化療止吐藥介紹

1、,,止吐藥的臨床應(yīng)用,止吐藥,止吐藥主要用于各種原因所致的劇烈嘔吐，是非特異性的治療措施。注：使用止吐藥前應(yīng)明確病因。,嘔吐分類,按病因分類化療引起的惡心嘔吐（CINV）放療引起的惡心嘔吐（RINV）手術(shù)后的惡心嘔吐（PONV）按藥物致吐性潛能分類重度 中度 輕度 微度按時(shí)間分類急性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐 前驅(qū)性嘔吐,化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué),中樞機(jī)制化療藥物直接刺激化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū) (CTZ：位于血腦屏障之

2、外) 激活的CTZ引發(fā)多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而刺激嘔吐中樞,外周機(jī)制化療藥物刺激和損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放受體激活后經(jīng)迷走神經(jīng)向嘔吐中樞傳遞信號(hào),預(yù)期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類型,化療,,24小時(shí),,,突破性嘔吐,,,難治性嘔吐,,解

3、救性止吐,預(yù)防性止吐,治療失敗,治療失敗,,阿霉素類,前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，經(jīng)歷過(guò)多個(gè)療程的化療，尤其有過(guò)嚴(yán)重嘔吐者。多由條件反射引起。年輕人發(fā)生率高于老年人條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色?？赡苡虚L(zhǎng)期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%,急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，一般24小時(shí)內(nèi)緩解，一般用藥后5-6小時(shí)最高峰,遲發(fā)性嘔吐：化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天高峰期

4、大約在48~72小時(shí)，可能20~93%出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見(jiàn)到。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時(shí)達(dá)最高峰，可持續(xù)6-7天。,指在給予預(yù)防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐,指預(yù)防性或解救性止吐治療均失敗的病人,影響嘔吐的因素,化療藥物種類、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕飲酒

5、量：常大量飲酒者嘔吐輕,2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí),先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,止吐藥物分類,通過(guò)阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類吩噻嗪類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥5-HT3受體拮抗劑NK-1(P物質(zhì))受體拮抗劑,胃復(fù)安,多巴胺2受體拮抗劑，對(duì)5-HT3受體有輕度抑制作用?？勺饔糜谘铀璐咄禄瘜W(xué)感受區(qū)(CTZ)中多巴胺受體，具有中樞性鎮(zhèn)吐

6、作用。抑制催乳素抑制因子，促進(jìn)泌乳素的分泌對(duì)于胃腸道的作用主要在上消化道，促進(jìn)胃及上部腸段的運(yùn)動(dòng)；阻滯胃—食道反流，加強(qiáng)胃和食管蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空,激素,止吐機(jī)理不明地塞米松最常用急性嘔吐 增加5-HT3受體拮抗劑的療效5％-20% 推薦用法: 化療前靜脈單次 12-20mg> 8mg遲發(fā)性嘔吐:控制率45％左右 地塞米松 8mg, po, bid副作用 體

7、液潴留, 情緒改變, 失眠, 胃潰瘍, 血糖升高,5-HT3受體拮抗藥的止吐作用機(jī)理,5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類型及若干亞型。與致吐有關(guān)的5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細(xì)胞上。5-HT3受體拮抗藥可能作用于: 1.迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳

8、入纖維的興 奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動(dòng)，抑制了嘔吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮。,5-HT3受體拮抗劑上市歷史,,第一代5-HT3受體拮抗劑療效評(píng)價(jià),4種5-HT3受體拮抗劑防治急性嘔吐Meta分析,經(jīng)MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE檢索納入44個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)N=12343名患者按順鉑或非順鉑方案分組比較,K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et

9、 al.Support Care Cancer 2007;15:1023-1033,格拉司瓊>托烷司瓊=昂丹司瓊,Meta分析顯示：短效5-HT3 受體拮抗劑預(yù)防遲發(fā)性嘔吐收效甚微,提示：第一代5-HT3受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)揮在急性期(第1天)對(duì)于第2-5天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒(méi)有作用2.6%，其止吐效力來(lái)自地塞米松CR：40-50%，10年前所用的胃復(fù)安止吐CR：20-30%目前批準(zhǔn)遲發(fā)性嘔吐適應(yīng)癥的5-HT3受體拮抗

10、劑僅有帕洛諾司瓊和NK-1受體拮抗劑,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn),第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時(shí) 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個(gè)體差異大，建議使用最小有效劑量 對(duì)各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85％ 對(duì)遲發(fā)性

11、嘔吐控制不佳: CR率:28% 對(duì)預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳 常見(jiàn)的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,,CR: 無(wú)嘔吐和沒(méi)有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron 帕洛諾司瓊）,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)： 5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍 藥物血漿半衰期長(zhǎng)

12、達(dá)40小時(shí) 臨床療效： 對(duì)急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對(duì)中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于 第一代 副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25)： 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢(shì)匯總,半衰期長(zhǎng)達(dá)40小時(shí)，一次注射有效

13、維持3-5天，是目前唯一的長(zhǎng)效止吐藥；帕洛諾司瓊治療急性、遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類止吐藥；帕洛諾司瓊是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一一個(gè)可以預(yù)防遲發(fā)性CINV的止吐藥；帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多個(gè)國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)組織列入止吐標(biāo)準(zhǔn)治療方案；帕洛諾司瓊被2009年美國(guó)NCCN止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥。,持續(xù)多天化療的止吐原則,推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每

14、天化療前都應(yīng)給予5-HT3受體拮抗劑。對(duì)具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM1次; 對(duì)有可能引起嚴(yán)重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM。 化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時(shí)就可不再使用DXM。 對(duì)持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑。重復(fù)使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的，增加劑量沒(méi)有增加副反應(yīng)。在應(yīng)用高度致吐化療方案和可導(dǎo)致遲發(fā)性惡心嘔吐的多日化療方案時(shí)，可選

15、用阿瑞吡坦。在化療前1小時(shí)口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松。開(kāi)始化療后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。,DDP連續(xù)多天化療,順鉑連續(xù)5天化療的止吐推薦方案： 5-HT3受體拮抗劑：d1-5 地塞米松： 20mg,靜脈/頓服，d1-5 8mg, 口服，每日2次，d6,7 4mg,口服，每日2次，d8 5-HT

16、3受體拮抗劑+地塞米松的療效優(yōu)于大劑量胃復(fù)安+地 塞米松以及5-HT3受體拮抗劑單藥,預(yù)期性嘔吐的預(yù)防,各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐發(fā)生行為干預(yù)療法： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂(lè) 針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2mg 口服，tid，從治療前一天晚上開(kāi)始 Lorazepam

17、（氯普唑侖）：0.5-2mg 口服，治療前一天晚上和治療當(dāng)天 早上,遲發(fā)性嘔吐處理,高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對(duì)順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐無(wú)明顯療效第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對(duì)中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米松對(duì)遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效(CR45%)地塞米松+5-HT3受體拮抗劑 > 單一5-

18、HT3受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松≈地塞米松單藥阿瑞吡坦+地塞米松提高療效(CR 68%)在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明,突破性嘔吐解救原則,預(yù)防惡心嘔吐比治療惡心嘔吐更容易，應(yīng)強(qiáng)調(diào)按時(shí)給藥，而不是按需給藥。重新調(diào)整止吐方案，給予不同類型止吐藥物進(jìn)行解救治療，可以聯(lián)合用藥（5-HT3受體拮抗劑、胃復(fù)安、苯海拉明、勞拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奧氮平和氯普唑侖等）因?yàn)閲I吐時(shí)口服給藥難以實(shí)現(xiàn)，這時(shí)需要經(jīng)直腸

19、或靜脈給藥。保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時(shí)盡可能及時(shí)糾正。注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥。下一個(gè)化療周期前，重新評(píng)估本次化療中無(wú)效的止吐方案，并考慮更換止吐藥物。,帕洛諾司瓊CINV推薦用法：,,,,,,,,,,,重度致吐化療,多日化療,,,,,中度致吐化療,代表藥物小劑量順鉑 75 mg/m2伊立替康蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1.5 g/m2

20、0.25mg iv d1 ±地塞米松8mg iv 2-3天,代表藥物大劑量順鉑 ≥ 50 mg/m2 乳腺癌AC方案環(huán)磷酰胺 > 1.5g/m20.25mg iv d1,3或5 +地塞米松 8mg iv(為了進(jìn)一步提高止吐效果可將地塞米松首日增至20mg),代表藥物順鉑多日劑量分割方案血液腫瘤化療方案骨髓移植0.25mg iv d1,3,5 +地塞米松 5-20mg iv(止吐方案

21、用量和使用天數(shù)根據(jù)具體情況而定),NCCN止吐指南(2004 V1-2009 V2)帕洛諾司瓊始終是預(yù)防中度CINV首選止吐用藥(1級(jí)推薦),,,,,,NCCN止吐指南(2009 V3)做出重要修改帕洛諾司瓊成為預(yù)防重度CINV首選止吐用藥(2B級(jí)推薦),,,,CINV整體防治原則,重點(diǎn)是預(yù)防惡心/嘔吐，止吐藥應(yīng)在化療前給予對(duì)中高致吐性化療藥物引起的惡心/嘔吐可持續(xù)至治療后4天內(nèi)，這一時(shí)期均給予止吐關(guān)注采用最大生物學(xué)效應(yīng)的最小劑