多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與治療概況

1、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病與治療概 況,多發(fā)性骨髓瘤: 內(nèi)容,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況多發(fā)性骨髓瘤的診斷多發(fā)性骨髓瘤分期及預(yù)后因素多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的治療多發(fā)性骨髓瘤臨床治療效果,起源于骨髓血細(xì)胞，為B淋巴細(xì)胞樣惡性疾病約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低男性患者多于女性 (2~3:

2、1),,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況,多發(fā)性骨髓瘤臨床概況,為進(jìn)展性的發(fā)病過程 對(duì)感染抵抗力低痛性骨破壞貧血腎功能不全神經(jīng)功能不全并發(fā)癥高粘血癥最終轉(zhuǎn)化為難治性疾病預(yù)期生存期6-9 個(gè)月 以漿細(xì)胞惡性克隆的增殖為特征分泌過量的單克隆免疫球蛋白溶骨性改變腎衰高粘血癥,多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn),多發(fā)性骨髓瘤的診斷,診斷性檢查,骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂 全血計(jì)數(shù)及血涂片 (60% 貧血)骨髓活

3、檢 (100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成 (80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全 (20%）血清尿素氮, 電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞 (70%)血鈣 骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變,實(shí)驗(yàn)室檢查,?,?,?,骨骼檢查,?,?,?,?,多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn),漿細(xì)胞惡性疾病 WHO分類,漿細(xì)胞骨

4、髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤 (POEMS)重鏈病g HCD a HCD m HCD,多發(fā)性骨髓瘤的變異型,未定性單克隆免疫球蛋白增多癥 (MGUS)不是惡性狀態(tài)1% 個(gè)體可達(dá)25年以上，> 3% 70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平

5、骨髓漿細(xì)胞增多 <10%無溶骨性病變無骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤: 與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多 10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白 lgG <7 g/dL lgA <5 g/dL骨病變罕見（<3 溶骨病變），無壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無感染,多發(fā)性骨髓瘤 分期及預(yù)后因素,分期系統(tǒng),根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血

6、鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能適當(dāng)（血肌酐小于2 mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月,,多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng),,患者生存期 - 依據(jù)分期,多發(fā)性骨髓瘤：疾病進(jìn)程與治療,骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。,預(yù)后因素,檢查預(yù)后良好

7、3; 2微球蛋白(ß2M) 60歲: 110-210 U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)無骨髓微血管密度 (MVD)<6 個(gè)/視野 (400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%,,多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn),,,,,骨髓瘤細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,淋巴系定向祖細(xì)胞,,,μ,,IgM,,,IgM,IgD,Pro B cell,Pre B cell,未成熟 B cell,NaiveB ce

8、ll,長命漿細(xì)胞(記憶B細(xì)胞),短命漿細(xì)胞 (低親和IgM),抗原刺激,,,淋巴結(jié)濾泡中心,漿母細(xì)胞,MM的病生理學(xué)特性,所用MM的表現(xiàn)都基于兩個(gè)原因：漿細(xì)胞腫瘤生長失控，分泌大量物質(zhì)，引發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb 和 IL?1b）惡性漿細(xì)胞極度合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白 MM中最常見的表現(xiàn)為：骨痛，及溶骨改變繼發(fā)的高鈣血癥貧血，及腎功損害繼發(fā)的尿毒癥激素免疫系統(tǒng)損害繼發(fā)的感

9、染,,,,,IL-6,,,,,骨髓血管,ICAM-1VCAM-1,VEGFbFGF,,,,,TNF?VEGF,,,,,漿細(xì)胞,,,,,破骨細(xì)胞,多發(fā)性骨髓瘤的粘附分子和生子因子,骨髓瘤的致癌基因與抑癌基因: bcl-2,凋亡(細(xì)胞程序化死亡),,,糖皮質(zhì)激素放射烷化劑細(xì)胞因子缺失,,+,,,,,,,,,,bcl-2,,-,正常漿細(xì)胞,骨髓瘤細(xì)胞,,,,,IL-6 與 MM,白介素6 (IL-6)免疫系統(tǒng)的重要生長因子

10、在骨髓里刺激B細(xì)胞生長和分化為抗體生成漿細(xì)胞IL-6 還是骨髓瘤細(xì)胞的生長因子旁分泌 – 由骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放自分泌 – 由骨髓瘤細(xì)胞釋放將骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合到骨髓基質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路NF-kB 激活推動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)展 啟動(dòng)抗凋亡蛋白的合成 預(yù)防放射導(dǎo)致的骨髓瘤細(xì)胞凋亡骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療有反應(yīng)的主要終結(jié)因素地塞米松可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡高濃度IL-6可阻斷地塞米松誘導(dǎo)的凋亡,多發(fā)性骨髓瘤的治療,治療的適應(yīng)證,開始治療的適

11、應(yīng)證 骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS & 無癥狀骨髓瘤: 觀察，不開始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒有帶來益處,治療的適應(yīng)證,以下情況下推薦給予治療M蛋白升高 相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀 (CRAB)C – 鈣升高 (> 10 mg/L)R – 腎功不全 (肌酐 > 2 mg/dL)

12、A – 貧血(Hb < 10 g/dL)B – 骨病變 (溶骨性改變 或 骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷,多發(fā)性骨髓瘤治療的目的,治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長無病生存期 (DFS)延長總生存期 (OS)盡可能長時(shí)間地維持正常活動(dòng)能力和 QOL,MM 療效標(biāo)準(zhǔn)和疾病狀態(tài),療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比

13、漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG (西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。,表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 改良SWOG標(biāo)準(zhǔn),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): EBMT-11,Bladé et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon

14、et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): EBMT-21,Bladé et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (1),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (2),表12：修訂后的SWOG標(biāo)

15、準(zhǔn),MM 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): Bladé 標(biāo)準(zhǔn) (3),表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn),歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程,,,,所有MM病人100%,I 期27% (0-70%),II期 和/或 III期73% (30-100%),進(jìn)展TTP: 1-3 年,一線治療92% (60-100%),觀察 (觀察 & 等待),多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇,化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療 (e.g. a-干擾素, 強(qiáng)的松)支

16、持治療EPO 改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理 (e.g. 血液透析, 漿細(xì)胞去除, 手術(shù))耐藥或難治性疾病的治療新的治療方法,多發(fā)性骨髓瘤的新藥及研發(fā)中的藥物,沙立度胺及其類似物 Revimid?/Actimid?萬珂? (蛋白酶體抑制劑)楷萊 (長效阿霉素)Trisenox? (砷劑)Holmium? 骨靶向性放療Genasense? (antisen

17、se-bcl2 drug)Farnesyl transferase inhibitorsR115777 , FTI-277, Zarnestra ?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植,多發(fā)性骨髓瘤的一線治療,通常采用的一線治療方案常用化療方案：較年輕病人： VAD, M2老年、體質(zhì)差者：MP 或單用 馬法蘭（M）不能耐受化療者：TD (沙立度胺+/-地塞米松）支持治療 ：雙膦酸鹽, 輸血, 麻醉劑, EPO疾病分期不影

18、響治療的確定 方案選擇的影響因素：年齡及總體健康狀況,干細(xì)胞移植（一線或二線治療）,對(duì)較年輕患者是重要和有效的治療手段自體HSCT通常 < 60 歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá) 65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55 歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX + TBI作為預(yù)處理HSCT 一線作為較年輕、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇 更多在首次緩解后進(jìn)行 二線治療后的解救治療 部分病人接受二次移植 有應(yīng)

19、用更普遍的趨勢(shì),MM 二線治療,二線方案C-VAMP [cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + methylprednisolone]，準(zhǔn)備進(jìn)行移植VMCPVEDCEPFMD必須輔以有效的支持治療,MM 三線治療手段,治療重點(diǎn)為穩(wěn)定病情維持生活質(zhì)量和體力狀況支持治療 病人多在12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展,多發(fā)性骨髓瘤 臨床治療效果,多發(fā)性骨髓瘤: 治療現(xiàn)狀,,,,,,復(fù)發(fā)

20、療效短暫生存期 1-3年,診斷生存期 3-5 年生存期 <12個(gè)月 不治療,復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性 生存 6-9個(gè)月,一線 ： VAD MP 移植,5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%,二線 ：,難治: 支持或姑息治療 試驗(yàn)性治療.,緩解率50 - 75%全部會(huì)復(fù)發(fā),臨床需要有效的治療方法VELCADE可滿足這項(xiàng)需要,,復(fù)發(fā)后的治療取決于緩解時(shí)間和既往治療。緩解率和持續(xù)

21、時(shí)間隨方案的序貫應(yīng)用而遞減,一線治療的緩解率 (N=200),Attal, et al., NEJM 1996,復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤,臨床治療中的難題或遲或早都會(huì)出現(xiàn)生存期短，預(yù)后差6-9 個(gè)月難治性疾病是主要的預(yù)后因素移植作為姑息治療的二期試驗(yàn) (n=76) (Lee et al., BMT 2002)難治人群的中位生存時(shí)間: 4 個(gè)月需要新的治療手段滿足以解決目前臨床治療的難題,新藥研發(fā)為MM的治療帶來新的希望,