉西酮 ?,N=125,N=126,N=50,N=57,-11.4,-11.8,-18.6,-20.5,,齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效與氟哌啶醇相當,齊拉西酮 vs 氟哌啶醇 (6個月前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者),Hirsch SR, et al. J Clin Psychiatry.

14、2002;63:516-523.Data on file, Pfizer Inc.,28,16,6,3,,時間 (周),齊拉西酮 (n=110),氟哌啶醇(n=117),較基線的變化(可評估患者),BPRSd 核心癥狀評分,P=NS,,Mean change from baseline (LOCF),周,齊拉西酮改善陰性癥狀，1 周即有顯效,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分

15、裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,PANSS 陰性亞量表評分,*P<0.05, **P<0.001 vs placeboLOCF = Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,,,,齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?,基線 MADRS評分?14的患者,*P<0.05 vs

16、 placebo.?Associated with schizophrenia. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,與基線相比 MADRS 評分的變化,第6周時,*,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,160 mg/day與安慰劑比有顯著差異,,周,與基線相比

17、的變化,齊拉西酮有效改善患者認知功能，1 周即有顯效,PANSS Cognition Subscale,*P<0.05, **P<0.01 vs baseline. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file, Pfizer Inc.,*,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照)慢性或亞急性

18、精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,,換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能,齊拉西酮換藥研究,Cognitive Battery Global Score,*Mean change with 95% Cl at 6 weeks, P<0.05. Harvey PD, et al. Schizophr Res. 2004;66:101-113.,從奧氮平換 (n=36),從利培酮換(n=23),與基線相比認知功能總分

19、變化,*,*,從傳統(tǒng)藥物換(n=46),齊拉西酮改善所有精神病理學指標及疾病嚴重程度療效與氯氮平相當,PANSS總分,齊拉西酮治療其他藥物無效/不能耐受的精神分裂癥患者: 18周雙盲對照、多中心研究—MOZART研究,CGI-S,Sacchetti E et al. APA. May 2006.,周,周,平均分數(shù),平均分數(shù),齊拉西酮,齊拉西酮,氯氮平,氯氮平,齊拉西酮 80-160 mg/d氯氮平 25

20、0-600 mg/d,齊拉西酮有效減少復發(fā),*P<0.01, **P<0.001 治療1年時和安慰劑比較. Overall log-rank P value=0.0001. Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-215.,齊拉西酮 vs 安慰劑 (ZEUS——為期1年預防復發(fā)的隨機、雙盲對照研究；慢性精神分裂癥患者),齊拉西酮(卓樂定)

21、的安全性和耐受性,齊拉西酮不良事件發(fā)生率低,齊拉西酮治療急性精神分裂癥: 固定劑量, 安慰劑對照研究,*Respiratory disorder described coryzal symptoms not nasal stuffinessTreatment-emergent adverse events occurring in ≥5% of patients on ziprasidone and more frequent t

22、han placebo in 4- and 6-week, fixed-dose trialsTandon et al. J Serotonin Res 1997;4:159-177,安全性和耐受性良好 ——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究),?LOCF=Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacolog

23、y. 1999;20:491-505. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,,與基線相比平均變化 (ITT LOCF?),(no benztropine),(all patients),(no ?-blocker),,,EPS,Akathisia,CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?,CATIE研究,?Fasting results (note: nonfasting resul

24、ts were not excluded).?Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psych

25、iatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,Mean Change From Baseline (mg/dL),齊拉西酮,利培酮,喹硫平,奧氮平,奮乃靜,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,,,,換用齊拉西酮后泌乳素水平下降,6周泌乳素的平均變化,從奧氮平換用齊拉西酮 (n=92),

26、從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮 (n=81),從利培酮換用齊拉西酮 (n=50),*,**,泌乳素的平均變化(ng/mL),齊拉西酮(換藥研究),與基線相比 *P<0.01, **P<0.0001 Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23:595-600. Data on file, Pfizer Inc.,CATIE研究： 齊拉西酮不增加體重,Lieberm

27、an JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (lb/mo),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=261,N=336,N=337,N=341,N=185,Phase 11,,,,6個月時與基線比較的平均變化 (磅),奧氮平,齊拉西酮,齊拉西

28、酮對體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平,體重 (磅),N=55,N=71,與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性,***,*與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,,空腹胰島素,空腹血脂,Median change from baseline at 6 months (µU/mL),總膽固

29、醇,低密度脂蛋白,Median change from baseline at 6 months (mg/dL),齊拉西酮對血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平,,齊拉西酮 (N=55),,奧氮平 (N=71),*,*,*,**與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,與奧氮平比較的6個月延展研究：

30、安全性和耐受性,CATIE研究： 齊拉西酮不升高甘油三酯水平?,?Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). ?Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman

31、JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Phase 11,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Rispe

32、ridone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,,CATIE研究： 齊拉西酮不升高總膽固醇水平?,?Fasting results (note: nonfasting results were not excluded).?Participants who discontinued Phase 1 switched treatments a

33、nd chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATI

34、E研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,,CATIE研究： 齊拉西酮對血糖水平影響小?,?Fasting results (note: nonfasting results were not excluded

35、).?Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-6

36、22. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,,CATIE研究中，齊拉西酮是唯一一個能

37、改善4項代謝指標的非典型抗精分藥,Ziprasidone was the only study drug associated with improvement in each of these metabolic variables.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,ADA/APA共識齊拉西酮對代謝的不良影響小*,Proven Tolerability and

38、 Safety Profile,*Diabetes Care. 2004;27:596-601. J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272.,處方SGA應考慮代謝風險如果治療期間患者的體重比治療前增加 ≥5% ，則應該考慮換用另外一個SGA如果患者治療期間血糖、血脂水平升高或惡化，則應該考慮換用無體重增加或糖尿病、高血脂風險的SGA,,,,,,,,,,齊拉西酮,+/-,-,-,二代抗精神分裂癥藥物(SG

39、A)對肥胖、糖尿病和血脂異常的影響不同,,+ = Increase effect; - = No effect; D = Discrepant results.,藥物,體重增加風險,糖尿病風險,血脂升高風險,奧氮平,氯氮平,阿立哌唑,利培酮,喹硫平,+++,+++,++,++,+/-,-,D,D,+,+,+,+,D,D,-,,,,齊拉西酮對QTc的影響<20ms，明顯小于甲硫達嗪,經(jīng)過基線校正. Harrigan EP, et

40、al. J Clin Psychopharmacol. 2004;24:62-69.,沒有代謝抑制劑時， QTC 間期在穩(wěn)態(tài)Cmax時的變化,study 054 —— 齊拉西酮等6藥對QTC 間期影響研究，隨機雙盲對照,加入代謝抑制劑(酮康唑)的情況下齊拉西酮并未導致QTc間期延長加重該研究中齊拉西酮組沒有一例病人QTc間期延長>500ms,齊拉西酮(卓樂定)治療精神分裂癥總 結(jié),療效快速、持久控制癥狀，與奧氮平、維思通、

41、氯氮平和氟哌啶醇相當有效改善患者陰性癥狀、抑郁癥狀和認知功能長期療效得到證實，在1年的研究中證明可預防復發(fā)劑量起始劑量 80 mg/天，與食物同服，最快可以第3天增加到 160 mg/天應用較高的起始劑量時，患者依從性及療效更好不增加體重無糖、脂代謝異常的風險良好的安全性和耐受性無過度鎮(zhèn)靜作用，一般為輕度和短期的嗜睡極少發(fā)生椎體外系反應EPS，極少引起催乳素水平升高運動障礙一般為輕度，發(fā)生率較低極少發(fā)生QT間期延