藥疹發(fā)病機(jī)制概述

1、1 藥疹的影響因素藥疹是皮膚科常見急癥,多數(shù)起病較急,癥狀較重,伴有發(fā)熱,心!肺!肝!腎等內(nèi)臟的損害,甚至導(dǎo)致死亡;因此,了解藥疹的發(fā)病機(jī)制對(duì)于保護(hù)患者和促進(jìn)對(duì)這些有潛在生命危險(xiǎn)的藥物反應(yīng)的控制是至關(guān)重要的。,,影響藥疹發(fā)病機(jī)制的因素決定了藥疹的發(fā)生.臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸.影響藥物過敏反應(yīng)的因素主要是藥物的化學(xué)性質(zhì).機(jī)體自身的過敏體質(zhì)或變應(yīng)性體質(zhì).原有疾病作用.藥理遺傳學(xué)因素等.,,上述諸多因素中沒有一個(gè)因素對(duì)每個(gè)個(gè)體均發(fā)生

2、作用,僅一小部分接觸致敏藥物的患者會(huì)產(chǎn)生特異性反應(yīng).某一特定因素如接觸藥物或感染病毒,可能對(duì)疾病的發(fā)生是必須的,但仍需要蓄積達(dá)到一定閾值以及其他一些致病因素存在.因而,病因?qū)W的研究主要在于前因和后果之間關(guān)聯(lián)的概率問題.如在大多數(shù)人種中,50%個(gè)體為慢性乙酰化型,應(yīng)用與超敏綜合征相關(guān)的藥物如抗驚厥藥!磺胺類藥后,由于這些個(gè)體缺乏其他影響因子或有保護(hù)因子的存在,故該類疾病的發(fā)生較少。,,影響因素的相互作用決定個(gè)體對(duì)藥物的耐受

3、力和變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。一些藥物能降低患者對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的解毒功能,或增強(qiáng)患者對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的易感性;營(yíng)養(yǎng)缺乏或其他原因引起的抗氧化物質(zhì)喪失,可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物氧化代謝后產(chǎn)物的防御能力下降;藥理遺傳學(xué)改變引起一些酶缺乏,使機(jī)體對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的解毒力下降;活動(dòng)性病毒感染以及其他一些疾病可改變機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能,提高免疫系統(tǒng)的敏感性。,,值得注意的是類固醇激素作為免疫抑制劑也能引起藥疹,其發(fā)生率低,且臨床表現(xiàn)與激素治療的原發(fā)病

4、表現(xiàn)相似，其機(jī)制為類固醇作為半抗原與其它大分子物質(zhì)結(jié)合成免疫復(fù)合體導(dǎo)致免疫應(yīng)答,有人認(rèn)為其大劑量快速注入,可直接作用心臟,導(dǎo)致心血管反應(yīng)。,,2病毒對(duì)藥疹的影響,,病毒感染與藥物的相互作用是一些醫(yī)源性疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一。病毒感染可增加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率，感染性單核細(xì)胞增多癥患者使用阿莫西林常導(dǎo)致藥疹發(fā)作,獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)患者使用磺胺類

5、藥可引起皮膚過敏性疾病，而在非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒(Epstein-Barrvirus,EB病毒)感染緩解后或人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)患者免疫狀態(tài)改善后,使用相同的藥物不會(huì)導(dǎo)致藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。,,其原因可能為病毒感染患者其免疫系統(tǒng)受到大量刺激而興奮性增高或r-干擾素(r-interferon,r-IFN)高水平表達(dá)使免疫調(diào)節(jié)失控,導(dǎo)致在專職的或非專職的抗原提呈細(xì)胞(如

6、角質(zhì)細(xì)胞)中的主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)類分子表達(dá)上調(diào),促進(jìn)藥物半抗原的遞呈,從而引起藥物變態(tài)反應(yīng)增加。此外病毒感染患者藥物代謝發(fā)生改變,氧化作用加強(qiáng)也是導(dǎo)致藥疹增多的重要因素。,,Rieder等發(fā)現(xiàn)HIV感染與非感染者,其細(xì)胞對(duì)藥物氧化代謝產(chǎn)物的毒性有較高的易感性;通過增加谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)可保護(hù)HIV感染患者的淋巴細(xì)胞免受藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用“藥物

7、氧化作用增強(qiáng)或抗氧化能力降低時(shí)可增加HIV患者藥物反應(yīng)發(fā)生率。Descamps等]在研究人皰疹病毒-6(HHV-6)時(shí)發(fā)現(xiàn),感染HHV-6伴發(fā)藥物超敏反應(yīng)的患者,在皮疹發(fā)生過程中,外周血中HHV-6病毒IgG抗體效價(jià)升高,通過(聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和原位雜交技術(shù)檢測(cè)可知患者皮損組織中有HHV-6病毒存在,提示HHV-6病毒感染可激活或促進(jìn)藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生;但其機(jī)制目前尚不清楚。 3 T淋巴細(xì)胞在藥疹中的作用,,特異

8、性T淋巴細(xì)胞在藥物變態(tài)反應(yīng)中的作用一直是個(gè)有爭(zhēng)議的問題,一般認(rèn)為參與藥物變態(tài)反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞僅能識(shí)別蛋白多肽,而不識(shí)別藥物或半抗原;此外,盡管充分的資料證明T淋巴細(xì)胞在各種變態(tài)反應(yīng)的皮膚病灶中有浸潤(rùn),但病灶中T細(xì)胞的功能尚不明確。,,近來的研究發(fā)現(xiàn)自然產(chǎn)生或人工合成的低分子量非多肽類物質(zhì)也能被T細(xì)胞識(shí)別,AB+T細(xì)胞和CD+T細(xì)胞均參與對(duì)非多肽類抗原的識(shí)別];這類非多肽類分子主要包括脂質(zhì)體.粘多糖.金屬.藥物等“Wel

9、tzein等認(rèn)為T細(xì)胞能直接識(shí)別半抗原,他們將三硝基酚(TNP)偶合在免疫抗原肽上,由MHC或類分子提呈,TNP特異性T細(xì)胞可識(shí)別這些被多肽修飾的半抗原。一些化學(xué)活性藥物如B-內(nèi)酰胺類抗生素能通過共價(jià)鍵直接修飾蛋白質(zhì)和多肽,形成新的抗原決定簇,產(chǎn)生自體多肽免疫抗原。,,多數(shù)藥物有通過藥代反應(yīng)產(chǎn)生的代謝中間產(chǎn)物能起半抗原作用,從而具有免疫原性“還有部分藥物如利多卡因!磺胺能直接與MHC-多肽復(fù)合體和T細(xì)胞抗原受體TCR以非

10、共價(jià)形式結(jié)合,雖然這種結(jié)合很不穩(wěn)定,但足以刺激T細(xì)胞克隆形成.,,Werner等研究青霉素!頭孢菌素等藥物引起的藥疹患者外周血淋巴細(xì)胞,用相應(yīng)藥物刺激淋巴細(xì)胞增殖,而后對(duì)其克隆化,發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞克隆為CD4+和CD8+,還有少數(shù)為TCR,均表達(dá)HLA-DR抗原,并受MHC限制"其中大部分藥物特異性克隆為CD4+表現(xiàn)型,可分泌大量的IL-4!IL-5;部分CD4T細(xì)胞和CD8T細(xì)胞以分泌r-IFN為主,表明其在免

11、疫調(diào)節(jié)中起重要作用"研究還發(fā)現(xiàn),CD4T細(xì)胞通過INF作用使角質(zhì)細(xì)胞處于預(yù)激活狀態(tài),而后殺死自身角質(zhì)細(xì)胞;同時(shí)MHC-類分子表達(dá)上調(diào),藥物被提呈,這表明藥物特異性CD4+T細(xì)胞可能通過殺死角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)藥疹發(fā)生,,細(xì)胞因子在藥疹中的作用,,細(xì)胞因子包括多種白細(xì)胞介素(interleukin,IL)因子!腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)以及IFN等“,,在藥物變態(tài)反應(yīng)過程中,細(xì)胞因子是原動(dòng)力

12、之一,可引起輔助性T細(xì)胞亞型TH1/TH2平衡改變,而TH亞群之間的比例將決定處于變態(tài)反應(yīng)發(fā)展過程中的患者的臨床表現(xiàn)"反之,TH1/TH2也是通過分泌和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)來影響免疫應(yīng)答過程,TH1克隆可產(chǎn)生IL-2!r-IFN及TNF-B,TH2產(chǎn)生IL-4!IL-5!IL-6和IL-13,兩者還共同表達(dá)一些細(xì)胞因子如TNF-A.,,TNF對(duì)T細(xì)胞!B細(xì)胞!單核巨噬細(xì)胞!中性粒細(xì)胞!嗜酸性粒細(xì)胞有刺激作用,使其

13、功能增強(qiáng),并與多種細(xì)胞因子如IL-1!IL-2!IL-6!IL-8!粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等有協(xié)同作用“有人認(rèn)為TNF是細(xì)胞凋亡的主要中間介導(dǎo)物質(zhì),可導(dǎo)致Stevens-Johnson綜合征(SJS)患者表皮壞死脫落“但對(duì)SJS患者隨機(jī)使用沙利度胺(TNF抑制劑)后患者死亡率增加,這可能是由于TNF的作用存在雙重性,一方面誘導(dǎo)損傷,另一方面啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制并促進(jìn)增生”TNF在炎癥早期損傷組織,而在后期

14、則起修復(fù)作用并抑制組織繼續(xù)壞死.,,因此,TNF抑制劑在疾病后期抑制了TNF的有益作用,導(dǎo)致患者死亡率升高”細(xì)胞因子在炎癥過程中釋放,有可能影響藥物氧化代謝反應(yīng),使有毒性的代謝中間產(chǎn)物增多,誘發(fā)藥物變態(tài)反應(yīng)。r-IFN可誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物代謝酶黃嘌呤醇,從而改變P450酶水平。,,在發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)患者的皮損組織中有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),說明嗜酸性粒細(xì)胞在局部病灶具有直接毒性作用“IL-5主要作用是發(fā)展!分化!聚集和激活!保存