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1、譫妄的發(fā)病機制,臺州市第二人民醫(yī)院湯義平,,譫妄-概述,譫妄經(jīng)常是嚴(yán)重軀體疾病的信號。 譫妄導(dǎo)致住院時間延長和醫(yī)療費用增加。在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU),前瞻性的研究顯示譫妄的發(fā)生率為31%,而插管和機械通氣的患者發(fā)生率猛增至81.7%。譫妄通常與急性的精神模糊狀態(tài)、中毒-代謝性腦病或急性的腦功能衰竭相關(guān)。誤診譫妄可以引起嚴(yán)重的后果,提高臨床工作者準(zhǔn)確認(rèn)識此綜合征就顯得格外重要。,1. Pun BT, Ely EW, 2007.2.
2、Thomason JW, Shintani A, Peterson JF, et al: Crit Care 9:R375–R381, 2005.3. Milbrandt EB, Deppen S, Harrison PL, et al: Crit Care Med 32:955–962, 2004.4. Franco K, Litaker D, Locala J, et al: Psychosomatics 42:68–73, 2
3、001.,譫妄-概述,從神經(jīng)生物學(xué)角度看,意識是一種生理現(xiàn)象,是由于內(nèi)、外感受器傳入刺激、通過網(wǎng)狀系統(tǒng)、皮質(zhì)下中樞的活動產(chǎn)生的生理現(xiàn)象。各種潛在的原因?qū)е逻@種生理紊亂所表現(xiàn)出綜合征稱之為譫妄,其特征是波動性的病程,伴有意識、注意和知覺的損害。,譫妄的發(fā)病機制,目前主要幾種發(fā)病機制歸納如下:1.神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說2.神經(jīng)炎性機制3.應(yīng)激機制4.腦血供、代謝紊亂5.藥理學(xué)機制,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說譫妄的病理生理學(xué)中涉及乙酰膽堿、
4、單胺類(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)、γ-氨酪酸(GABA)、谷氨酸、組胺、內(nèi)啡肽、等多種神經(jīng)遞質(zhì)功能的改變。多巴胺、乙酰膽堿和 GABA受到高度關(guān)注。,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說-膽堿能,對膽堿能神經(jīng)最主要的支持:應(yīng)用抗膽堿能藥物可以引起 譫妄;老人比青年更易譫妄,主要原因是老人的腦功能退化及乙酰膽堿合成減少。在譫妄的患者中發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)活性下降。膽堿能神經(jīng)與注意、記憶、學(xué)習(xí)相關(guān)在試驗中給予抗膽堿藥物可以誘發(fā)譫妄, 而給予毒扁豆堿后可以
5、逆轉(zhuǎn)部分譫妄。,TrzepaczPT.Psychiatr- Clin- North- Am,1996,19(3):429- 448.,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說-膽堿能,Yoanna Skrobik, The Lancet, 2010,但是目前主要的兩種膽石酯酶抑制劑:利凡斯的明、多奈哌齊對癡呆的有一定的療效,但對譫妄的療效欠佳,說明譫妄的發(fā)病機制不單純與膽堿能相關(guān)。,神經(jīng)遞質(zhì)-多巴胺,多巴胺的功能亦與運動、注意、認(rèn)知相關(guān)。多巴胺功能亢進(jìn)也可能是譫
6、妄的一個病因,多巴胺通過影響乙酰膽堿的釋放而與譫妄的發(fā)病有關(guān)。多巴胺能藥物如左旋多巴和丁氨苯丙酮可以促發(fā)譫妄, 而多巴拮抗劑如抗精神病藥物(氟哌啶醇)可有效治療譫妄。,Papapetropoulos S.J Neurol,2005,神經(jīng)遞質(zhì)-多巴胺,多巴胺增多可以使活動增多型譫妄癥狀更加增多。有專家推斷膽堿能神經(jīng)和多巴胺神經(jīng)能為譫妄的“最后通路”。,Steiner LA. Postoperative delirium. Eur J
7、Anaesthesiol 2011 Sep; 28 (9): 628-36Trzepacz PT. Semin Clin Neuropsychiatry 2000 Apr; 5 (2): 132-48,神經(jīng)遞質(zhì)-GABA,GABA神經(jīng)能假說主要從酒依賴患者震顫譫妄發(fā)病機理推斷而來。,GABA受體示意圖,,神經(jīng)遞質(zhì)-GABA,酒精對GABA - A 受體和 N-metyl-D-aspartate (NMDA) 受體起相互作用。酒精增加
8、GABA 活性從而導(dǎo)致抑制,長期的慢性的酒精使用導(dǎo)致GABA受體下調(diào)。其次酒精有抑制NMDA 受體的作用,長期應(yīng)用可以上調(diào)NMDA受體功能,當(dāng)戒斷時酒精的抑制功能去除,使其功能得到興奮。,Steiner LA.. Eur J Anaesthesiol 2011 ,28 (9): 628-36 DeBellis R, J Intensive Care Med 2005 ,20 (3): 164-73,神經(jīng)炎性機制,目前炎性介質(zhì)的機制越
9、來越受重視,急性的炎性機制與譫妄相關(guān),慢性的炎性機制與疾呆等退行性神經(jīng)病變相關(guān)。創(chuàng)傷、感染引起的免疫與應(yīng)激反應(yīng)可使一些細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白、降鈣素、腫瘤壞死因子、干擾素) 釋放增加, 這些炎性介質(zhì)可以使血腦通透性水平增加,另外這些細(xì)胞因子增加下丘腦- 垂體- 腎上腺皮質(zhì)軸活動度和促進(jìn)單胺循環(huán),表現(xiàn)為活化去甲腎上腺素、5- 羥色胺, 增加多巴胺, 減少乙酰膽堿。應(yīng)激時導(dǎo)致HPA軸興奮性增加,血可的松水平、血中腎上腺
10、素、去甲腎上腺素水平增高,導(dǎo)致腦血流量加速, 氧耗增加, 如果持續(xù)時間延長, 可導(dǎo)致譫妄的發(fā)生。,神經(jīng)炎性機制,在神經(jīng)炎性機制中目前比較關(guān)注神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞實質(zhì)承擔(dān)神經(jīng)系統(tǒng)吞噬細(xì)胞的作用。,并對神經(jīng)元的調(diào)亡起確切的作用。,神經(jīng)炎性機制,在小膠質(zhì)細(xì)胞中存在Toll樣受體-4( toll-like receptor4 ,TLR4) ,能夠?qū)Σ≡w相關(guān)分子模式(PAMPs)進(jìn)行識別。另外對損傷相關(guān)分子模式(DAMPs) 以及異生化合
11、物相關(guān)分子模式 (XAMPs).也能夠進(jìn)行識別。,,,神經(jīng)炎性機制,小膠質(zhì)細(xì)胞通過:細(xì)胞損傷的DAMP,內(nèi)毒素、細(xì)菌、外科操作中的PAMP,以及藥物所致的XAMP三種模式作用于TLR4受體,分成MYD88和TRIF兩條路徑,最終產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致譫妄。,Ryan Jalleh ,Medical Hypotheses 79 (2012) 735–739,應(yīng)激,應(yīng)激機制在譫妄中也起重要作用,正常應(yīng)激能夠提高人體免疫功能,幫助人體應(yīng)對
12、突發(fā)狀況,但發(fā)生譫妄的患者存在不當(dāng)?shù)膽?yīng)激表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)疾病和衰老為譫妄兩個主要的基礎(chǔ),但應(yīng)激路徑也起重要作用。其中主要的激素為可的松,由HPA軸調(diào)節(jié),當(dāng)應(yīng)激狀態(tài)時,人體提升腎上腺皮質(zhì)水平,因為其具有脂溶性特性,很容易透過血腦屏障,而神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生副作用而表現(xiàn)為認(rèn)知、注意的損傷或出現(xiàn)精神病性癥狀。,應(yīng)激,對冠狀動脈手術(shù)的病人檢測高水平的可的松水平確定與術(shù)后譫妄相關(guān)。譫妄患者中也存在對可的松水平負(fù)反饋的失調(diào)。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū),
13、具有豐富的糖皮質(zhì)激素受體。過度應(yīng)激的患者會引起交感興奮,應(yīng)激激素及血清皮質(zhì)醇增加,過多的皮質(zhì)醇通過缺血缺氧、驚厥、低血糖、能量衰竭等機制引起細(xì)胞死亡,從而干擾海馬功能。,Mu DL, Crit Care 2010; 14 (6): R238,腦血供、代謝紊亂,各種致譫妄的病因如感染 、戒斷反應(yīng)、急性代謝障礙 、損傷、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、急性血管性疾病、中毒或藥物、重金屬中毒等最終均引起腦血供和代謝的紊亂。,腦血供、代謝紊亂,腦血供、代
14、謝紊亂可以繼發(fā)氧化應(yīng)激損傷:圍術(shù)期低血壓、腦卒中、微栓、創(chuàng)傷性腦損傷等引起腦缺血,腦內(nèi)氧供降低引起氧化代謝不充分導(dǎo)致腦功能障礙。有證據(jù)表明,譫妄是由廣泛的腦功能障礙引起的而非局部特定腦區(qū)的紊亂。,Maldonado J R.Crit Care Clin,2008,4:789-856.,藥理學(xué)機制,目前很多藥物均可以誘發(fā)譫妄對病理生理的機制很多也從藥物方面啟發(fā)而來相反藥物誘因譫妄也通過各種的機制而誘發(fā),具體的藥物不一一介紹,在危
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