從全面血糖控制的重要性看新老降糖藥的差異

1、從全面血糖控制的重要性看新老降糖藥的差異,HbA1c是評價長期血糖控制的金指標反映了全面血糖控制的理念,主要內容,DPP-4抑制劑全面控糖安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指標,Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.,HbA1c (%),5%,12%,8%,9%,7%,

2、10%,平均血糖 (mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG對HbA1c的相對貢獻,隨著T2DM進展和血糖控制的惡化，PPG對HbA1c的貢獻度降低，而FPG貢獻度增加,,Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,HbA1c對糖尿病并發(fā)癥有很強的預測價值,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;

3、321(7258):405-412.,UKPDS 35研究：降低HbA1c有助于減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,P<0.0001,P<0.0001,P=0.035,P=0.021,P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,,國內外權威指南推薦HbA1c為糖尿病血糖控制的評價/監(jiān)測指標,2016 AACE

4、/ACE糖尿病綜合管理方案共識聲明HbA1c是評價血糖控制的重要指標，該共識聲明根據患者起始HbA1c水平推薦藥物選擇，為臨床實踐提供指導中國2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是評價長期血糖控制的金指標，也是指導臨床調整治療方案的重要依據ADA關于HbA1c的全球標準化測定共識HbA1c可反映過去2-3個月內的血糖平均值，可作為評估長期血糖控制的金指標,Garber AJ, et al. Endocr Pract

5、. 2016;22(1):84-113.中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,迄今為止，大部分針對糖尿病并發(fā)癥的臨床研究均選取HbA1c作為監(jiān)測血糖控制的指標,Green JB, et al; TECOS

6、Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(

7、14):1317-1326.,HbA1c作為監(jiān)測指標的優(yōu)勢,其他需要考慮的因素，例如更高的費用、部分地區(qū)普及率低、個別患者HbA1c與平均血糖的相關性較小,Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,HbA1c是評價長期血糖控制的金指標反映了全面血糖控制的理念,主要內容,DPP-4抑制劑全

8、面控糖安全性良好,,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,2型糖尿?。害录毎麛盗繙p少，α/β比例增加,胰腺切面使用抗胰島素抗體（綠色，反映β細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細胞）染色,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,研究設計：一項動物試驗，在胰島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中，探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應用

9、高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠，并給予低劑量鏈脲霉素，以建立2型糖尿病的非遺傳效應模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列汀（每日目標劑量為280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治療10周。開始治療后，每周檢測小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量，同時檢測HbA1c、6小時空腹血糖、血脂等指標。試驗結束后，對小鼠進行尸檢，取胰腺組織進行免疫標記評估胰島功能。,在糖尿病診斷前β細胞功能已經開始衰退,UK Prospective Diab

10、etes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.Stolar M, et al. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.,糖耐量減低,餐后高血糖,2型糖尿病,β細胞功能衰退和α細胞功能異常共同導致血糖升高,M

11、eier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.,胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌異常升高共同導致血糖升高,Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115.,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetol

12、ogia. 1993;36(8):741-744.,*P<0.05,DPP-4抑制劑創(chuàng)新機制，促進胰島素釋放并抑制胰高血糖素分泌,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929

13、-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,,,西格列汀通過增加活性腸促胰素水平，促進胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,,釋放活性腸促胰素GLP-1和GIPa,?空腹血糖和餐后血糖,食物攝取,?α細胞分泌胰高血糖素（GLP-1）,?肝糖輸出,胃腸道,,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列汀（DPP-4抑制劑）,,?β細胞

14、分泌胰島素（GLP-1和GIP）,葡萄糖濃度依賴性,葡萄糖依賴性,胰島,,GIP失活,β細胞α細胞,?外周葡萄糖攝取,,,,a腸促胰素GLP-1和GIP由腸道全天釋放，進餐時其血漿水平提高。,西格列汀增加活性腸促胰素水平,Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設計：一項隨機、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機制。研究共納入47名

15、2型糖尿病患者和7名健康受試者，2型糖尿病患者隨機接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個受試者在2-7天內開展2項試驗，包括膳食耐量試驗（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗（Iso-G）。評價指標包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,血漿GLP-1水平 (pmol/L),血漿GIP水平 (pmol/L),時間 (min)

16、,時間 (min),GLP-1,GIP,膳食耐量試驗結果,P=0.005,P<0.0001,西格列汀改善β細胞胰島素的分泌速率,胰島素分泌速率 (pmol/min/m2),血糖 (mmol/L),西格列汀組(n=25),安慰劑組(n=22),血糖 (mmol/L),膳食耐量試驗結果,P=0.01,胰島素分泌速率 (pmol/min/m2),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab.

17、2012;97(8):2818-2826.,研究設計：一項隨機、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑的降糖機制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受試者，2型糖尿病患者隨機接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個受試者在2-7天內開展2項試驗，包括膳食耐量試驗（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗（Iso-G）。評價指標包括血糖、

18、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀抑制α細胞分泌胰高血糖素,血漿胰高血糖素 (pg/mL),西格列汀組(n=25),安慰劑組(n=22),時間 (min),時間 (min),膳食耐量試驗結果,P=0.04,血漿胰高血糖素 (pg/mL),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究設計：一項隨機、雙盲研究，旨在探討DPP-4抑制劑

19、的降糖機制。研究共納入47名2型糖尿病患者和7名健康受試者，2型糖尿病患者隨機接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰劑（n=22）治療6周。每個受試者在2-7天內開展2項試驗，包括膳食耐量試驗（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白質，560大卡）和isoglycemic靜脈注射葡萄糖試驗（Iso-G）。評價指標包括血糖、胰島素、胰高血糖素、腸促胰素水平等。,西格列汀使糖尿病小鼠胰島形態(tài)恢復正常，降低血糖水平,Mu

20、J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,胰腺切面使用抗胰島素抗體（綠色，反映β細胞）或抗胰高血糖素抗體（紅色，反映α細胞）染色。研究設計：一項動物試驗，在胰島素抵抗或胰島素分泌障礙的小鼠模型中，探討西格列汀改善胰島功能的作用。研究人員應用高脂飲食喂養(yǎng)ICR小鼠，并給予低劑量鏈脲霉素，以建立2型糖尿病的非遺傳效應模型。在糖尿病小鼠的高脂飲食中分別加入西格列?。咳漳繕藙┝繛?8

21、0mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治療10周。開始治療后，每周檢測小鼠的餐后血糖、體重和食物攝入量，同時檢測HbA1c、6小時空腹血糖、血脂等指標。試驗結束后，對小鼠進行尸檢，取胰腺組織進行免疫標記評估胰島功能。,,*與糖尿病對照組相比， P<0.05,西格列汀使β細胞比例恢復至接近正常水平，有效減少α細胞比例,*與糖尿病對照組相比，P<0.05,*與糖尿病對照組相比，P<0.05,Mu J, et al.

22、 Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,薈萃分析：西格列汀改善β細胞功能指標,穩(wěn)態(tài)模型胰島β細胞功能指數 (HOMA-β)西格列汀 vs. 安慰劑,胰島素原/胰島素 (PI/IR) 西格列汀 vs. 安慰劑,Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.,研究設計：一項薈萃分析，旨在探討西格列汀對胰島β細胞功能標志物的影響。研究人員對2

23、008年7月前發(fā)表的西格列汀的隨機對照研究進行檢索分析，總計11項研究（n=3039）發(fā)表了西格列汀對HOMA-β的療效數據，8項研究（n=2325）發(fā)表了西格列汀對胰島素原/胰島素（PI/IR）的療效數據。,,,,,,,,,,-0.300,-0.225,-0.150,-0.075,0,0.075,DerSimonian-Laird匯總加權平均差異=-0.056978 (95% CI = -0.075962, -0.037994),1

24、8周單藥,24周單藥,24周聯合二甲雙胍,24周聯合格列吡酮,24周聯合格列美脲+二甲雙胍,24周單藥±二甲雙胍,30周聯合二甲雙胍,18周聯合二甲雙胍,52周聯合二甲雙胍,α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖,中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中華糖尿病雜志 2014,6(7):447-498.,Adapted from http://bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-d

25、iabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,西格列汀單藥全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8mmol/L,-4.5mmol/L,基線值=7.5%n=75，P<0.001,n=43，P<0.001,n=75，P<0.001,所有治療患者人群，數據為西格列汀與安慰劑的組間差異。主要終點結

26、果： 12周時西格列汀組HbA1c較基線降低0.65%，安慰劑組增加0.41%，組間差異-1.05%（P<0.001）。研究設計：一項日本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估西格列汀單藥治療2型糖尿病患者的療效和耐受性。研究共納入151名20-69歲的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%），隨機接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰劑（n=76）治療12周。主要終點為12周時HbA1c較基線的變化。,No

27、naka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. [Epub ahead of print],9項RCT研究的薈萃分析,DPP-4抑制劑較α-糖苷酶抑制劑更顯著改善HbA1c、FPG和β細胞功能,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. [Epub ahead

28、of print],9項RCT研究的薈萃分析,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究設計,研究目的：在飲食/運動干預難以有效控制血糖（HbA1c≥6.5% - 15mmol/L（270mg/dL），則終止研究,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-6

29、22.,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究終點,療效終點,主要療效終點：12周時HbA1c較基線的變化次要療效終點：12周時餐后2小時血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）較基線的變化其他療效終點：1,5-脫水葡萄糖醇水平、空腹血清胰島素、空腹血脂、HOMA-β、HOMA-IR、PMG曲線下面積（AUC）、胰島素AUC、C肽AUC、HbA1c<7%或6.5%的患者比例,安全性終點,體格檢查、體征（血壓、脈率）、體

30、重、12導聯心電圖、實驗室檢查的結果低血糖總體胃腸道不良事件選擇性胃腸道不良事件（腹瀉、腹脹、胃腸脹氣）,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,患者基線特征,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降

31、低HbA1c優(yōu)于伏格列波糖,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,△=-0.4% (P<0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P<0.001,P<0.01,P<0.01,n=146,n=155,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合試驗方案人群,Y. I

32、wamoto（巖本）研究,西格列汀更顯著提高HbA1c達標率,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合試驗方案人群,P<0.001,P<0.001,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀降低2-h PMG、FPG優(yōu)于伏格列波糖,△=-1.0 (P<0.001),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab

33、. 2010;12(7):613-622.,符合試驗方案人群,△=-0.6 (P<0.001),n=155,n=146,n=152,n=146,Y. Iwamoto（巖本）研究,研究結論,西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的療效優(yōu)于伏格列波糖0.2mg tid西格列汀耐受性良好胃腸道不良事件發(fā)生率更低（18.4% vs. 34.6%；P<0.05）低血糖發(fā)生率與伏格列波糖相近,I

34、wamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（巖本）研究,STRATEGY研究,Data on file, MSD,西格列汀聯合二甲雙胍強效降低HbA1c 0.85%,Data on file, MSD,以二甲雙胍+西格列汀為基礎的三聯治療可進一步降低HbA1c,Data on file, MSD,STRATEGY研究小結,,,,Data on

35、 file, MSD,DPP-4抑制劑全面控糖，安全性良好,作用機制,強效降糖,安全性良好,西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃腸道耐受性更好,阿卡波糖組胃腸道相關不良事件發(fā)生率明顯高于西格列汀組（P<0.05）,葉瀟等. 中國糖尿病雜志 2012,20(8):619-621.,研究設計：一項隨機、對照臨床研究，旨在觀察西格列汀對新診斷2型糖尿病患者的療效。研究共納入40名32-63歲的新診斷2型糖尿病患者，隨機接受西格列汀100mg

36、qd（n=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未達到控制目標[≤6.1mmol/L]則可調整劑量，最大至100mg tid，患者原有的調脂及降壓治療方案不改變）治療12周。主要評價指標包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲線下面積等。,西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃腸道耐受性更好,P<0.05,P<0.05,P<0.05,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Meta

37、b. 2010;12(7):613-622.,所有治療患者人群,Y. Iwamoto（巖本）研究,西格列汀聯合二甲雙胍顯著減少胃腸道不良事件（與二甲雙胍相比）,Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括術語下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適以及腹上痛。主要終點結果：18周時，西格列汀/二甲雙胍FDC較二甲雙胍單藥顯著降低HbA1c 0.6%（n=559

38、，基線平均值9.9%），P<0.001（全分析集人群）。研究設計：一項多中心、隨機、雙盲的平行分組研究，共納入1250名18-78歲的藥物初治的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.5%，平均值9.9%），隨機接受西格列汀/二甲雙胍FDC（起始劑量為50/500mg bid，2周后改為白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改為50/1000mg bid，n=625）或二甲雙胍單藥（起始劑量為500mg bid，2周后改

39、為白天500mg、晚上1000mg，4周后改為1000mg bid，n=621）治療18周，若患者無法耐受二甲雙胍劑量，則分別調整為FDC 50/500mg bid或二甲雙胍500mg bid，仍無法耐受的患者在6周后停止治療。主要終點為18周時HbA1c較基線的變化。,二甲雙胍加用阿卡波糖的胃腸道不良事件將近二甲雙胍單藥的2倍,Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 1998;21(12):2050-

40、2055.,P<0.05,P<0.05,研究設計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組研究，在二甲雙胍單藥i（2000或2500mg/日）控制血糖不佳的2型糖尿病患者中，證實加用阿卡波糖與安慰劑相比的療效、耐受性和安全性。研究為期31周，包括1周篩選期、6周安慰劑導入期、24周治療期，治療期間患者隨機接受阿卡波糖25-50mg tid（劑量可增加至50-100mg tid，n=74）或安慰劑（n=74）治療。主要終點