多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理

1、多發(fā)性骨髓瘤治療的患者管理,邱錄貴 教授中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所,治療方案的選擇,根據(jù)收益、風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行治療藥物選擇、患者的監(jiān)測、預(yù)防不良反應(yīng)的措施根據(jù)不同患者并存疾病考慮獲益性選擇 — 年齡 — 骨病 — 腎功能 — 其他容易導(dǎo)致AE的因素（如糖尿?。?關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理 提高治療耐受性的策略 關(guān)于足程治療的管理,目錄,MM常用藥物及不良反應(yīng),多發(fā)性骨髓瘤現(xiàn)狀與進(jìn)展(201

2、0). 人民軍醫(yī)出版社[M]. 2010,與新藥相關(guān)的不良反應(yīng),AEs = Adverse events; MM = Multiple myeloma.1. Richardson PG, et al. Oncologist. 2007;12:664-684.,與新藥相關(guān)的PN處理,Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010; 11:1086:1095RichardsonP, et al. Leukem

3、ia 2011, 23 Dec [Epub ahead of print],硼替佐米引起PN的特征,5個(gè)療程之后，PN無顯著增加,J Peripher Nerv Syst.2008;13:27-46.,沙利度胺引起的PN,用藥6個(gè)月后，PN風(fēng)險(xiǎn)增加；一項(xiàng)試驗(yàn)入組了75例RRMM患者：6個(gè)月時(shí)，PN發(fā)生率38%12個(gè)月時(shí)，PN發(fā)生率73%,Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006;20;24(27

4、):4507-4514,周圍神經(jīng)病變的定義,*National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, Dec. 2003,PN處理-1,對患者進(jìn)行密切監(jiān)測 定期評估 ---每次用藥前 ---治療期間用特異性的問題積極詢問患者相關(guān)的癥狀 患者很少

5、自己表述不適癥狀—這些癥狀很難描述 在難以確定外周神經(jīng)病等級時(shí)—選擇高一級別,多發(fā)性骨髓瘤理論與實(shí)踐(2011). 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社[M]. 2011,PN處理-2,用神經(jīng)毒性評估工具對患者PN情況進(jìn)行監(jiān)測調(diào)查問卷提高了患者對PN癥狀的知曉率并且為追蹤其變化提供了模板,Colson K, et al. Cancer Nurs. 2008;31:239-249.,PN處理-3,— 延長給藥間隔或調(diào)整給藥劑量,VELCAD

6、E （bortezomib） for injection investigator’s Brochure Edition 15,一般患者的風(fēng)險(xiǎn)因素 高血粘度 存在靜脈血栓栓塞的既往史或家族史其他風(fēng)險(xiǎn)因素 肥胖（BMI≥30） 合并癥：心臟病；慢性腎臟?。惶悄虿。患毙愿腥?長期臥床骨髓瘤治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素 阿霉素 大劑

7、量地塞米松（≥480mg） 聯(lián)合化療其他治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素 紅細(xì)胞刺激因子 激素替代治療,應(yīng)用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估,BMI = Body mass index; MM = Multiple myeloma; VTE = Venous thromboembolism.Palumbo A, et al. Leukemia. 2

8、008;22:414-423.,免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)管理方法,DVT = Deep vein thrombosis; IMiD = Immunomodulatory drug. a Lower rate of thromboembolic events in patients receiving low- vs high-dose dexamethasone (E4A03 trial).1. Knight R, et

9、al. N Engl J Med. 2006;354:2079-2080; 2. Zonder JA, et al. Blood. 2006;108:403; 3. Rajkumar SV, et al. ASCO 2006; Abstract 7517; 4. Rajkumar SV, et al. ASH 2007; Abstract 74.,血栓栓塞并發(fā)癥的處理,對應(yīng)用IMID患者血栓并發(fā)癥的預(yù)防：ASCO指南及專家推薦1-4

10、 VTE風(fēng)險(xiǎn)因素≤1級給予阿司匹林 VTE風(fēng)險(xiǎn)因素≥2級給予低分子肝素 聯(lián)用大劑量地塞米松或阿霉素的患者給予低分子肝素 全量的華法林：可作為低分子肝素的替代，但目前數(shù)據(jù)有限隨機(jī)研究:在接受Thalidomide治療患者中這3種預(yù)防性用藥的血栓事件發(fā)生率無明顯差異5低分子肝素和阿司匹林預(yù)防用藥減少了Lenalidomide發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)6,,1. Pal

11、umbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414–423; 2. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5490–5505; 3. www.asco.org/guidelines; 4. Palumbo A, et al. Ann Hematol. 2010;89:803-811; 5. Cavo M, et al. ASH 2008; Abstract 3017; 6.

12、Cavallo F, et al. ASH 2010; Abstract 1092.,,骨髓抑制---血小板減少：劑量調(diào)整方法,Lenalidomide1 — 血小板<3萬：停止治療 — 血小板恢復(fù)至3萬以上：起始劑量15mg/d — 下一次血小板下降至3萬以下停止治療, 再次開始劑量較前次劑量減少5mg直至血小板恢復(fù)至3萬以上Bortezomib2-4

13、 — 短暫性的血小板減少 — 1-3級：全量使用，必要時(shí)血小板輸注 — 3-4級：暫時(shí)停用直至恢復(fù)，重新使用時(shí)減量25%,1. Revlimid [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2010; 2. Velcade [package insert]. Cambridge, MA; Millennium Pharmaceuticals,

14、 Inc.; 2011; 3. Colson K, et al. Clin J Oncol Nurs. 2004;8:473-480; 4. Lonial S, et al. Blood. 2005;106:3777- 3784.,*Total includes the number of patients with at least one SPM. Patients who experienced more than one SPM

15、 (eg, 2 types of SPM) or more than one episode of SPM are counted once in each SPM category and once in the total.,來那度胺治療初治MM患者繼發(fā)腫瘤（SPM）的發(fā)生,,雙磷酸鹽治療所致下頜骨壞死,內(nèi)科及口腔科的協(xié)作非手術(shù)治療以避免對頜骨進(jìn)一步損傷盡量小的清創(chuàng)手術(shù)局部保護(hù)措施（保護(hù)暴露的骨和組織）抗生素治療停止高活性

16、雙膦酸鹽治療（權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)后決定）不建議高壓吸氧不建議活檢（除非懷疑腫瘤轉(zhuǎn)移）,Journal of Oncology Practice Jan. 2006, ASCO Publication,其他主要不良反應(yīng)事件,胃腸道反應(yīng)（腹瀉等） 腫瘤溶解綜合征（TLS） 帶狀皰疹（正在接受硼替佐米聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療的MM患者 ，可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物以減少帶狀皰疹發(fā)生）,關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理 提高治療耐受性的策略

17、 關(guān)于足程治療的管理,目錄,提高治療耐受性的策略,調(diào)整用藥方法 -- 調(diào)整用藥頻率 -- 調(diào)整用藥劑量 改變給藥途徑,硼替佐米靈活的給藥方法和給藥劑量,VMP Ⅲ期相關(guān)臨床研究匯總,30 weeks,4 x 6 week cycles (4 x 42 d)Bortezomib: d 1,4,8,11,22,25,29,32 in each cycle; twice-weekly,5 x 6 week cycle

18、s (5 x 42 d)Bortezomib: d 1,8,22,29 in each cycle once-weekly,24 weeks,,VMP,VISTA1-3,1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:22

19、59-66.,4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9.5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53.6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.,,,,硼替佐米一周一次的累積給藥量與一周兩次相同,** Estimated with average patient 1.7 m2,,,,,1.San Migu

20、el et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66.,4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9.5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53.6.

21、mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.,硼替佐米一周一次療效相當(dāng)?shù)褪苄愿纳?1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-9172. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906; Suppl. App.3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-22664. Palumbo

22、 et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-5109,5. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-47536. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-9417. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentati

23、on at IMW 2011,?Discontinuations due to SAEs,*3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN,,,血研所使用萬珂一周一次的臨床經(jīng)驗(yàn),54例患者隨機(jī)分為兩組：1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2個(gè)療程時(shí)疾病進(jìn)展或4個(gè)療程時(shí)疾病穩(wěn)定的患者，可以加上地塞米松治療

24、。中位既往3線治療失敗（48% 接受過SCT）。21天為1個(gè)療程。第 1、4、8 和 11 天給藥，休息10天，最多應(yīng)用 8 療程總緩解率由獨(dú)立評估委員會(huì)判定，采用Bladé等制定的 EBMT判定標(biāo)準(zhǔn),Ⅱ期: CREST試驗(yàn),試驗(yàn)設(shè)計(jì),療效對比,1.3mg/m2組的療效明顯優(yōu)于1.0mg/m2組,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-17

25、2. Jagannath ASH 2007, abstract # 2717,,兩個(gè)劑量組的安全性對比,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172.,Ⅱ期: CREST試驗(yàn),基于硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案硼替佐米靈活給藥：小結(jié),對于高齡或嚴(yán)重合并癥不適合做移植的初治患者，一周一次（1.3 mg/m2）的給藥方法，在不影響療效的前提下，提高了患者治

26、療耐受性。一周一次（1.3 mg/m2）的方法提高了患者的治療療程數(shù)，使患者用藥總量達(dá)到VISTA研究的總量對于復(fù)發(fā)難治的MM患者，推薦初始給藥方法為一周兩次（1.3 mg/m2），若患者無法耐受，可調(diào)整給藥方法為一周一次（1.3 mg/m2），同時(shí)延長療程，保證給藥總量。,,Ⅲ期前瞻性的隨機(jī)國際研究（MMY-3021）在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中比較硼替佐米皮下和靜脈給藥方式的療效和安全性Philippe Mor

27、eau,1 Halyna Pylypenko,2 Sebastian Grosicki,3Evgeniy Karamanesht,4 Xavier Leleu,5 Maria Grishunina,6Grigoriy Rekhtman,7 Zvenyslava Masliak,8 Tadeusz Robak,9Anna Shubina,10 Jean-Paul Fermand,11 Martin Kropf

28、f,12 James Cavet,13Dixie-Lee Esseltine,14 Huaibao Feng,15 Donna Skee,15Helgi van de Velde,16 William Deraedt,16 Jean-Luc Harousseau17,1University,Hospital, Nantes, France; 2Cherkassy Regional Oncology Dispen

29、sary, Cherkassy, Ukraine;,3Oddzial Hematologiczny ZSM, Chorzow, Poland; 4Kiev BMT Center, Kiev, Ukraine; 5Hopital Huriez, CHRU,Lille, France; 6Nizhniy Novgorod Region Clinical Hospital, Nizhniy Novgorod, Russia; 7

30、KhmelnitskiyRegional Hospital, Khmelnitskiy, Ukraine; 8SI Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine UAMS,Lviv, Ukraine; 9Medical University of Lodz, Lodz, Poland; 10S.P. Botkin Moscow City Clinical Hos

31、pital,Moscow, Russia; 11Hopital Saint-Louis, Paris, France; 12University of Münster, Münster, Germany; 13TheChristie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 14Millennium Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA

32、, USA;15Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Raritan, NJ, USA; 16Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development, Beerse, Belgium; 17Centre René Gauducheau, Nan

33、tes/StHerblain, FranceMoreau et al. Lancet Oncol 2011,,,,,MMY-3021研究結(jié)果：反應(yīng)率,靜脈(n=73)*,皮下(n=145)*,首要研究終點(diǎn): 4療程后反應(yīng)率 (單獨(dú)使用硼替佐米),ORRCR≥nCR≥VGPR,42%8%14%16%,42%6%12%17%,8個(gè)療程后的反應(yīng)率 (硼替佐米+/- 地塞米松),ORRCR

34、≥nCR≥VGPR,52%12%22%25%,52%10%20%25%,硼替佐米靜脈和皮下給藥方案得到了類似的療效,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 [Epub ahead of print],*n=4 not evaluable for response, n=3 in SC group, n=1 in IV group,,,,,MMY-3021研究結(jié)果：反應(yīng)時(shí)間、緩解時(shí)間、PFS,靜脈,

35、皮下,p,中位反應(yīng)時(shí)間(月)*達(dá)到最大療效時(shí)間(月)*中位緩解時(shí)間(月),1.41.58.7,1.41.69.7,TTP至疾病進(jìn)展時(shí)間 (月)PFS無病生存期 (月)1年生存率(%),9.48.076.7,10.410.272.6,0.3870.2950.504,硼替佐米靜脈和皮下給藥方案得到了類似的療效,Moreau P, et al. Lanc

36、et Oncol. 2011 [Epub ahead of print],*反應(yīng)患者,,,,MMY-3021研究: 不良反應(yīng),靜脈(n=74),皮下(n=147),不良反應(yīng) %,99,95,AEs, ≥3級, %,70,57,治療相關(guān)的AE, ≥3級, %,55,39,因AEs導(dǎo)致的硼替佐米減量, %,43,31,因AEs導(dǎo)致的停藥, %,27,22,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 [Epub ah

37、ead of print],,,,,,靜脈(n=74),皮下(n=147),P*,PN事件, %,53,38,0.044,2級, %3級, %,4116,246,0.0120.026,出現(xiàn)PN的時(shí)間, 月,4.4,NE,首次出現(xiàn)PN的累積劑量, mg/m2,25.1,41.0,PN風(fēng)險(xiǎn)因素, %,PN基線1級基礎(chǔ)糖尿病之前接受過損傷神經(jīng)的藥物治療,281185,231386,*P-valu

38、es based on 2-sided Fisher’s exact test,皮下給藥中各級周圍神經(jīng)病變，2級，3級PN事件都顯著降低,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 [Epub ahead of print],MMY-3021研究: 不良反應(yīng),血研所關(guān)于萬珂皮下給藥的體會(huì),關(guān)于藥物不良反應(yīng)的管理 提高治療耐受性的策略 關(guān)于足程治療的管理,目錄,使用以硼替佐米為基礎(chǔ)方案的療程數(shù)？,緩解的深度與長期療

39、效密切相關(guān),MR：微小緩解；PR：部分緩解；VGPR：非常好的部分緩解；nCR：接近完全緩解；CR：完全緩解；sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解；Molecular/Flow CR: 分子學(xué)上的完全緩解,Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53.Harousseau et al. Blood 2009; 114(15): 3139-46Chanan-Khan et al. J

40、Clin Oncol 2010; 28(15): 2612-24,初始治療,疾病進(jìn)展,時(shí)間,,VISTA：硼替佐米足程治療（24周）能使更多患者獲得最大療效,84%,N=682,建議VMP方案治療初治非移植MM患者，至少24周 VMP方案足程治療，使更多的初治非移植MM患者獲得CR,84%的顯效患者在24周內(nèi)達(dá)到最大療效,102例獲得CR的患者中，28%是在24周后的持續(xù)治療中獲得,Harousseau JL,et al.Blood

41、. 2010;116(19):3743-50.,Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,硼替佐米治療有效的患者最大血清M蛋白減少的發(fā)生時(shí)間,大約20%的硼替佐米治療有效患者在8個(gè)或更多療程之后獲得最大的血清M蛋白減少 最大療效: M蛋白下降后，指標(biāo)水平持續(xù)2個(gè)療程不變,* 在最初的緩解之后,,APEX研究：超過80%患者在24周獲得最

42、大療效,,,,,,,萬珂®治療獲得高質(zhì)量緩解 確認(rèn)最大療效 鞏固和維持療效,,最佳療效 最佳療效 最佳療效 最佳療效 初次判定期 確認(rèn)期 鞏固期 維持期（至少4個(gè)療程） （2個(gè)療程） （2個(gè)療程）,MM,指標(biāo)水平持續(xù)不變,療程,4

43、 6 8,緩解程度,足程治療（8療程：24周）是獲得最大療效的保障,VHA clinical guidance for the initial management of adults with multiple myeloma. 2009.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011). 中華內(nèi)科雜志[J].2011;50(10):892-896.,總 結(jié),根據(jù)患者合并癥的情況，以及風(fēng)險(xiǎn)和收益，選擇合適的治