膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀胱炎的治療策略及進(jìn)展

1、膀胱疼痛綜合征/間質(zhì)性膀胱炎的治療策略及進(jìn)展,湖州浙北明州醫(yī)院泌尿外科 陸林法,,膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎（ painful bladder syndrome / interstitial cystitis,PBS/IC）是一種基于尿頻、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛綜合癥。2002年國(guó)際尿控學(xué)會(huì)（International Continence Society，ICS）將其定義為“一種與膀胱充盈相關(guān)的恥骨上疼痛，并伴隨其他癥

2、狀，如白天和夜間排尿次數(shù)增加，同時(shí)除外泌尿系感染和其他病理病變”美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（American Urological Association，AUA）及尿動(dòng)力學(xué)和女性泌尿?qū)W會(huì)（the Society for Urodynamics and Female Urology，SUFU）將之定義為一種與排尿相關(guān)的不適感（疼痛、壓迫感，憋脹），病史大于6周，合并下尿路癥狀，排除感染和其他疾病，其中的尿頻和疼痛是診斷上的兩大要素。,,目前PBS

3、/IC大部分診斷仍基于臨床癥狀和病因排除，雖然有學(xué)者提出一些基于病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的特殊診斷方法，但只作為學(xué)術(shù)探討，并未被大家認(rèn)同。1987年美國(guó)國(guó)立糖尿病、代謝疾病、腎臟病研究所(National Institute of Diabetes and Digetive and Kidney diseases,NIDDK)定出一套診斷PBS/IC依據(jù)，其目的在于作研究時(shí)有一依循的準(zhǔn)則，以確保納入樣本的一致性，但其規(guī)定過于嚴(yán)格，大約只有33%的P

4、BS/IC患者可以被納入。美國(guó)泌尿外科指南將PBS/IC 在診斷時(shí)患者的病史時(shí)間縮短為六周，使更多的患者能夠早期治療，指南根據(jù)不同的納入標(biāo)準(zhǔn)，其特異性和敏感性都有所變化,例如，僅以盆腔區(qū)域的不適感，疼痛為參數(shù)，特異性為54%，敏感度為81%，如果加入抗生素及雌激素治療效果則特異性增為83%，敏感度減為48%。,,PBS/IC治療主要分為行為治療，口服藥物治療，膀胱內(nèi)治療及外科手術(shù)治療。,1 行為治療,并不是所有的患者在診斷的第一時(shí)間

5、就需要藥物治療，如果只是早期的癥狀，沒有對(duì)患者的生活造成太大的影響，可以進(jìn)行密切的觀察，定期復(fù)查，同時(shí)讓患者通過各種方式得到關(guān)于PBS/IC更多的的知識(shí)。BREAU認(rèn)為充分利用健康雜志，公共圖書館，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)等媒體是一個(gè)很好選擇，REILLY認(rèn)為患者正確客觀的理解疾病的特點(diǎn)并且建立PBS/IC的協(xié)作組織有助于后期的康復(fù)。,,行為治療應(yīng)該作為PBS/IC一線治療方案，特別對(duì)于疼痛不很嚴(yán)重，但尿急尿頻癥狀較重的患者。這些方法包括控制攝入液

6、體量，調(diào)整攝入的時(shí)間，記錄的排尿日記，延長(zhǎng)排尿時(shí)間等。PARSON對(duì)21例以尿頻為主而疼痛不明顯患者的僅實(shí)施行為治療，15例獲得良好的結(jié)果，客觀及主觀治療指標(biāo)都得到明顯好轉(zhuǎn)，患者的生活質(zhì)量得到提升。飲食的控制也是PBS/IC需要注意的項(xiàng)目，但目前關(guān)于飲食對(duì)于PBS/IC的臨床研究證據(jù)級(jí)別較低，臨床應(yīng)用只能作為參考，美國(guó)“間質(zhì)性膀胱炎協(xié)會(huì)”（The Interstitial Cystitis Association，ICA）曾發(fā)布醫(yī)療

7、食譜，食譜的內(nèi)容主要來源于患者的描述。,2 口服藥物治療,2.1抗組胺劑藥物 組胺是肥大細(xì)胞釋放的一種物質(zhì),可以引起組織充血、疼痛、血管舒張和的膀胱壁內(nèi)的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)激活，這可能是PBS/IC發(fā)病原因之一。羥嗪是治療PBS/IC最常用抗組胺藥物，它可以阻滯H1受體，減少肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活。Theoharides首次報(bào)道羥嗪的臨床效果，90名PBS/IC患者每日服用羥嗪25 -75mg連續(xù)3月，60%的患者癥狀得到改善，差異

8、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,,西咪替丁也是常用的抗組胺劑藥物。Seshadrip報(bào)告了66例患者服用西咪替丁400mg，每日兩次。74%的患者尿頻及疼痛癥狀得到緩解。Thilagarajah的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，西咪替丁同樣緩解了患者的尿急、尿頻及恥骨上疼痛癥狀，癥狀評(píng)分從19.7 降至 11.3，而安慰劑評(píng)分沒有明顯變化（19.4 to 18.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,,2.2三環(huán)類抗抑郁藥 三環(huán)類抗抑郁藥物可以產(chǎn)生中

9、央和周邊抗膽堿能作用，具有抗組胺和鎮(zhèn)靜效果,能夠抑制多巴胺和去甲腎上腺素再攝取。Hanno于1989年使用阿米替林治療PBS/IC的效果，在其治療的20例患者中19例的疼痛和尿頻癥狀得到改善。Ophoven對(duì)50例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，每天服用25-100mg的阿米替林是安全的，而且可以明顯緩解患者的疼痛與尿急癥狀，患者排尿功能的改善與安慰劑相比具有顯著性差異。,,2.3免疫抑制劑 文獻(xiàn)曾經(jīng)報(bào)道應(yīng)用于PBS/IC的免疫抑制劑

10、包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等，其中環(huán)孢素A做了較多的研究。Sairanen對(duì)23位PBS/IC患者連續(xù)應(yīng)用環(huán)孢素A，治療1年后,患者每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量,每次排尿量都有了明顯改善，其效果延續(xù)了5年時(shí)間，20位患者不再有膀胱疼痛癥狀，但研究也發(fā)現(xiàn)如果停止使用藥物，癥狀會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)重新出現(xiàn)。Sairanen的另一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比了環(huán)孢素A和戊聚硫鈉的的臨床效果，環(huán)孢素A在尿急，夜尿、疼痛及尿頻等多個(gè)指標(biāo)均優(yōu)于戊聚硫鈉，但其副作

11、用也明顯多于戊聚硫鈉。,,2.4 L-精氨酸　　EHREN分別對(duì)46例和16例患者雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的顯示，L-精氨酸,可減少患者的疼痛及尿急和尿頻的癥狀。兩個(gè)研究對(duì)不同的劑量做出了研究，證明每天1.5g和2.4g相比似乎并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相對(duì)于安慰劑都起到明顯的作用，目前關(guān)于L-精氨酸研究的數(shù)據(jù)尚少，臨床上的使用也多屬于探索。,,2.5戊聚硫鈉 戊聚硫鈉(pentosan polysulfate,PPS)可以在膀胱表面形

12、成一層保護(hù)膜，修復(fù)膀胱GAG層，阻擋尿液中的有害成分進(jìn)入黏膜下。它可以改善疼痛、尿急和尿頻癥狀。但對(duì)夜尿沒有作用。從美國(guó)的NIDDK的數(shù)據(jù)顯示，PPS有效率大約為34%的，而安慰劑只有13%[12-13]。NICKEL的研究顯示PPS每日300-400 mg，就可以起到保護(hù)GAG層的作用，若將劑量從300 mg提升到900 mg，藥物相關(guān)的副作用發(fā)生率增加，但有效率并沒有提高。隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，PPS治療效果會(huì)更加穩(wěn)定，它也是美國(guó)

13、FDA批準(zhǔn)的唯一治療PBS/IC的口服藥物。,3 膀胱內(nèi)治療,經(jīng)膀胱的治療方案具有較好的臨床效果，藥物吸收較少，基本不通過腎、腸胃、肝代謝，藥物的副作用也較少。但是反復(fù)的插尿管會(huì)給患者造成一定的痛苦，而且有尿路感染和狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。,3.1膀胱水?dāng)U張,膀胱水?dāng)U張治療IC的歷史較長(zhǎng)。1957年FRANKSSON對(duì)33名PBS/IC患者進(jìn)行水?dāng)U張治療，其中19名患者可以緩解4周左右，12名患者可以緩解6月以上，F(xiàn)RANKSSON認(rèn)為水?dāng)U張

14、對(duì)患者是有效的治療手段。BUMPUS對(duì)100例PBS/IC的患者水?dāng)U張治療，也起到了很好的效果，效果良好的患者疼痛癥狀可以緩解數(shù)月。,,膀胱水?dāng)U張也可以出現(xiàn)一些明顯的并發(fā)癥，例如膀胱破裂，造成灌注液的外滲。因此有學(xué)者使用膀胱內(nèi)球囊擴(kuò)張，但MCCAHY反對(duì)這種療法，他認(rèn)為帶有球囊的水?dāng)U張有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通的膀胱水?dāng)U張，而且并發(fā)癥卻高達(dá)20%。PARSONS認(rèn)為膀胱水?dāng)U張后可能發(fā)生膀胱壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，但這種并發(fā)癥非常罕見。麻醉下水

15、擴(kuò)張后的臨床效果以往認(rèn)為是肌纖維和神經(jīng)的損傷，目前的研究顯示，水?dāng)U張后，患者尿中HB-EGF增加，而APF減少，從而有助于膀胱黏膜的生長(zhǎng)，也可能是癥狀緩解的原因。GLEMAIN認(rèn)為如果患者水?dāng)U張后療效能若能持續(xù)半年以上，可以再次水?dāng)U張。目前膀胱水?dāng)U張多用于PBS/IC的診斷，或者懷疑膀胱有其他的病變。,,3.2二甲基亞砜 二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治療PBS/IC的歷史較長(zhǎng)，它是一種水溶性化學(xué)溶

16、劑，具有止痛、抗炎、改變膠原反應(yīng)、肌肉松弛、清除細(xì)胞間的-OH基及影響C纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)的作用，但也有周身大蒜味，鞏膜色素沉著等副作用，PEREZ[20]對(duì)33例患者的安慰劑對(duì)照研究顯示，53%的患者可以起到很好的治療作用，患者膀胱疼痛、尿頻，尿急，主觀及客觀的生活治療都有好轉(zhuǎn)。而安慰劑的有效率只有18%，差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EVANS[21]對(duì)28例患者的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)典的PBS/IC，DMSO的效果較差，但對(duì)于非潰瘍性PBS/I

17、C，他的有效率十分顯著，可以持續(xù)16~72個(gè)月。,,3.3樹膠脂毒素 樹膠脂毒素（resiniferatoxin，RTX）是辣椒辣素類似物。該藥物為C纖維介質(zhì)P物質(zhì)激動(dòng)劑，PBS/IC患者灌注RTX后，膀胱壁的P物質(zhì)會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)耗竭，患者的疼痛也會(huì)明顯減輕，從而緩解間質(zhì)性膀胱炎的疼痛癥狀，尿頻、尿急也將隨之明顯緩解。目前RTX治療PBS/IC臨床證據(jù)仍然較少，PAYNE[22]RCT研究對(duì) 163例患者分別接受0.01mg，0.0

18、5mg，0,10mg和安慰劑單劑治療，患者的臨床癥狀并沒有得到有效緩解，另一項(xiàng)前瞻性研究[23]多次膀胱灌注RTX的，12例患者的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（international prostate symptom score，IPSS），疼痛評(píng)分，生活質(zhì)量評(píng)分均得到良好的改善，總體滿意率為58.3%。但患者的膀胱容量和尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)并沒有顯著改善。,,3.4卡介苗 卡介苗 (bacillus calmette-guerin ，BCG

19、)可以強(qiáng)化機(jī)體的免疫系統(tǒng)，被應(yīng)用表淺性膀胱腫瘤的治療，1997年，PETERS[24]首次將BCG應(yīng)用于PBS/IC的治療，在一個(gè)小樣本的雙盲及對(duì)照實(shí)驗(yàn)，BCG在６個(gè)月內(nèi)獲得了60%的緩解率，，而對(duì)照組只有２７％的緩解率，有反應(yīng)的患者在治療完成兩年后仍有８９％的緩解率。研究表明，患者的骨盆、陰道、尿道及疼痛有明顯的緩解，尿急夜尿及全身反應(yīng)都明顯好轉(zhuǎn)，社會(huì)交往能力也有明顯改善，長(zhǎng)期觀察也未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。但也有研究并不支持該結(jié)論，一項(xiàng)

20、DMSO與BCG的隨機(jī)對(duì)照研究，BCG未體現(xiàn)出任何的優(yōu)越性[25]。另一項(xiàng)研究[26] 隊(duì)260例頑固性PBS/IC的研究顯示，與安慰劑相比，BCG雖然顯示出臨床效果（安慰劑 12% ｖｓ. BCG 21%），但其效果不夠理想，有效率較低，部分患者的尿急尿頻癥狀甚至加重，兩組患者中有156無(wú)效的患者繼續(xù)使用BCG，反應(yīng)率僅為18％，BCG目前尚未經(jīng)FDA核準(zhǔn)于治療PBS/IC.。BCG 的副作用包括　尿急、尿頻、血尿、膀胱萎縮、肝

21、炎及膿毒血癥等。,,3.5 透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素 透明質(zhì)酸是一種自然形成的粘多糖，MORALES[27]的研究研究顯示，25例患者應(yīng)用透明質(zhì)酸每周1次灌注，第四周56%的患者有效，第7周71%的患者有效。硫酸軟骨素是另一種多聚葡萄糖，STEINHOFF[28] 對(duì)18例患者灌注硫酸軟骨素(每周1次,共4次，每月1次,共11次)，13例患者完成研究，其中無(wú)效1例，12例有效，6例效果非常明顯，患者的疼痛癥狀及排尿癥狀都得到相當(dāng)?shù)母纳?/p>

22、。另一個(gè)研究對(duì)24例頑固性IC首先使用高濃度(2.0%)的硫酸軟骨素治療4次（共2周）,然后改為低濃度（0.2%）每周1次，共4次，每月1次,用至1年，20例患者完成了治療，有效率大73%,顯示出良好的臨床應(yīng)用前景[29]。,,3.6 肉毒素A 肉毒素A（BTX-A,Botulinum toxin A）應(yīng)用于治療PBS/IC，可明顯改善患者尿頻癥狀 ，增加膀胱容量，GIANNANTONI等[30]對(duì)14例PBS/IC的前瞻性研

23、究顯示,給膀胱三角區(qū)及膀胱底注射BTX-A 200U,其中12例尿頻減少，容量增加，疼痛減輕， GIANNANTONI數(shù)據(jù)顯示注射后3個(gè)月內(nèi)有86.6%患者癥狀均較為穩(wěn)定， 5個(gè)月后有效率只有26.6%，1年后所有患者疼痛癥狀再次出現(xiàn)，作者認(rèn)為PBS/IC患者每間隔3個(gè)月有必要重新注射 BTX-A，以維持療效。KUO等[31]對(duì)67例患者數(shù)據(jù)顯示，膀胱水?dāng)U張聯(lián)合A型肉毒素注射比單獨(dú)行膀胱水?dāng)U張更能夠緩解IC的癥狀，作者認(rèn)為肉毒素可以調(diào)整

24、患者的C纖維的和逼尿肌的狀態(tài)，從而起到治療作用。,,3.7 肝素 GAG層缺失是PBS/IC病理生理學(xué)及病因假說之一，肝素（heparin）與GAG層結(jié)構(gòu)相似，具有抗炎，、抑制成纖維細(xì)胞和平滑肌的血管生成的作用。KUO[32]對(duì)40例嚴(yán)重PBS/IC患者每周兩次，每次25,000 UI膀胱灌注肝素，結(jié)果顯示患者初始尿意容量和膀胱容量均有所改善。 29例癥狀評(píng)分改善超過 50％，8例癥狀評(píng)分改善雖低于50％，但夜間癥狀明顯改善，

25、患者生活質(zhì)量提高。PARSONS等[18] 對(duì)48例PBS/IC患者膀胱灌注肝素10,000UI /次，3次 /周，持續(xù)3個(gè)月。27例患者尿急，尿頻癥狀改善； 23例患者要求繼續(xù)灌注3月，20例在治療期間癥狀持續(xù)緩解；15例灌注時(shí)間達(dá)到12月，治療期間病情穩(wěn)定。目前肝素多用于PBS/IC“雞尾酒”治療方案的組成部分或作為DMSO控制癥狀后的維持藥物。,4 高壓氧,高壓氧（Hyperbaric oxygen，HBO）在PBS/IC的治療

26、中探索已久，VAN OPHOVEN[33]在一個(gè)前瞻性的研究中報(bào)道，6位患者經(jīng)過高壓氧倉(cāng)治療，4位得到長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的緩解。另外一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究顯示,高壓氧治療的有效率高于對(duì)照組，21.4%的患者在治療后的12個(gè)月后仍能有良好的反應(yīng)，HBO緩解了患者的疼痛和和尿急，ICSI評(píng)分也從26分降至20分，但對(duì)照組并沒有明顯的改善[34]，總體而言，HBO是一個(gè)安全有效的治療方法，但其治療需要較長(zhǎng)的時(shí)間，費(fèi)用也較高。,5 外科治療,5.1經(jīng)尿

27、道電（激光）切除或燒灼 經(jīng)尿道膀胱黏膜切除報(bào)的文獻(xiàn)較多，但結(jié)論并不一致，GREENBERG[35]對(duì)77例發(fā)現(xiàn)Hunner 損害的PBS/IC非隨機(jī)分組，42例保守治療，35例損害黏膜切除（TUR）或電灼隨訪1年顯示，手術(shù)組和保守組在1年的復(fù)發(fā)率，癥狀改善率，患者的滿意度的指標(biāo)上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但FALL[36]報(bào)告與之不同，30例經(jīng)典的IC患者行TUR手術(shù)，21例尿頻和疼痛癥狀緩解，20例患者在術(shù)后2~42個(gè)月內(nèi)沒有再發(fā)生疼痛

28、和尿頻，其后FALL對(duì)103例患者先后進(jìn)行了259次TUR手術(shù)，92例得到3年以上的緩解，而且患者在癥狀再次出現(xiàn)后，傾向于再次行TUR手術(shù)。激光也作為PBS/IC的治療手段使用，ROFEIM[37]對(duì)24例患者使用Nd:YAG激光消融Hunner損害部位，所有的患者疼痛在幾天內(nèi)迅速緩解而且沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥，在其后的23個(gè)月內(nèi)，患者的疼痛、尿急、尿頻等癥狀都得到顯著改善，其中11患者反復(fù)進(jìn)行了多次電灼。,,5.2膀胱切除及尿流改道

29、 膀胱尿流改道術(shù)并不是PBS/IC的常規(guī)治療方法，它只是有選擇的適用于保守治療失敗的患者，常用的方法有三種，膀胱三角區(qū)以上膀胱切除，包括三角區(qū)的膀胱切除，尿道及膀胱全切1967年TURNER-WARWICK[38]就指出，僅僅擴(kuò)大膀胱而沒有去除病變組織，PBS/IC患者的癥狀往往難以去除，特別是疼痛癥狀，膀胱切除或許是一種治療難治性PBS/IC方法。VON GARRELTS[39]報(bào)告了13例患者行三角區(qū)以上膀胱切除術(shù)，隨訪12~72個(gè)

30、月。其中8例獲得滿意的效果，認(rèn)為該手術(shù)在患者充分認(rèn)可的條件下可以實(shí)行。但NIELSEN[40]的研究并不認(rèn)可該手術(shù)的效果，他為8例患者實(shí)行了手術(shù)，只有兩例癥狀有緩解，其它6例均無(wú)明顯臨床效果，PEEKER[41]認(rèn)為術(shù)前患者的選擇會(huì)影響到術(shù)后效果，例如術(shù)前膀胱容量，Hunner損害都應(yīng)該在術(shù)前認(rèn)真考慮。,,5.3神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)調(diào)節(jié)用來治療LUTS由來已久， FALL[42]對(duì)60例的PBS/IC采用恥骨上經(jīng)皮電刺激，患者的臨床癥狀

31、明顯好轉(zhuǎn)，特別是對(duì)潰瘍型的PBS/IC的疼痛改善更加明顯，有效率高達(dá)54%，CHANG[43]對(duì)26例PBS/IC患者的治療22例癥狀得到改善，似乎得到良好的數(shù)據(jù)，但這些研究均存在研究數(shù)量不足，缺乏對(duì)照等缺陷，其效果有待于臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral Neuromodulation,SNM） 近年來作為PBS/IC可選擇的治療方案應(yīng)用于臨床，該方法直接作用于骶神經(jīng)，刺激部位更加準(zhǔn)確穩(wěn)定，COMITER[44]對(duì)25例的患者行

32、一期植入，其中17例患者證明有效進(jìn)入第二期植入。Maryland大學(xué)CHAI等[45]的研究顯示神經(jīng)刺激治療有效的患者，HB-ECG的水平逐漸恢復(fù)正常，抗增殖因子的活性下降，長(zhǎng)期治療可恢復(fù)膀胱黏膜的完整性，但確切的作用機(jī)制尚未清楚。,6 結(jié)論,PBS/IC發(fā)病機(jī)理尚不明確，雖做大量研究，但并沒有突破性進(jìn)展，目前的很多治療方法是基于專家意見，缺乏可靠的臨床證據(jù)，能夠被大家認(rèn)可的治療包括行為治療、阿米替林、pps、羥嗪，環(huán)孢素A口服及DM