膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀胱炎的治療策略及進展

1、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎的治療策略及進展,湖州浙北明州醫(yī)院泌尿外科 陸林法,,膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎（ painful bladder syndrome / interstitial cystitis,PBS/IC）是一種基于尿頻、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛綜合癥。2002年國際尿控學會（International Continence Society，ICS）將其定義為“一種與膀胱充盈相關(guān)的恥骨上疼痛，并伴隨其他癥

2、狀，如白天和夜間排尿次數(shù)增加，同時除外泌尿系感染和其他病理病變”美國泌尿外科學會（American Urological Association，AUA）及尿動力學和女性泌尿?qū)W會（the Society for Urodynamics and Female Urology，SUFU）將之定義為一種與排尿相關(guān)的不適感（疼痛、壓迫感，憋脹），病史大于6周，合并下尿路癥狀，排除感染和其他疾病，其中的尿頻和疼痛是診斷上的兩大要素。,,目前PBS

3、/IC大部分診斷仍基于臨床癥狀和病因排除，雖然有學者提出一些基于病理學發(fā)現(xiàn)的特殊診斷方法，但只作為學術(shù)探討，并未被大家認同。1987年美國國立糖尿病、代謝疾病、腎臟病研究所(National Institute of Diabetes and Digetive and Kidney diseases,NIDDK)定出一套診斷PBS/IC依據(jù)，其目的在于作研究時有一依循的準則，以確保納入樣本的一致性，但其規(guī)定過于嚴格，大約只有33%的P

4、BS/IC患者可以被納入。美國泌尿外科指南將PBS/IC 在診斷時患者的病史時間縮短為六周，使更多的患者能夠早期治療，指南根據(jù)不同的納入標準，其特異性和敏感性都有所變化,例如，僅以盆腔區(qū)域的不適感，疼痛為參數(shù)，特異性為54%，敏感度為81%，如果加入抗生素及雌激素治療效果則特異性增為83%，敏感度減為48%。,,PBS/IC治療主要分為行為治療，口服藥物治療，膀胱內(nèi)治療及外科手術(shù)治療。,1 行為治療,并不是所有的患者在診斷的第一時間

5、就需要藥物治療，如果只是早期的癥狀，沒有對患者的生活造成太大的影響，可以進行密切的觀察，定期復查，同時讓患者通過各種方式得到關(guān)于PBS/IC更多的的知識。BREAU認為充分利用健康雜志，公共圖書館，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)等媒體是一個很好選擇，REILLY認為患者正確客觀的理解疾病的特點并且建立PBS/IC的協(xié)作組織有助于后期的康復。,,行為治療應該作為PBS/IC一線治療方案，特別對于疼痛不很嚴重，但尿急尿頻癥狀較重的患者。這些方法包括控制攝入液

6、體量，調(diào)整攝入的時間，記錄的排尿日記，延長排尿時間等。PARSON對21例以尿頻為主而疼痛不明顯患者的僅實施行為治療，15例獲得良好的結(jié)果，客觀及主觀治療指標都得到明顯好轉(zhuǎn)，患者的生活質(zhì)量得到提升。飲食的控制也是PBS/IC需要注意的項目，但目前關(guān)于飲食對于PBS/IC的臨床研究證據(jù)級別較低，臨床應用只能作為參考，美國“間質(zhì)性膀胱炎協(xié)會”（The Interstitial Cystitis Association，ICA）曾發(fā)布醫(yī)療

7、食譜，食譜的內(nèi)容主要來源于患者的描述。,2 口服藥物治療,2.1抗組胺劑藥物 組胺是肥大細胞釋放的一種物質(zhì),可以引起組織充血、疼痛、血管舒張和的膀胱壁內(nèi)的肥大細胞浸潤激活，這可能是PBS/IC發(fā)病原因之一。羥嗪是治療PBS/IC最常用抗組胺藥物，它可以阻滯H1受體，減少肥大細胞的浸潤和激活。Theoharides首次報道羥嗪的臨床效果，90名PBS/IC患者每日服用羥嗪25 -75mg連續(xù)3月，60%的患者癥狀得到改善，差異

8、有統(tǒng)計學意義。,,西咪替丁也是常用的抗組胺劑藥物。Seshadrip報告了66例患者服用西咪替丁400mg，每日兩次。74%的患者尿頻及疼痛癥狀得到緩解。Thilagarajah的隨機對照試驗，結(jié)果顯示與安慰劑相比，西咪替丁同樣緩解了患者的尿急、尿頻及恥骨上疼痛癥狀，癥狀評分從19.7 降至 11.3，而安慰劑評分沒有明顯變化（19.4 to 18.7），差異有統(tǒng)計學意義。,,2.2三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥物可以產(chǎn)生中

9、央和周邊抗膽堿能作用，具有抗組胺和鎮(zhèn)靜效果,能夠抑制多巴胺和去甲腎上腺素再攝取。Hanno于1989年使用阿米替林治療PBS/IC的效果，在其治療的20例患者中19例的疼痛和尿頻癥狀得到改善。Ophoven對50例患者的隨機對照試驗顯示，每天服用25-100mg的阿米替林是安全的，而且可以明顯緩解患者的疼痛與尿急癥狀，患者排尿功能的改善與安慰劑相比具有顯著性差異。,,2.3免疫抑制劑 文獻曾經(jīng)報道應用于PBS/IC的免疫抑制劑

10、包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等，其中環(huán)孢素A做了較多的研究。Sairanen對23位PBS/IC患者連續(xù)應用環(huán)孢素A，治療1年后,患者每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量,每次排尿量都有了明顯改善，其效果延續(xù)了5年時間，20位患者不再有膀胱疼痛癥狀，但研究也發(fā)現(xiàn)如果停止使用藥物，癥狀會在幾個月內(nèi)重新出現(xiàn)。Sairanen的另一項隨機研究對比了環(huán)孢素A和戊聚硫鈉的的臨床效果，環(huán)孢素A在尿急，夜尿、疼痛及尿頻等多個指標均優(yōu)于戊聚硫鈉，但其副作

11、用也明顯多于戊聚硫鈉。,,2.4 L-精氨酸　　EHREN分別對46例和16例患者雙盲安慰劑對照試驗的顯示，L-精氨酸,可減少患者的疼痛及尿急和尿頻的癥狀。兩個研究對不同的劑量做出了研究，證明每天1.5g和2.4g相比似乎并沒有統(tǒng)計學差異，但相對于安慰劑都起到明顯的作用，目前關(guān)于L-精氨酸研究的數(shù)據(jù)尚少，臨床上的使用也多屬于探索。,,2.5戊聚硫鈉 戊聚硫鈉(pentosan polysulfate,PPS)可以在膀胱表面形

12、成一層保護膜，修復膀胱GAG層，阻擋尿液中的有害成分進入黏膜下。它可以改善疼痛、尿急和尿頻癥狀。但對夜尿沒有作用。從美國的NIDDK的數(shù)據(jù)顯示，PPS有效率大約為34%的，而安慰劑只有13%[12-13]。NICKEL的研究顯示PPS每日300-400 mg，就可以起到保護GAG層的作用，若將劑量從300 mg提升到900 mg，藥物相關(guān)的副作用發(fā)生率增加，但有效率并沒有提高。隨著服藥時間延長，PPS治療效果會更加穩(wěn)定，它也是美國

13、FDA批準的唯一治療PBS/IC的口服藥物。,3 膀胱內(nèi)治療,經(jīng)膀胱的治療方案具有較好的臨床效果，藥物吸收較少，基本不通過腎、腸胃、肝代謝，藥物的副作用也較少。但是反復的插尿管會給患者造成一定的痛苦，而且有尿路感染和狹窄的風險。,3.1膀胱水擴張,膀胱水擴張治療IC的歷史較長。1957年FRANKSSON對33名PBS/IC患者進行水擴張治療，其中19名患者可以緩解4周左右，12名患者可以緩解6月以上，F(xiàn)RANKSSON認為水擴張

14、對患者是有效的治療手段。BUMPUS對100例PBS/IC的患者水擴張治療，也起到了很好的效果，效果良好的患者疼痛癥狀可以緩解數(shù)月。,,膀胱水擴張也可以出現(xiàn)一些明顯的并發(fā)癥，例如膀胱破裂，造成灌注液的外滲。因此有學者使用膀胱內(nèi)球囊擴張，但MCCAHY反對這種療法，他認為帶有球囊的水擴張有效率遠遠低于普通的膀胱水擴張，而且并發(fā)癥卻高達20%。PARSONS認為膀胱水擴張后可能發(fā)生膀胱壞死等嚴重并發(fā)癥，但這種并發(fā)癥非常罕見。麻醉下水

15、擴張后的臨床效果以往認為是肌纖維和神經(jīng)的損傷，目前的研究顯示，水擴張后，患者尿中HB-EGF增加，而APF減少，從而有助于膀胱黏膜的生長，也可能是癥狀緩解的原因。GLEMAIN認為如果患者水擴張后療效能若能持續(xù)半年以上，可以再次水擴張。目前膀胱水擴張多用于PBS/IC的診斷，或者懷疑膀胱有其他的病變。,,3.2二甲基亞砜 二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治療PBS/IC的歷史較長，它是一種水溶性化學溶

16、劑，具有止痛、抗炎、改變膠原反應、肌肉松弛、清除細胞間的-OH基及影響C纖維的神經(jīng)傳導的作用，但也有周身大蒜味，鞏膜色素沉著等副作用，PEREZ[20]對33例患者的安慰劑對照研究顯示，53%的患者可以起到很好的治療作用，患者膀胱疼痛、尿頻，尿急，主觀及客觀的生活治療都有好轉(zhuǎn)。而安慰劑的有效率只有18%，差距具有統(tǒng)計學意義。EVANS[21]對28例患者的長期觀察發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)典的PBS/IC，DMSO的效果較差，但對于非潰瘍性PBS/I

17、C，他的有效率十分顯著，可以持續(xù)16~72個月。,,3.3樹膠脂毒素 樹膠脂毒素（resiniferatoxin，RTX）是辣椒辣素類似物。該藥物為C纖維介質(zhì)P物質(zhì)激動劑，PBS/IC患者灌注RTX后，膀胱壁的P物質(zhì)會在較短時間內(nèi)耗竭，患者的疼痛也會明顯減輕，從而緩解間質(zhì)性膀胱炎的疼痛癥狀，尿頻、尿急也將隨之明顯緩解。目前RTX治療PBS/IC臨床證據(jù)仍然較少，PAYNE[22]RCT研究對 163例患者分別接受0.01mg，0.0

18、5mg，0,10mg和安慰劑單劑治療，患者的臨床癥狀并沒有得到有效緩解，另一項前瞻性研究[23]多次膀胱灌注RTX的，12例患者的國際前列腺癥狀評分（international prostate symptom score，IPSS），疼痛評分，生活質(zhì)量評分均得到良好的改善，總體滿意率為58.3%。但患者的膀胱容量和尿流動力學參數(shù)并沒有顯著改善。,,3.4卡介苗 卡介苗 (bacillus calmette-guerin ，BCG

19、)可以強化機體的免疫系統(tǒng)，被應用表淺性膀胱腫瘤的治療，1997年，PETERS[24]首次將BCG應用于PBS/IC的治療，在一個小樣本的雙盲及對照實驗，BCG在６個月內(nèi)獲得了60%的緩解率，，而對照組只有２７％的緩解率，有反應的患者在治療完成兩年后仍有８９％的緩解率。研究表明，患者的骨盆、陰道、尿道及疼痛有明顯的緩解，尿急夜尿及全身反應都明顯好轉(zhuǎn)，社會交往能力也有明顯改善，長期觀察也未發(fā)現(xiàn)長期的不良反應。但也有研究并不支持該結(jié)論，一項

20、DMSO與BCG的隨機對照研究，BCG未體現(xiàn)出任何的優(yōu)越性[25]。另一項研究[26] 隊260例頑固性PBS/IC的研究顯示，與安慰劑相比，BCG雖然顯示出臨床效果（安慰劑 12% ｖｓ. BCG 21%），但其效果不夠理想，有效率較低，部分患者的尿急尿頻癥狀甚至加重，兩組患者中有156無效的患者繼續(xù)使用BCG，反應率僅為18％，BCG目前尚未經(jīng)FDA核準于治療PBS/IC.。BCG 的副作用包括　尿急、尿頻、血尿、膀胱萎縮、肝

21、炎及膿毒血癥等。,,3.5 透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素 透明質(zhì)酸是一種自然形成的粘多糖，MORALES[27]的研究研究顯示，25例患者應用透明質(zhì)酸每周1次灌注，第四周56%的患者有效，第7周71%的患者有效。硫酸軟骨素是另一種多聚葡萄糖，STEINHOFF[28] 對18例患者灌注硫酸軟骨素(每周1次,共4次，每月1次,共11次)，13例患者完成研究，其中無效1例，12例有效，6例效果非常明顯，患者的疼痛癥狀及排尿癥狀都得到相當?shù)母纳?/p>

22、。另一個研究對24例頑固性IC首先使用高濃度(2.0%)的硫酸軟骨素治療4次（共2周）,然后改為低濃度（0.2%）每周1次，共4次，每月1次,用至1年，20例患者完成了治療，有效率大73%,顯示出良好的臨床應用前景[29]。,,3.6 肉毒素A 肉毒素A（BTX-A,Botulinum toxin A）應用于治療PBS/IC，可明顯改善患者尿頻癥狀 ，增加膀胱容量，GIANNANTONI等[30]對14例PBS/IC的前瞻性研

23、究顯示,給膀胱三角區(qū)及膀胱底注射BTX-A 200U,其中12例尿頻減少，容量增加，疼痛減輕， GIANNANTONI數(shù)據(jù)顯示注射后3個月內(nèi)有86.6%患者癥狀均較為穩(wěn)定， 5個月后有效率只有26.6%，1年后所有患者疼痛癥狀再次出現(xiàn)，作者認為PBS/IC患者每間隔3個月有必要重新注射 BTX-A，以維持療效。KUO等[31]對67例患者數(shù)據(jù)顯示，膀胱水擴張聯(lián)合A型肉毒素注射比單獨行膀胱水擴張更能夠緩解IC的癥狀，作者認為肉毒素可以調(diào)整

24、患者的C纖維的和逼尿肌的狀態(tài)，從而起到治療作用。,,3.7 肝素 GAG層缺失是PBS/IC病理生理學及病因假說之一，肝素（heparin）與GAG層結(jié)構(gòu)相似，具有抗炎，、抑制成纖維細胞和平滑肌的血管生成的作用。KUO[32]對40例嚴重PBS/IC患者每周兩次，每次25,000 UI膀胱灌注肝素，結(jié)果顯示患者初始尿意容量和膀胱容量均有所改善。 29例癥狀評分改善超過 50％，8例癥狀評分改善雖低于50％，但夜間癥狀明顯改善，

25、患者生活質(zhì)量提高。PARSONS等[18] 對48例PBS/IC患者膀胱灌注肝素10,000UI /次，3次 /周，持續(xù)3個月。27例患者尿急，尿頻癥狀改善； 23例患者要求繼續(xù)灌注3月，20例在治療期間癥狀持續(xù)緩解；15例灌注時間達到12月，治療期間病情穩(wěn)定。目前肝素多用于PBS/IC“雞尾酒”治療方案的組成部分或作為DMSO控制癥狀后的維持藥物。,4 高壓氧,高壓氧（Hyperbaric oxygen，HBO）在PBS/IC的治療

26、中探索已久，VAN OPHOVEN[33]在一個前瞻性的研究中報道，6位患者經(jīng)過高壓氧倉治療，4位得到長達15個月的緩解。另外一項雙盲對照研究顯示,高壓氧治療的有效率高于對照組，21.4%的患者在治療后的12個月后仍能有良好的反應，HBO緩解了患者的疼痛和和尿急，ICSI評分也從26分降至20分，但對照組并沒有明顯的改善[34]，總體而言，HBO是一個安全有效的治療方法，但其治療需要較長的時間，費用也較高。,5 外科治療,5.1經(jīng)尿

27、道電（激光）切除或燒灼 經(jīng)尿道膀胱黏膜切除報的文獻較多，但結(jié)論并不一致，GREENBERG[35]對77例發(fā)現(xiàn)Hunner 損害的PBS/IC非隨機分組，42例保守治療，35例損害黏膜切除（TUR）或電灼隨訪1年顯示，手術(shù)組和保守組在1年的復發(fā)率，癥狀改善率，患者的滿意度的指標上并沒有統(tǒng)計學差異。但FALL[36]報告與之不同，30例經(jīng)典的IC患者行TUR手術(shù)，21例尿頻和疼痛癥狀緩解，20例患者在術(shù)后2~42個月內(nèi)沒有再發(fā)生疼痛

28、和尿頻，其后FALL對103例患者先后進行了259次TUR手術(shù)，92例得到3年以上的緩解，而且患者在癥狀再次出現(xiàn)后，傾向于再次行TUR手術(shù)。激光也作為PBS/IC的治療手段使用，ROFEIM[37]對24例患者使用Nd:YAG激光消融Hunner損害部位，所有的患者疼痛在幾天內(nèi)迅速緩解而且沒有嚴重的并發(fā)癥，在其后的23個月內(nèi)，患者的疼痛、尿急、尿頻等癥狀都得到顯著改善，其中11患者反復進行了多次電灼。,,5.2膀胱切除及尿流改道

29、 膀胱尿流改道術(shù)并不是PBS/IC的常規(guī)治療方法，它只是有選擇的適用于保守治療失敗的患者，常用的方法有三種，膀胱三角區(qū)以上膀胱切除，包括三角區(qū)的膀胱切除，尿道及膀胱全切1967年TURNER-WARWICK[38]就指出，僅僅擴大膀胱而沒有去除病變組織，PBS/IC患者的癥狀往往難以去除，特別是疼痛癥狀，膀胱切除或許是一種治療難治性PBS/IC方法。VON GARRELTS[39]報告了13例患者行三角區(qū)以上膀胱切除術(shù)，隨訪12~72個

30、月。其中8例獲得滿意的效果，認為該手術(shù)在患者充分認可的條件下可以實行。但NIELSEN[40]的研究并不認可該手術(shù)的效果，他為8例患者實行了手術(shù)，只有兩例癥狀有緩解，其它6例均無明顯臨床效果，PEEKER[41]認為術(shù)前患者的選擇會影響到術(shù)后效果，例如術(shù)前膀胱容量，Hunner損害都應該在術(shù)前認真考慮。,,5.3神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)調(diào)節(jié)用來治療LUTS由來已久， FALL[42]對60例的PBS/IC采用恥骨上經(jīng)皮電刺激，患者的臨床癥狀

31、明顯好轉(zhuǎn)，特別是對潰瘍型的PBS/IC的疼痛改善更加明顯，有效率高達54%，CHANG[43]對26例PBS/IC患者的治療22例癥狀得到改善，似乎得到良好的數(shù)據(jù)，但這些研究均存在研究數(shù)量不足，缺乏對照等缺陷，其效果有待于臨床進一步驗證。骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral Neuromodulation,SNM） 近年來作為PBS/IC可選擇的治療方案應用于臨床，該方法直接作用于骶神經(jīng)，刺激部位更加準確穩(wěn)定，COMITER[44]對25例的患者行

32、一期植入，其中17例患者證明有效進入第二期植入。Maryland大學CHAI等[45]的研究顯示神經(jīng)刺激治療有效的患者，HB-ECG的水平逐漸恢復正常，抗增殖因子的活性下降，長期治療可恢復膀胱黏膜的完整性，但確切的作用機制尚未清楚。,6 結(jié)論,PBS/IC發(fā)病機理尚不明確，雖做大量研究，但并沒有突破性進展，目前的很多治療方法是基于專家意見，缺乏可靠的臨床證據(jù)，能夠被大家認可的治療包括行為治療、阿米替林、pps、羥嗪，環(huán)孢素A口服及DM