免疫系統(tǒng)的組織、器官與細(xì)胞

1、,,第5章 免疫系統(tǒng)的組織、器官與細(xì)胞,免疫系統(tǒng),機(jī)體識別自我與非己、產(chǎn)生免疫應(yīng)答、發(fā)揮免疫效應(yīng)和維持自身穩(wěn)定的系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子組成。,,,第一節(jié)淋巴組織和器官的結(jié)構(gòu)與功能,,,按其功能不同分為： 中樞免疫器官 --- 免疫細(xì)胞發(fā)生、分化和成熟的 場所 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳動物)； 法式囊(禽類)

2、 外周免疫器官及組織 --- 免疫細(xì)胞定居、增殖和 發(fā)生免疫應(yīng)答的場所 包括：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜相關(guān)淋巴組織等,,,(一) 骨髓 --- 造血器官，各類免疫細(xì)胞發(fā)生和分化的場所A.造血干細(xì)胞（hematopietic stem cells）： 骨髓中的原始細(xì)胞，具有多種分化潛能，可分化成為各種血細(xì)胞。B.骨髓基質(zhì)細(xì)胞（stromal

3、 cell）： 分泌多種細(xì)胞因子(如: IL-3、IL-4、IL-6、 IL-7、GM-CSF等)，促造血干細(xì)胞分化發(fā)育C. 毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò) 骨髓微環(huán)境：骨髓基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì),一、中樞免疫器官(初級淋巴器官),,,,功能：(1) B細(xì)胞分化發(fā)育成熟的場所；(2) 再次體液免疫應(yīng)答發(fā)生的場所,(二) 胸腺（Thymus）,胸腺是T細(xì)胞分化成熟的場所。在胸腺分化成熟的T細(xì)胞主要是αβT細(xì)胞,,胸腺微環(huán)境：胸腺

4、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì),胸腺光鏡像（↑被膜 △皮質(zhì) ★髓質(zhì)）,,,胸腺小葉結(jié)構(gòu)示意圖,,,功能：(1) T細(xì)胞分化成熟的場所；(2) 具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用,二、外周免疫器官與組織（一）淋巴結(jié) T細(xì)胞約占75%，B細(xì)胞約占25%。 1、淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)：,實質(zhì),,皮質(zhì)：淺皮質(zhì)區(qū)——主要由淋巴濾泡構(gòu)成， B細(xì)胞區(qū)

5、 深皮質(zhì)區(qū)——主要含T細(xì)胞和樹突狀 細(xì)胞，T細(xì)胞區(qū)。髓質(zhì)：主要由髓索、髓竇構(gòu)成。內(nèi)含B細(xì)胞、 漿細(xì)胞、T細(xì)胞和吞噬細(xì)胞,被膜,,2、功能：A. 過濾和清除異物 B. 產(chǎn)生免疫應(yīng)答,（二）脾 T細(xì)胞:占35%；B細(xì)胞:占55%；巨噬細(xì)胞:10%

6、 被膜 白髓：動脈周圍淋巴鞘(PALS ) ：包繞在脾中央動 脈周圍的彌散淋巴組織，主要含T細(xì)胞 淋巴小結(jié)：分布于動脈周圍淋巴鞘一側(cè)，主 要含B 細(xì)胞 紅髓：脾索：B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞 和漿細(xì)胞 脾竇：充滿血液,,,,功能：

7、A. 血液濾過 ；B. 產(chǎn)生免疫應(yīng)答 C. 產(chǎn)生吞噬細(xì)胞增強(qiáng)激素,（三）粘膜伴隨淋巴組織,指存在于呼吸道、腸道和泌尿生殖道粘膜上皮下的散在淋巴組織和一些帶有淋巴濾泡的器官化的淋巴組織,彌散分布的稱為彌散淋巴組織，內(nèi)含活化的B細(xì)胞、漿細(xì)胞、T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等 形成完整淋巴濾泡的稱為淋巴聚集體，如扁桃體、小腸派氏小結(jié)和闌尾等，富含B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少量T細(xì)胞,三、淋巴細(xì)胞再循環(huán) 1、概念：淋巴細(xì)胞

8、再循環(huán)是指淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復(fù)循環(huán)的過程,2、途徑,,3、淋巴細(xì)胞再循環(huán)的特點(1) 參與再循環(huán)的淋巴細(xì)胞主要是T細(xì)胞,約占70％-75%(2) 再循環(huán)具有選擇性 淋巴組織HEV上的識別分子——淋巴細(xì)胞受體,,4、淋巴細(xì)胞再循環(huán)的意義(1) 通過淋巴細(xì)胞再循環(huán)，補(bǔ)充淋巴細(xì)胞，使體內(nèi)淋巴細(xì)胞在外周免疫器官和組織的分布更趨合理。(2) 帶有各種特異性抗原受體的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞，通過再循環(huán)，增加

9、了與抗原和APC接觸的機(jī)會，這些細(xì)胞接觸相應(yīng)抗原后，即進(jìn)入淋巴組織，發(fā)生活化、增殖和分化，從而產(chǎn)生初次或再次免疫應(yīng)答(3) 傳遞免疫信息給全身的免疫細(xì)胞，動員其發(fā)揮免疫效應(yīng),第二節(jié) 免疫細(xì)胞,所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞統(tǒng)稱為免疫細(xì)胞。,,免疫細(xì)胞的來源,粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨核細(xì)胞集落形成單位,中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞集落形成單位,巨核細(xì)胞集落形成單位,紅細(xì)胞系爆裂樣生成單位,一、淋巴細(xì)胞(一) T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞

10、） 胸腺依賴性淋巴細(xì)胞(thymus-dependent lymphocyte),數(shù)量：在外周血約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%-75%功能：①細(xì)胞免疫作用——通過表面的抗原受體 ②抗原遞呈作用——抗原→B細(xì)胞 ③參與免疫調(diào)節(jié)——分泌活性分子刺激其它免 疫細(xì)胞增殖、分化,1、 T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過程： 胸腺細(xì)胞（來自骨髓的

11、淋巴樣干細(xì)胞）? 被膜下區(qū) ? 皮質(zhì)區(qū)? 髓質(zhì)的移行成熟過程。 細(xì)胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細(xì)胞 --- 胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)； “雙陽性”（CD4+ CD8+）胸腺細(xì)胞 --- 主要存在于皮質(zhì)深區(qū)； “單陽性”(CD4+或CD8+ )TCRαβ T細(xì)胞

12、 --- 皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)。,（1）早期發(fā)育階段 早期胸腺細(xì)胞位于胸腺淺皮質(zhì)區(qū)內(nèi)，不表達(dá)CD4和CD8分子，稱為雙陰性細(xì)胞，簡稱DN細(xì)胞。 由淺皮質(zhì)區(qū)遷移到深皮質(zhì)區(qū)后，絕大部分胸腺細(xì)胞經(jīng)過分化發(fā)育，可同時表達(dá)CD4和CD8分子，稱為雙陽性細(xì)胞，簡稱DP細(xì)胞。DP細(xì)胞CD3表達(dá)水平較低。 隨后功能性TCRαβ開始表達(dá)，CD3表達(dá)水平逐漸升高。,（2）陽性

13、選擇與陰性選擇 ① 陽性選擇（positive selection）： CD4——MHC II CD8——MHC I,發(fā)育中的雙陽性胸腺細(xì)胞通過表面CD4或CD8分別與胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表面MHC-II類和MHC-I類分子以適當(dāng)親和力結(jié)合相互作用→未成熟CD4+或CD8+單陽性分子 CD4-MHC II 的雙陽性細(xì)胞CD4表達(dá)水平高 CD8-MH

14、C I 的雙陽性細(xì)胞CD8表達(dá)水平高 沒有結(jié)合或親和力過高的雙陽性胸腺細(xì)胞則凋亡,,(95%),發(fā)育中的雙陽性胸腺細(xì)胞表達(dá)的TCR同胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-I或MHC-II分子以適當(dāng)親和力結(jié)合，分化為CD8+或CD4+的單陽性細(xì)胞，不能結(jié)合或高親和力結(jié)合的DP細(xì)胞發(fā)生凋亡的過程稱陽性選擇。,陽性選擇的生物學(xué)意義：細(xì)胞表面TCR發(fā)育成熟，獲得識別結(jié)合抗原肽的能力；T細(xì)胞獲得了對抗原識別的MHC限制性。即T細(xì)胞

15、受體（TCR）在識別APC細(xì)胞或者靶細(xì)胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時，不僅識別抗原肽，還要識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子類型,② 陰性選擇： 進(jìn)入髓部的SP細(xì)胞表達(dá)的TCR與自身抗原-MHC分子復(fù)合物結(jié)合后凋亡或無能，而不能識別抗原的SP細(xì)胞則發(fā)育成熟的過程 陰性選擇的生物學(xué)意義：決定T細(xì)胞自身耐受性。,發(fā)育部位 表面標(biāo)志 細(xì)胞類型 被膜下區(qū)

16、CD4- CD8- “雙陰性” 皮質(zhì)區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽性” 皮質(zhì)、髓質(zhì) CD4+或CD8+ “單陽性” 交界處 髓質(zhì)區(qū) 成熟T細(xì)胞 （自身MHC限制及自身免疫耐受）,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,細(xì)胞主要表面

17、 標(biāo)志的變化,陽性選擇陰性選擇,,,,,,,,2、T細(xì)胞的膜表面分子及其功能,抗原受體復(fù)合體(TCR-CD3-ζ分子復(fù)合體) 組成：TCR、CD3分子和ζ鏈。 (1) T細(xì)胞抗原受體(T- cell antigen receptor, TCR ） ——T細(xì)胞表面特異性識別抗原的結(jié)構(gòu) T細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志 組成：由α鏈和β鏈組成

18、多樣性：一個個體有1012個T細(xì)胞克隆 作用：識別結(jié)合抗原，引起T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,TCR只能識別抗原遞呈細(xì)胞表面與MHC分子結(jié)合的抗原肽,(2) CD3分子： 組成：γ鏈(1條)、δ鏈(1條)、ε鏈(2條) ——2對異二聚體 均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activa

19、tion motifs，ITAM) 是T細(xì)胞特有的膜表面分子，可表達(dá)于所有成熟T細(xì)胞表面 功能: 參與T細(xì)胞發(fā)育過程中的TCR的膜表面表達(dá)； 介導(dǎo)TCR與抗原接觸后產(chǎn)生的活化信號的傳遞； 成熟T細(xì)胞表面的表面標(biāo)志，用于成熟T細(xì)胞的檢測,(3) ζ鏈：兩條ζ肽鏈組成同質(zhì)二聚體 組成特點：每條ζ鏈含有三個ITAM序列； 功能：有助于TCR-CD3復(fù)合體啟動的信號的最大轉(zhuǎn)導(dǎo)。

20、,膜輔助分子 (1) CD4分子和CD8分子 外周血：CD4＋T細(xì)胞約占65%， CD8＋T細(xì)胞約占35%,CD4分子功能：（1）協(xié)同受體：協(xié)同TCR與抗原多肽-MHC分子復(fù)合物的形成 A. CD4分子和TCR能結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽復(fù)合物——CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，TCR與抗原肽結(jié)合；,B. CD4分子增加TCR對MHC-Ⅱ類分子遞呈的抗原的敏感

21、性； C. 促進(jìn)TCR識別抗原后的TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。（2）人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體。（3）鑒定T細(xì)胞亞群（CD4）的標(biāo)志。,CD8分子功能：（1）協(xié)同受體： A. CD8分子與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，可增加TCR αβ 對 MHC-Ⅰ類分子遞呈的抗原的敏感性； B. 促進(jìn)TCR識別抗原后的TCR-CD3復(fù)合體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。 （2）鑒定T細(xì)胞亞群（CD8

22、）的標(biāo)志。,(2) CD28分子 組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個IgV樣功能區(qū)(兩者同) 分布：主要表達(dá)于人外周T細(xì)胞； 功能：CD28分子與表達(dá)在APC上的B7分子結(jié)合，為初 始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號，促使T 細(xì)胞活化和 增殖。,(3) CD2分子： 又稱LFA-2 (lymphocyte function as

23、sociated antigen-2, 淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體 (綿羊紅細(xì)胞受體) 組成：單一肽鏈 分布：成熟T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞 功能： 介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞間的粘附作用，刺激T細(xì)胞非特異性活化； 介導(dǎo)胸腺細(xì)胞的發(fā)育成熟。,,其它表面分子(1) 細(xì)胞因子受體：主要是IL-1和IL-2受體。功能：細(xì)胞因子受體在T細(xì)胞接受抗原刺激后的活化過程中起重要作用。(2) CD40L：表達(dá)于活化的CD4+

24、 T細(xì)胞及部分CD8+ T淋巴細(xì)胞，是B細(xì)胞表面CD40分子的配體。功能：能促使B細(xì)胞充分活化。,,(3) 絲裂原受體：有絲分裂原簡稱絲裂原，指能非特異性刺激細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的物質(zhì)。多為外源性植物凝集素。接受相應(yīng)絲裂原刺激后，T細(xì)胞可發(fā)生有絲分裂，轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞。(4) MHC分子：所有T細(xì)胞均可表達(dá)MHCⅠ類分子，受抗原刺激活化后還能表達(dá)Ⅱ類分子。T細(xì)胞活化后有一定的抗原遞呈作用即與其表達(dá)MHCⅡ類分子有關(guān)。主要生物學(xué)功能：參與抗

25、原加工和呈遞；約束免疫細(xì)胞間的相互作用,3、T細(xì)胞亞群及其功能 T細(xì)胞亞群： A. 按TCR二肽鏈組成：αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞； B. 按CD4＋和CD8＋分子表達(dá)：CD4＋T細(xì)胞和CD8＋T細(xì)胞； C. 按T細(xì)胞功能：輔助性T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc)和抑制性T細(xì)胞(Ts)； D. 按對抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞；,1）TCRαβT細(xì)胞和TCRγδT細(xì)胞(1)αβT細(xì)

26、胞：主要是經(jīng)胸腺發(fā)育成熟的T細(xì)胞，在外周血中占60%-70% 。① CD4＋T細(xì)胞： CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細(xì)胞亞群。作用特點： A. 識別抗原時受MHC-Ⅱ類分子限制； B. 通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能； C. CD4＋T細(xì)胞(部分)也具有細(xì)胞殺傷功能。,Th細(xì)胞功能性亞群： ——依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同區(qū)分為Th1和Th2

27、 Th1細(xì)胞 --- 主要分泌IL-2、IFN-γ和INF-β (又稱淋巴毒素，LT)； 功能： Ⅰ.主要輔助細(xì)胞免疫效應(yīng)： a.活化巨噬細(xì)胞； b.誘導(dǎo) B細(xì)胞活化，分泌調(diào)理性抗體； c.抗胞內(nèi)寄生微生物。 Ⅱ.免疫調(diào)節(jié)作用，如IFN-γ可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。,Th2細(xì)胞 --- 主要分泌IL-4、

28、IL-5、IL-6和IL-10。 功能：Ⅰ. 主要輔助體液免疫效應(yīng)： a.誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、分泌中和性抗體； b.抗胞外寄生微生物； c.中和毒素。 Ⅱ. 免疫調(diào)節(jié)作用，如IL-4可促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。,② CD8+T細(xì)胞： 表型：CD3+CD4-CD8+，根據(jù)功能分為Tc細(xì)胞亞群和Ts細(xì)胞亞群。

29、 Tc細(xì)胞功能：a. 具有細(xì)胞殺傷作用;b. 免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-γ、TNF-α和NF-β等細(xì)胞因子。 作用特點：a. 具有MHC-Ⅰ類限制性;b. 殺傷靶細(xì)胞有抗原特異性。,Ts細(xì)胞（supperesser T cell）： 又可稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regularory T cell, Tr細(xì)胞) 功能：具有特異性抑制免疫應(yīng)答作用。

30、如: IFN-γ ? 可抑制Th2細(xì)胞功能; TNFβ ?可抑制B細(xì)胞的活化增殖。 IL-4、IL-10和TGFβ? 抑制Th1細(xì)胞的功能。,(2)γδT細(xì)胞： 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織，在外周血中占5%-15% 生物學(xué)功能： ① 細(xì)胞毒作用 ② 免疫調(diào)節(jié)作用 ③ 損傷粘膜的修復(fù)作用： 識別抗原特點： a.識

31、別抗原無MHC限制性，不與APC 遞呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。 b.直接與其識別的抗原配體（游離的或表達(dá)在細(xì)胞表面的）結(jié)合。,2）記憶T細(xì)胞 抗原（初次）? 機(jī)體? 初始T細(xì)胞活化 ? 效應(yīng)T細(xì)胞(大部分，短壽命)； 記憶T細(xì)胞(小部分，長壽命），參與增強(qiáng)性的再次免疫應(yīng)答。,,(二) B 淋巴細(xì)胞（B細(xì)胞） 骨髓依賴性淋巴細(xì)胞（bone marrow

32、- dependent lymphocyte） 外周血約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的5%～15% B淋巴細(xì)胞的功能：① 主要是產(chǎn)生抗體，執(zhí)行體液免疫功能；② 抗原遞呈作用；③ 免疫調(diào)節(jié)作用,淋巴樣前體細(xì)胞從鄰近骨內(nèi)表面的骨髓膜下區(qū)向骨髓腔中心移行，并在移行中逐漸發(fā)育成熟。 淋巴樣前體細(xì)胞 祖B細(xì)胞（pro-B ） 前B細(xì)胞(pre-B)

33、 未成熟B細(xì)胞 成熟B細(xì)胞(定居在外周免疫器官),,,輕鏈重排,,重鏈重排,,B細(xì)胞發(fā)育流程圖,1、B細(xì)胞的分化成熟,2、B細(xì)胞的膜表面分子及其功能,BCR復(fù)合體 組成：BCR (mIg)、 Igα(CD79a)、 Igβ(CD79b) BCR：B細(xì)胞特異識別抗原的結(jié)構(gòu)。B細(xì)胞的主要標(biāo)志 功能：識別抗原； 成熟B細(xì)胞：主要表達(dá)mIgM和mIgD。,Igα和Igβ分子： 結(jié)構(gòu)特點：各含

34、一個ITAM結(jié)構(gòu)。 功能： * =TCR中的CD3分子a. 傳導(dǎo)BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號（為主要信號傳導(dǎo)分子）； b. 參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運和表達(dá)。,IgM,膜輔助分子 (1) CD19和CD21分子： CD19 CD21（CR2） CD81(TAPA-1)

35、,---B細(xì)胞協(xié)同受體復(fù)合體,,CD19在B細(xì)胞分化早期到漿細(xì)胞前均有表達(dá)，可作為B細(xì)胞特異性標(biāo)志，CD21是補(bǔ)體C3裂解產(chǎn)物C3d的受體,功能：增強(qiáng)B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性,CD19 ：胞質(zhì)區(qū)可傳遞活化信號； CD21 (CR2)：可結(jié)合補(bǔ)體C3d； CD81：連接CD19和CD21，穩(wěn)定復(fù)合物結(jié)構(gòu)。,,(2) CD40分子---TNF受體家族成員 分布：B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。 生物學(xué)功能

36、：（1）同CD40L(活化T細(xì)胞)結(jié)合 ? 促使B細(xì)胞充分活化、增殖、產(chǎn)生Ig；（2）誘導(dǎo)Ig同種型的類別轉(zhuǎn)換；（3）同BCR交叉連接，再通過與T細(xì)胞直接接觸維持生發(fā)中心B細(xì)胞的存活。,其它膜表面分子 (1) B7分子 --- 協(xié)同刺激分子 至少兩種：B7.1（CD80） B7.2（CD86） 分布：成熟B細(xì)胞 --- 初始B細(xì)胞低表達(dá);

37、 活化B細(xì)胞高表達(dá)。 功能：B7是T細(xì)胞表面CD28分子的配體，具有協(xié)同刺激因子作用,(2) Fc受體： 大多數(shù)B細(xì)胞表面有FcγRII（CD32） ，含一個ITIM (immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs) 基序。 功能：與抗原抗體復(fù)合物中的IgG的Fc段結(jié)合，有助于B細(xì)胞對抗原的捕獲和結(jié)合，促

38、進(jìn)B細(xì)胞活化,(3) 補(bǔ)體受體： 表達(dá)：CR1(CD35)和CR2(CD21) 功能：(1) CR1+C3b(或C4b)? 調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化增殖。(2) CR2: a. B細(xì)胞協(xié)同受體組成分子;b. 與C3d結(jié)合?促進(jìn)B細(xì)胞活化；c. EB病毒的受體。,3、B細(xì)胞亞群及其功能 根據(jù)對抗原的刺激狀態(tài)： 初始B細(xì)胞 活化B細(xì)胞 記

39、憶B細(xì)胞 依據(jù)CD5分子表達(dá)： B1細(xì)胞（CD5 B細(xì)胞）--- CD5+ ； B2細(xì)胞 --- CD5- 。,表4-2 B1和B2細(xì)胞特性的比較,,(三) NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞） 不表達(dá)特異性抗原受體，在自然情況下就可發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用的第三類淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞胞漿內(nèi)有許多嗜苯胺顆粒，故又稱為大顆粒淋巴細(xì)胞。 NK細(xì)胞主要來源

40、于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化成熟依賴骨髓微環(huán)境。NK細(xì)胞主要分布于脾、肝和外周血，在外周血中占淋巴細(xì)胞的5%-10%。,,NK細(xì)胞的表面標(biāo)志有CD16和CD56。NK細(xì)胞因具有FcγRⅢ(CD16)，可以與被IgG結(jié)合的靶細(xì)胞發(fā)生結(jié)合并殺傷靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞溶解。此種以IgG抗體作為中間橋梁，定向介導(dǎo)NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用，稱為抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC作用) NK細(xì)胞表面具有可激發(fā)NK細(xì)胞殺傷作用

41、的殺傷細(xì)胞活化受體(KAR)和能夠抑制NK細(xì)胞殺傷作用的殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR)。,,,生物學(xué)功能： （1）免疫調(diào)節(jié)作用---分泌IFN、IL12 （2）細(xì)胞毒性作用---殺傷腫瘤細(xì)胞、病毒或細(xì)菌感染細(xì)胞 （3）免疫監(jiān)視作用,三類淋巴細(xì)胞的比較,名稱,來源抗原受體表面標(biāo)志免疫功能,NK細(xì)胞,B細(xì)胞,T細(xì)胞,胸腺TCR/CD3CD2, CD4/CD8介導(dǎo)細(xì)胞免疫，參與輔助體液免疫,骨髓BCRCD19, CD21

42、介導(dǎo)體液免疫，參與抗原遞呈,骨髓不表達(dá)CD2, CD16, CD56自然殺傷，ADCC,,,,三、抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC) 概念：指能捕獲、加工、處理抗原, 并將抗原信息提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫細(xì)胞。 此類細(xì)胞能輔助和調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞識別抗原并對其產(chǎn)生應(yīng)答，故又稱為輔佐細(xì)胞(accessory cell)，簡稱A細(xì)胞。,分類：,專職 A

43、PC(professional APC): 組成性表達(dá)MHC－II類分子和其它參與T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激分子，能攝取并處理和提呈抗原的細(xì)胞。包括：樹突狀細(xì)胞；單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)；B細(xì)胞。抗原提呈能力強(qiáng)。非專職APC(non-professional APC) ： 在某些活性分子刺激下能被誘導(dǎo)表達(dá)MHC-II類分子以及所有能表達(dá)MHC-I類分子并能處理和提呈抗原的細(xì)胞。包括：內(nèi)皮細(xì)胞；纖維母

44、細(xì)胞；上皮及間皮細(xì)胞；嗜酸性粒細(xì)胞等?？乖岢誓芰θ?。廣義APC：指能加工處理抗原并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式提呈抗原信息的所有細(xì)胞。,(一)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocyte system, MPS),骨髓中的前單核細(xì)胞、游離于血液中的單核細(xì)胞(monocyte)及存在于組織中的巨噬細(xì)胞(macrophage，MΦ)均來源于骨髓造血干細(xì)胞，它們具有很強(qiáng)的吞噬能力，且細(xì)胞核不分葉，故命名為單核吞噬細(xì)胞系

45、統(tǒng)。 單核/巨噬細(xì)胞是一類主要的抗原呈遞細(xì)胞，在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。,1、MPS細(xì)胞的特點,MPS細(xì)胞表面有多達(dá)80種以上受體分子，主要有IgG的Fc受體、補(bǔ)體C3b受體等。它們與相應(yīng)的配體結(jié)合分別表現(xiàn)感應(yīng)與效應(yīng)功能。包括捕獲病原異物，加強(qiáng)調(diào)理、趨化、免疫粘連、吞噬、介導(dǎo)細(xì)胞毒作用等。 MHC II類分子是巨噬細(xì)胞的表面標(biāo)志，與抗原遞呈有關(guān)。,2、MPS細(xì)胞的功能,

46、（1）吞噬和殺傷作用：MΦ具有強(qiáng)大的吞噬功能，可將病原體等大顆?？乖愇锖腕w內(nèi)衰老損傷的組織細(xì)胞攝入胞內(nèi)，形成吞噬體，再與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，經(jīng)氧依賴和氧非依賴系統(tǒng)，在多種酶的作用下，殺滅和消化病原體等異物。,掃描電鏡顯示，在感染早期，MΦ伸出長長的偽足去捕獲細(xì)菌,MΦ也能通過自身的Fc受體與抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合，發(fā)揮ADCC作用來殺傷靶細(xì)胞。,(2) 抗原呈遞作用：MΦ細(xì)胞是最重要的抗原呈遞細(xì)胞?？蓴z取、加工處理、遞呈抗原并激發(fā)

47、免疫應(yīng)答。(3) 免疫調(diào)節(jié)作用：MΦ可通過遞呈抗原，產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子、某些神經(jīng)肽及激素等介導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，增強(qiáng)并產(chǎn)生免疫效應(yīng)分子，發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用。過度活化的MΦ可分泌前列腺素、TGF等抑制免疫細(xì)胞活化和增殖，發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。,(4) 抗腫瘤作用：充分活化的MΦ能有效殺傷腫瘤細(xì)胞。其機(jī)制是MΦ可分泌TNF-α、反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物及蛋白水解酶等，可直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞生長。也可借助抗瘤抗體的ADCC作用殺傷瘤細(xì)胞。 (6) 其他作

48、用： MΦ細(xì)胞還廣泛參與炎癥、止血、組織修復(fù)、再生等過程。,(二) 樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells，DC),1、DC典型特征樹突狀形態(tài)膜表面高表達(dá)MHC II類分子和其他共刺激分子能移行至淋巴器官可刺激初始型T細(xì)胞活化,2、DC來源,樹突狀細(xì)胞發(fā)育過程,,3、DC的分布及分類,（1）淋巴樣組織中的DC并指狀DC: 分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級淋巴組織 濾胞樣DC: 分布于外周淋巴器官淋巴濾泡生發(fā)中心邊緣區(qū)DC

49、,（2）非淋巴樣組織中的DC間質(zhì)性DC: 分布于實質(zhì)器官間質(zhì)毛細(xì)血管附近郎格漢斯細(xì)胞: 位于表皮和胃腸上皮部位（3）體液中的DC 輸入淋巴液中的DC及外周血中的DC,4、DC表面標(biāo)志 高度表達(dá)MHC II類分子、B71和B72。DC表達(dá)的B7分子同T細(xì)胞表達(dá)的CD28/CTL A-4之間的相互作用，是DC高效遞呈外源性抗原并給T細(xì)胞提供第二活化信號的必要分子基礎(chǔ)。 細(xì)胞表面標(biāo)

50、志是CD1a、CD11c、CD83,DC細(xì)胞與T細(xì)胞的相互作用,5、DC的生物學(xué)功能,攝取，加工處理并提呈抗原 參與中樞和外周免疫耐受的形成參與免疫記憶的維持 分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 臨床應(yīng)用,(三) 非專職性APC,三、其它免疫細(xì)胞,中性粒細(xì)胞：吞噬嗜酸性粒細(xì)胞：吞噬、抗寄生蟲等嗜堿性粒細(xì)胞：超敏反應(yīng)肥大細(xì)胞：超敏反應(yīng)血小板：增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性、激活補(bǔ)體紅細(xì)胞：C3b受體，免疫粘附作用,第三節(jié)細(xì)胞因子,一、細(xì)胞

51、因子概述,(一) 概念：細(xì)胞因子 (cytokine，CK) 是由細(xì)胞合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。,(二) 細(xì)胞因子的共同特性1、多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白 分子量：6～60 KD, <200 aa 存在形式：分泌型 組成：單體 --- 大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL-4

52、 IL-5、IFN-α； 二聚體 --- 同二聚體：IFN- ? 、IL-10 異二聚體：IL-12； 三聚體 --- TNF。,2、合成、分泌特性：多源性——多種細(xì)胞都可生成；多向性——一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子；短時自限性分泌——細(xì)胞受刺激后啟動細(xì)胞因子基

53、因轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生細(xì)胞因子，但轉(zhuǎn)錄的mRNA很快被降解，所以其分泌過程十分短暫，具有自限性,3．作用特性：(1) 高效性: 10-12mol/L；(2) 局限性：多為旁分泌或自分泌；(3) 非特異性、多效性及重疊性；(4) 拮抗性；(5) 協(xié)同性；(6) 網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)；,,二、細(xì)胞因子的種類與功能——六大類(按功能分類) 干擾素(interferon，IFN) 白細(xì)胞介素（interleukins，

54、ILs） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 趨化因子（chemokines） 生長因子（growth factor，GF）,(一) 干擾素(interferon, IFN)： 分型 --- 根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì)：(1) I型： IFN-α、IFN-β 細(xì)胞來源： IFN-α：白細(xì)胞產(chǎn)

55、生； IFN-β：成纖維細(xì)胞產(chǎn)生； 主要誘生劑：病毒，polyI-C 主要生物學(xué)活性： 抗病毒和抗腫瘤(主要作用)：免疫調(diào)節(jié)：與II型干擾素類似。,(2) II型: IFN-? 主要細(xì)胞來源：活化的Th1細(xì)胞、 CD8+ CTL 和NK細(xì)胞； 主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。 主要生物學(xué)活性：免疫調(diào)節(jié)

56、作用(主要作用)：抗病毒和抗腫瘤作用(與I型干擾素類似)。,,,,,,,,,,,,,干擾素,(二) 白細(xì)胞介素 （interleukins，ILs） 能夠介導(dǎo)白細(xì)胞間及其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。1. IL-1 (又稱淋巴細(xì)胞刺激因子) ： 細(xì)胞來源：主要由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物學(xué)功能： 局部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞活

57、化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。 大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應(yīng)：誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白合成；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。,,2. IL-2 (又稱T細(xì)胞生長因子,TCGF) ： 細(xì)胞來源：主要由T細(xì)胞產(chǎn)生。 作用方式：以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 主要生物學(xué)功能： （1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)

58、胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生； （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。,3. IL-4 細(xì)胞來源：主要由Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒 細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）促B細(xì)胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化；

59、 （4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。,4. IL-6： 細(xì)胞來源：主要由單核巨噬細(xì)胞、 Th2細(xì)胞、血管 內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能：（1）刺激活化Ｂ細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2

60、）刺激Ｔ細(xì)胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)；（4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。,5. IL-10： 細(xì)胞來源： 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）抑制前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）抑制MHC -II類分子和B-7分子的表達(dá)； （3）抑制T細(xì)胞合成IL-2、IFN-

61、?等細(xì)胞因子； （4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。,6. IL-12： 細(xì)胞來源：主要由單核-巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生。 主要功能： （1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性及IFN-?產(chǎn)生； （2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，分泌IL-2、IFN-?； （3）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性； （4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞；

62、 （5）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE合成。,(三)集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 概念：選擇性刺激造血干細(xì)胞分化發(fā)育成某一細(xì)胞譜系的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱。 包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。,1. 干細(xì)胞生成因子 （stem cell factor， SCF，又稱c

63、-Kit配體） 細(xì)胞來源：骨髓基質(zhì)細(xì)胞 生物學(xué)功能： A. 刺激多能造血干細(xì)胞發(fā)育； B. 刺激肥大細(xì)胞增殖。2. Flt3配體（Flt3 ligand，F(xiàn)L） 細(xì)胞來源：基質(zhì)細(xì)胞。 生物學(xué)功能： 刺激原始造血干細(xì)胞的增殖和分化。,3. 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)

64、 細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮 細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。 生物學(xué)功能： A. 刺激骨髓各系前體細(xì)胞生長和分化； B. 刺激骨髓前體細(xì)胞向粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。4. 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 細(xì)胞來源：活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)

65、 胞、成纖維細(xì)胞等。 生物學(xué)功能： A. 刺激粒細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟； B. 增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的吞噬殺傷功能，延長其存活 時間。,5. 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF） 細(xì)胞來源：單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維母細(xì) 胞、內(nèi)皮細(xì)胞、 上皮細(xì)胞等。 生物學(xué)功能：

66、 A. 刺激單核-巨噬細(xì)胞增殖分化； B. 延長單核-巨噬細(xì)胞存活時間，增強(qiáng)其功能。 6. 紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO） 細(xì)胞來源：腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞。 生物學(xué)功能：促骨髓紅細(xì)胞前體分化為成熟紅細(xì)胞。7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 細(xì)胞來

67、源：平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。 生物學(xué)功能：刺激骨髓巨核細(xì)胞分化成熟為血小板。,(四) 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)： 根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為：TNF-α、 TNF-β 細(xì)胞來源： TNF-α主要為單核巨噬細(xì) 胞， TNF-β為T細(xì)胞。,主要功能(1) 抗腫瘤作用：TNF可直接殺傷某些腫瘤細(xì)

68、胞或使之生長受到抑制；能激活NK和單核吞噬細(xì)胞，間接發(fā)揮殺傷或抑制腫瘤作用；損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成，阻斷腫瘤組織局部血運，導(dǎo)致腫瘤組織出血壞死。(2) 抗感染作用：通過阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒復(fù)制；刺激肝細(xì)胞合成和分泌急性期蛋白，增強(qiáng)機(jī)體抗菌免疫能力。,(3) 致炎作用：TNF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，并使之分泌IL-1、IL-8等具有促炎和趨化作用的細(xì)胞因子，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附，穿