從血糖長期控制的重要性看新老降糖藥的差異

1、從血糖長期控制的重要性看新老降糖藥的差異,我國糖尿病血糖控制狀況不容樂觀,2010年全國98658名≥18歲成人糖尿病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：在所有糖尿病患者中，接受治療的患者僅為25.8%，血糖控制率不到40%,n=11444“知曉”是指所有糖尿病患者中報告了確診糖尿病的患者比例；“治療”是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治療藥物的患者比例；“血糖控制”是指接受治療后HbA1c<7.0%的患者比例。,Xu Y, et al; 2010 C

2、hina Noncommunicable Disease Surveillance Group. JAMA. 2013;310(9):948-959.,糖尿病高血糖與大血管并發(fā)癥密切相關(guān),UKPDS 35研究：糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率與血糖水平具有強相關(guān)性，隨著血糖水平升高，心肌梗死、卒中、心衰的發(fā)生風(fēng)險呈現(xiàn)上升趨勢,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,研究設(shè)計：UKPDS 3

3、5研究是一項在英格蘭、蘇格蘭和北愛爾蘭23家醫(yī)院開展的前瞻性、觀察性研究，旨在確定2型糖尿病患者高血糖與糖尿病并發(fā)癥（大血管和微血管并發(fā)癥）的關(guān)系。研究中4585名患者被納入并發(fā)癥發(fā)生率分析，3642名患者被納入并發(fā)癥相對風(fēng)險分析。主要復(fù)合終點為與糖尿病相關(guān)的任何終點或死亡、全因死亡率。次要復(fù)合終點包括心肌梗死、卒中、截肢（包括外周血管疾病引起的死亡）和微血管疾?。ㄖ饕獮橐暰W(wǎng)膜光凝術(shù)）。單一終點包括非致死性心衰和白內(nèi)障摘除術(shù)。,糖尿病高

4、血糖與微血管并發(fā)癥密切相關(guān),中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,DCCT/EDIC研究：血糖長期控制可降低T1DM患者的并發(fā)癥風(fēng)險,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;32

5、9(14):977-986.The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. N Engl J Med. 2005;353(25):2643-2653.,研究設(shè)計：DCCT研究是一項多中心、隨機、對照研究，在1型糖

6、尿病患者中，評價強化降糖以維持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險和嚴(yán)重程度。研究共納入1441名1型糖尿病患者，其中726名無糖尿病視網(wǎng)膜病變（一級預(yù)防隊列），715名有輕度視網(wǎng)膜病變（二級預(yù)防隊列），隨機接受強化降糖治療（胰島素泵或每日至少3次胰島素注射，n=730）或標(biāo)準(zhǔn)降糖治療（每日1-2次胰島素注射，n=711），平均隨訪6.5年并定期評估糖尿病視網(wǎng)膜病變和其他并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展。EDIC研究旨在探討DCCT研究

7、期間的強化降糖治療是否影響長期的心血管疾病發(fā)生率，心血管疾病定義為非致死性心肌梗死、卒中、心血管死亡、確定的心絞痛或需要行冠脈血運重建術(shù)。EDIC研究平均隨訪17年，93%的患者隨訪至2005年2月1日。,ADVANCE研究：血糖長期控制可降低T2DM患者的并發(fā)癥風(fēng)險,研究設(shè)計：ADVANCE研究是一項析因設(shè)計的多中心、隨機、對照研究，在2型糖尿病患者中，評價強化降糖使HbA1c≤6.5%對大血管并發(fā)癥的影響。研究共納入11140名2

8、型糖尿病患者，隨機接受強化降糖治療（n=5571）或標(biāo)準(zhǔn)降糖治療（n=5569），中位隨訪5年。主要終點為心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和微血管事件（新發(fā)的或惡化的糖尿病腎病或視網(wǎng)膜病變）的復(fù)合終點。,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.,從藥物治療看影響血糖長期控制的主要原因,傳統(tǒng)單藥治療難以維持血糖長期控制,UK

9、PDS研究：隨著單藥治療時間延長，血糖逐漸惡化,ADOPT研究：隨著時間延長，單藥治療失敗率增加,,,,,,,,,,,,,,,,3,6,9,0,9,8,7,6,0,HbA1c中位值 (%),時間 (年),飲食干預(yù) (n=200)二甲雙胍 (n=181),,,,,,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865.Kahn SE,

10、 et al; ADOPT Study Group. N Engl J Med. 2006;355(23):2427-2443.,氯磺丙脲 (n=129)格列本脲 (n=149),胰島素 (n=199),研究設(shè)計：UKPDS 34研究旨在探討二甲雙胍強化降糖治療的優(yōu)點與不足。UKPDS研究共納入4075名2型糖尿病患者，并在753名患者中開展了一項隨機對照研究，觀察時間為10.7年（中位值），患者隨機接受傳統(tǒng)治療（主要為飲食干預(yù)，n=

11、411）或二甲雙胍治療（n=342），研究人員對二甲雙胍治療患者和951名超重患者（265名接受氯磺丙脲、277名接受格列本脲、409名接受胰島素治療）進(jìn)行比較分析。主要終點為糖尿病相關(guān)評價指標(biāo)、糖尿病相關(guān)死亡和全因死亡的復(fù)合終點。此外，在537名患者中開展了另一項隨機對照研究，這些患者已使用最大劑量的磺脲類藥物，空腹血糖仍有增加（6.1-15.0mmol/L），隨機繼續(xù)磺脲類治療（n=269）或加用二甲雙胍治療（n=268）。,研究設(shè)

12、計：ADOPT研究是一項多中心、隨機、雙盲、對照研究，旨在評估羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲作為新診斷2型糖尿病患者的起始治療的療效（維持長期血糖控制的療效）。研究共納入4360名30-75歲的2型糖尿病患者（FPG 7.0-10.0mmol/L），隨機接受羅格列酮4mg/d（可增加至最大劑量4mg bid，n=1456）、二甲雙胍500mg/d（可增加至最大劑量1000mg bid，n=1454 ）或格列本脲2.5mg/d（可增加至最大

13、劑量7.5mg bid，n=1441）治療，中位治療時間4.0年。主要終點為單藥治療失敗的時間，定義為FPG超過10.0mmol/L（180mg/dL）。,單藥治療的累積失敗率 (%),HR (95% CI) 羅格列酮 vs. 二甲雙胍：0.68 (0.55-0.85)；P<0.001 羅格列酮 vs. 格列本脲：0.37 (0.30-0.45)；P<0.001,格列本脲,二甲雙胍,羅格列酮,時間 (年),腸促胰

14、素發(fā)現(xiàn)簡史,1. Creutzfeldt W. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM, et al. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634. 4. McIntyre N, et al. Lancet. 1964

15、;41:20–21. 5. Elrick H, et al. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK, Glenner GG. Histochemie. 1966;7(3):197–201. 7. Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

16、 8. Kreymann B, et al. Lancet. 1987;2:1300–1304. 9. Kieffer TJ, et al. Endocrinology. 1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957.,DPP-4=二肽基肽酶-4，GIP=葡萄糖依賴性促胰島素肽，GLP-1=胰高

17、血糖素樣多肽-1,GLP-1與GIP：兩種主要的腸促胰素,GLP-1,由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和減輕體重以葡萄糖濃度依賴的方式抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素臨床前模型發(fā)現(xiàn)其有保護(hù)β細(xì)胞的作用,GIP,由十二指腸的K細(xì)胞釋放以葡萄糖依賴濃度的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素輕度抑制胃排空對胃納和體重沒有明顯作用沒有抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素的作用臨床前模型發(fā)現(xiàn)其有保護(hù)β細(xì)

18、胞的作用,Meier JJ, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(4):587-606.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940.Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144(12):5149-5158.,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，

19、抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.,*P<0.05,,DPP-4抑制劑創(chuàng)新機制，全面改善血糖控制,,西格列汀通過增加活性腸促胰素水平，促進(jìn)胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,,釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa,?空腹血糖和餐后血糖,食物攝取,?α細(xì)胞分泌胰高血糖素（GLP-1）,?肝糖輸出,胃腸道,,DPP-4酶,G

20、LP-1失活,西格列汀（DPP-4抑制劑）,,?β細(xì)胞分泌胰島素（GLP-1和GIP）,葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖依賴性,胰島,,GIP失活,β細(xì)胞α細(xì)胞,?外周葡萄糖攝取,,,,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.Drucker DJ. Diabetes

21、 Care. 2003;26(10):2929-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進(jìn)餐時其血漿水平提高。,西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8mmol/L,-4.5mmol/L,基線值=7.5%n=75，P<0.001,n

22、=43，P<0.001,n=75，P<0.001,所有治療患者人群，數(shù)據(jù)為西格列汀與安慰劑的組間差異。主要終點結(jié)果： 12周時西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%，安慰劑組增加0.41%，組間差異-1.05%（P<0.001）。研究設(shè)計：一項日本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%）

23、，隨機接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰劑（n=76）治療12周。主要終點為12周時HbA1c較基線的變化。,Nonaka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍顯著改善血糖控制,HbA1c,-3.0%,FPG,PPG,-3.8mmol/L,-5.7mmol/L,基線值=9.3%n=33，vs. 基線 P<0.001,n=

24、33，vs. 基線 P<0.001,n=33，vs. 基線 P<0.001,數(shù)據(jù)為西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療24周時HbA1c、PPG、FPG較基線的變化。研究設(shè)計：一項前瞻性、觀察性、開放性研究，在初治的或新診斷的韓國2型糖尿病患者中，評價三種以二甲雙胍為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療方案改善血糖控制的有效性。研究共納入99名2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），隨機接受二甲雙胍+磺脲類（格列齊特控釋片60mg/d [n=22]或格列

25、美脲4mg/d [n=9]）、二甲雙胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲雙胍+西格列汀100mg/d（n=38）治療24周。主要終點為24周時HbA1c、PPG和FPG較基線的變化。,Lee YK, et al. Diabetes Metab J. 2013;37(6):465-474.,西格列汀降糖療效非劣效于磺脲類藥物,組間差異-0.01% (95% CI: -0.09%, 0.08%)，達(dá)到非劣效性,Nauck MA, e

26、t al; Sitagliptin Study 024 Group. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194-205.,基線值7.48%,基線值7.52%,二甲雙胍和西格列汀二聯(lián)治療在2型糖尿病患者中的治療維持時間：ODYSSEE觀察性研究,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,研究設(shè)計,在法國開展的多中心、縱向、前瞻性、觀察性研究

27、1569名全科醫(yī)生參與研究納入3453名>18歲的2型糖尿病患者，計劃隨訪3年主要終點為治療維持時間，即二聯(lián)治療開始至治療方案發(fā)生改變之間的時長，治療方案發(fā)生改變包括加藥、換藥和停藥,分組情況,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,患者基線特征,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,二甲雙

28、胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類相比治療維持時間長一倍,乘積極限法的生存率預(yù)計值包括風(fēng)險樣本數(shù)和95% Hall-Wellner帶,維持治療的時間 (月),維持治療的可能性,治療維持時間：二聯(lián)治療開始至治療方案發(fā)生改變之間的時長，治療方案發(fā)生改變包括加藥、換藥和停藥。研究中治療方案沒有發(fā)生改變的比例：西格列汀組66.9% (1253/1874)；磺脲類組53.5% (392/733)。研究中53.9%使用格列齊特，24.0%使用格

29、列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,風(fēng)險樣本數(shù),二甲雙胍+西格列汀1,二甲雙胍+磺脲類2,Δ=23個月 (P<0.0001),二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類長期控制HbA1c的療效相近,N=1735N=678,N=1

30、263N=490,N=1089N=370,N=921N=286,N=793N=245,N=688N=206,N=592N=190,Group: P=0.024Time: P<0.001Interaction: P=0.014,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,研究中53.9%使用格列齊特，24.0%

31、使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,ODYSSEE觀察性研究 – 研究結(jié)論,2型糖尿病患者接受二甲雙胍和西格列汀二聯(lián)治療，治療維持時間（定義為沒有任何加藥、停藥或換藥）較二甲雙胍和磺脲類二聯(lián)治療更長（P<0.0001）二甲雙胍+西格列汀治療維持時間中位值：43.2個月二甲雙胍+磺脲類治療維持時間中位值：20.2個月兩組降

32、低HbA1c的水平都是0.6%，療效相近二甲雙胍+西格列汀癥狀性低血糖發(fā)生率低于二甲雙胍+磺脲類（9.7% vs. 21.0%）,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,接受二甲雙胍+西格列汀或二甲雙胍+磺脲類治療的2型糖尿病患者啟用胰島素治療的時間,Inzucchi

33、SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,研究設(shè)計,回顧性隊列研究，使用GE中心電子病歷進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，索引周期為2006年10月17日至2013年5月31日，索引日定義為開始西格列汀或磺脲類治療的時間，索引日前1年定義為基線期研究通過傾向評分匹配共納入3864對≥18歲的2型糖尿病患者，其中3864名使用二甲雙胍+西格列汀，3864名使用二甲雙胍+磺脲類*治療時間≥90

34、天，隨訪時間從索引日持續(xù)至開始胰島素使用的時間或索引周期結(jié)束時,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,研究中磺脲類包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。,研究目的和患者入組標(biāo)準(zhǔn),研究目的：2型糖尿病患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀或磺脲類藥物治療，評估和比較啟用胰島素治療的時間和可能性（患者比例）入組標(biāo)

35、準(zhǔn)：年齡≥18歲的2型糖尿病患者擁有基線期以及索引日后至少90天的醫(yī)療記錄基線期使用了二甲雙胍，沒有使用其他口服降糖藥在索引日后連續(xù)使用二甲雙胍+西格列汀或二甲雙胍+磺脲類治療至少90天在索引日后90天內(nèi)沒有使用除研究藥物外的其他口服降糖藥索引日前沒有1型糖尿病史索引周期內(nèi)沒有出現(xiàn)妊娠或繼發(fā)性糖尿病,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,

36、研究終點,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,傾向評分匹配后的基線特征,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類相比總體上可延緩啟用胰島素的時間,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2

37、015;17(10):956-964.,研究中磺脲類包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,二甲雙胍+西格列汀 (n=3864),二甲雙胍+磺脲類 (n=3864),治療開始后時間 (年),胰島素使用的累積概率 (%),采用似然比檢驗，P=0.0034,40,30,20,10,0,0,1,2,

38、3,4,5,6,7,二甲雙胍+西格列汀與二甲雙胍+磺脲類相比可延緩基線HbA1c<9%患者啟用胰島素的時間,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,治療開始后時間 (年),胰島素使用的累積概率 (%),P=0.0091,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,6,7,二甲雙胍+西格列汀 (n=3864),二甲雙胍+磺脲類 (n=386

39、4),研究中磺脲類包括氯磺丙脲、妥拉磺脲，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲、微粉化格列本脲和格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,Time to Insulin – 研究結(jié)論,在這項真實世界研究中，二甲雙胍+西格列汀治療的2型糖尿病患者啟用胰島素治療的可能性較二甲雙胍+磺脲類治療的患者更低6年內(nèi)西格列汀組啟用胰島素治療的比例為26.6%，磺脲類組為34.1%校

40、正協(xié)變量后，與磺脲類組相比，西格列汀組患者啟用胰島素治療的風(fēng)險降低24%（HR 0.76；95% CI 0.65 – 0.90；P=0.0011）,Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):956-964.,西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,TECOS研究：西格列汀與安慰劑相比，起始長期胰島素治療的比例更低

41、,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.Supplement to: Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes intype 2 diabetes. N Engl J Med. DOI: 10.

42、1056/NEJMoa1501352,研究設(shè)計：TECOS研究是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的事件驅(qū)動性研究，共納入14735名≥50歲有心血管疾病史的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-8.0%），其中意向治療分析納入14671名患者，這些患者在原有治療（不包括其他DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑）基礎(chǔ)上加用西格列汀100mg qd（若eGFR≥30-<50mL/min/1.73m2，調(diào)整劑量為50mg，若eGFR&l

43、t;30mL/min/1.73m2，調(diào)整劑量為25mg，n=7332）或安慰劑（n=7339），隨訪中位值3.0年。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛的復(fù)合終點。,HR 0.70 (P<0.001),,從藥物治療看影響血糖長期控制的主要原因,TECOS研究：西格列汀不增加低血糖風(fēng)險,,P=0.33,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J

44、Med. 2015;373(3):232-242.,研究設(shè)計：TECOS研究是一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的事件驅(qū)動性研究，共納入14735名≥50歲有心血管疾病史的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-8.0%），其中意向治療分析納入14671名患者，這些患者在原有治療（不包括其他DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑）基礎(chǔ)上加用西格列汀100mg qd（若eGFR≥30-<50mL/min/1.73m2，調(diào)整劑量為50mg，

45、若eGFR<30mL/min/1.73m2，調(diào)整劑量為25mg，n=7332）或安慰劑（n=7339），隨訪中位值3.0年。主要終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛的復(fù)合終點。,西格列汀與磺脲類相比低血糖發(fā)生率低,Nauck MA, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194-205.,研究設(shè)計：

46、一項多中心、隨機、雙盲、活性對照、平行分組的非劣效性研究，共納入1172名18-78歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5%-10.0%）?；颊咴诙纂p胍劑量滴定至穩(wěn)定（≥1500mg/日）后，隨機加用西格列汀100mg qd（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大劑量可滴定至20mg/日，符合試驗方案人群中的平均劑量為10.3mg/日，n=584）治療52周。主要終點為52周時符合試驗方案人群中HbA1c較基線的變化。,P<0.

47、001,西格列汀與磺脲類相比低血糖發(fā)生率低,研究中53.9%使用格列齊特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中國適應(yīng)癥為：單藥治療；當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用。,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238.,從藥物治療看影響血糖長期控制的主要原因,3B研究亞組分析：超重或肥胖是影響血糖達(dá)標(biāo)的重要因素,P<

48、0.001,Zhou X, et al; CCMR Advisory Board and CCMR-3B Study Investigators. PLoS One. 2016;11(1):e0144179.,研究中43.0%的2型糖尿病患者超重（BMI 24-27.9 kg/m2），16.7%肥胖（BMI ≥28 kg/m2）。,西格列汀與磺脲類相比減輕體重,,主要終點結(jié)果：符合試驗方案人群中，二甲雙胍+西格列汀較基線7.30%降低H

49、bA1c 0.54% (n=248)，二甲雙胍+格列吡嗪較基線7.31%降低0.51% (n=256)，差異為-0.03% (95% CI: -0.13%, 0.07%)，療效相近。研究設(shè)計：一項多中心、隨機、雙盲、陽性對照研究，在2型糖尿病患者中，評估二甲雙胍基礎(chǔ)上加用西格列汀或格列吡嗪治療2年的療效與安全性。研究共納入1172名18-78歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%）?；颊咴诙纂p胍劑量滴定至穩(wěn)定（≥1500

50、mg/日）后，隨機加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大劑量可滴定至20mg/日，符合試驗方案人群中的平均劑量為10.3mg/日，n=584）治療2年。療效終點為1年時符合試驗方案人群中HbA1c較基線的變化。2年的研究結(jié)果未進(jìn)行預(yù)定義療效假設(shè)，因此不進(jìn)行推論檢驗。,Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(

51、5):562-576.,Δ=-2.3kg (95% CI: -3.0, -1.6),所有治療患者人群,西格列汀在血糖管理中較磺脲類更有優(yōu)勢,西格列汀 vs. 磺脲類,,降糖療效相近,治療維持時間更長,總體上延緩啟用胰島素的時間,低血糖發(fā)生率更低,減輕體重,Valensi P, et al. Diabetes Metab. 2015;41(3):231-238. Inzucchi SE, et al. Diabetes Obes Met

52、ab. 2015;17(10):956-964. Nauck MA, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194-205.,FDA提出降糖新藥與心血管疾病風(fēng)險評估指導(dǎo)原則,FDA：為了確定降糖新藥在2型糖尿病患者中的安全性，申請者必須證實該藥物不會導(dǎo)致出現(xiàn)不可接受的心血管風(fēng)險的增加,To establish the safety of

53、a new antidiabetic therapy to treat type 2 diabetes, sponsors should demonstrate that the therapy will not result in an unacceptable increase in cardiovascular risk.,http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceR

54、egulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf,臺灣傾向評分匹配研究——在2型糖尿病患者中，比較二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑或加用磺脲類對臨床結(jié)果的影響,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,研究設(shè)計,研究目的：在接受二甲

55、雙胍加用DPP-4抑制劑或磺脲類治療的2型糖尿病患者中，比較全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括缺血性卒中和心肌梗死）發(fā)生率、心衰致住院率和低血糖發(fā)生率研究方法：傾向評分匹配研究（以人群為基礎(chǔ)的觀察性隊列研究）數(shù)據(jù)來源于臺灣健康保險研究數(shù)據(jù)庫納入2009年至2012年期間年齡≥20歲的2型糖尿病患者，總計匹配10089對（10089名使用二甲雙胍+DPP-4抑制劑的患者和10089名使用二甲雙胍+磺脲類的患者）隨訪

56、至發(fā)生死亡或2013年12月31日，平均隨訪時間3.3年評價指標(biāo)包括藥物暴露情況、藥物暴露時間、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE）、心衰致住院率、低血糖等,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,臺灣研究,研究流程圖,二甲雙胍單藥治療患者（n=273091）,聯(lián)合治療（二甲雙胍+其他藥物）（n=135899）,使用DPP-4抑制劑或磺脲類作為二聯(lián)藥物（n=703

57、40）,排除患者（n=137193）缺少出生日期或性別等信息：314年齡<20歲：2204未開始聯(lián)合治療：134675,使用非研究藥物（n=65559）,二甲雙胍+磺脲類（n=60209）,二甲雙胍+DPP-4抑制劑（n=10131）,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,臺灣研究,傾向評分匹配后的基線特征,Ou SM, et al. Ann Intern

58、Med. 2015;163(9):663-672.,臺灣研究,DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低全因死亡率,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.63 (P<0.001),臺灣研究,DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低MACE*,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.68 (P<0

59、.001),*心肌梗死或缺血性卒中,臺灣研究,DPP-4抑制劑相比磺脲類顯著降低缺血性卒中發(fā)生率,Ou SM, et al. Ann Intern Med. 2015;163(9):663-672.,HR 0.64 (P<0.001),臺灣研究,研究結(jié)論,與加用磺脲類治療相比，2型糖尿病患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑治療的全因死亡、MACE、缺血性卒中和低血糖風(fēng)險更低,Ou SM, et al. Ann Intern M

60、ed. 2015;163(9):663-672.,臺灣研究,西格列汀——全球應(yīng)用最廣泛的DPP-4抑制劑,西格列汀高效抑制DPP-4酶活性,Tatosian DA, et al. Diabetes Ther. 2013;4(2):431-442.,研究設(shè)計：一項隨機、安慰劑對照、開放性的5個階段交叉研究，旨在比較不同DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者血清中DPP-4酶活性的抑制百分比的谷值。研究共納入22名18-65歲的2型糖尿病患者（

61、HbA1c 6.5-10.0%，平均值7.4%），這些患者為初治患者或已停用降糖藥至少6周或12周。研究包括5個階段，每個階段為期5天，患者僅應(yīng)用一種治療藥物，分別為(1) 每日1次沙格列汀5mg，(2) 每日1次西格列汀100mg，(3) 每日1次維格列汀50mg，(4) 每日2次維格列汀50mg，(5) 安慰劑，兩個階段之間間隔至少10天。研究的主要終點為第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值，通過比較每個階段第5天清晨給藥后24小時與

62、給藥前DPP-4酶活性而得。研究沒有評估DPP-4抑制劑的降糖療效，因此DPP-4酶抑制作用之間的差異對降糖療效的影響尚不清楚。,第6天清晨的DPP-4酶抑制率谷值（95% CI）：西格列汀100mg qd（n=17）91.7%（91.4, 92.1）；維格列汀50mg bid（n=17）90.6%（88.9, 92.1）；沙格列汀5mg qd（n=20）73.5%（66.6, 79.0）；維格列汀50mg qd（n=18）28.9%

63、（17.9, 38.4）；安慰劑（n=17）3.5%（-0.7, 7.5）。,*僅針對維格列汀每日2次方案。,主要分析時間點,西格列汀強效降低亞洲/中國T2DM患者HbA1c,1. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116. 2. Yang W, et al. J Diabetes. 201

64、2;4(3):227-237.3. Pan C, et al; Institution Investigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744. 4. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275.5. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2

65、):217-224. 6. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013;29(8):921-929.7. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1&sect=X301258. http

66、:// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1&sect=X30125#evnt,*數(shù)據(jù)為組間比較的平均差異；?阿格列汀在中國人群中開展的臨床試驗尚未正式發(fā)表，目前尚不清楚具體的HbA1c基線值。以上數(shù)據(jù)來自不同研究，不應(yīng)直接比較。,西格列汀 vs. 沙格列?。焊行Ы档虵PG,,Scheen AJ

67、, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540-549,基線值,7.69%,7.68%,研究設(shè)計：一項多中心、隨機、雙盲、平行分組、陽性對照的3b期非劣效研究，共納入801名≥18歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%），接受固定劑量二甲雙胍（1500-3000mg/日）治療，并隨機接受沙格列汀5mg/日（n=403）或西格列汀100mg/日（n=398）治療18周。主要終點為

68、18周時HbA1c較基線的絕對變化，若組間差異的95% CI的上限低于0.3%，則認(rèn)為沙格列汀非劣效于西格列汀（符合試驗方案人群）。,0.09% (95% CI: -0.01, 0.20),基線值,8.89mmol/L,8.86mmol/L,-0.30mmol/L (95% CI: 0.08, 0.53),DPP-4抑制劑的心血管安全性研究：EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,阿格列汀,安慰劑,沙格列汀,安慰劑,西格

69、列汀,安慰劑,R,R,R,隨機分組,1年,2年,3年,1.5年,2.1年,3.0年,White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):13