中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南2015修訂修改后

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）解讀,李嫻 2016.5,內(nèi)容,背景診斷更新解讀預(yù)后分層體系進展NDMM治療選擇解讀RRMM治療選擇解讀MM療效評估解讀,背景,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，是第2常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷、

2、治療及療效標(biāo)準不斷改進和完善，因此每兩年一次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。,診斷更新解讀,活動性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何一項）1.骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)（1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）b C 校正血清鈣＞2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌

3、酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變,Q1,（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標(biāo)異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細胞比例≥60% Li 受累/非受累血清游離輕鏈比≥100 M MRI檢查出現(xiàn)＞1處

4、5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞,Q2-1,Q2-2,Q2-3,Q2,Q1 肌酐清除率＜40ml/min2003年IMWG及2013年我國MM指南中，將MM引起的血清肌酐濃 度>177μmol/L，相當(dāng)于超出血清肌酐正常上限的40%定義為MM 引起的腎功能損害然而，腎功能在不同年齡、性別和種族患者中具有較大差異，因 此單純用血清肌酐濃度來界定MM 腎臟損害程度不合適越來越多的研究已經(jīng)使用肌酐清除率( 估算腎小球濾過

5、率) 估算腎 功能，同時加入肌酐清除率<40mL/min(相當(dāng)于低于正常腎小球濾 過率下限40%)的參數(shù)來評估腎臟功能,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2013年發(fā)表,119例高危SMM患者,來那度胺聯(lián)合小劑量地米,不接受治療,22%進展為有癥狀MM,76%進展為有癥狀MM,隨訪5年,Q2,提示：對于高危SMM 患者提前干預(yù)是非常重要的因此，2014 年IWMG及我國的骨髓瘤指南均更新了MM 的最新診斷標(biāo)準，納入了3 個生物學(xué)指標(biāo)(

6、sLiM)，出現(xiàn)這些生物學(xué)標(biāo)記的高危SMM 患者就等同于活動性MM，是需要開始治療的指征。,Q2-1 （S 骨髓單克隆漿細胞比例≥60%）?2011年美國梅奧醫(yī)學(xué)中心回溯性研究276例SMM患者發(fā)現(xiàn)，2%患者漿細 胞比例≥60%，并且平均7.7個月后進展到有癥狀性MM，其中83%患者 進展后在14個月內(nèi)死亡?擴大到對651例SMM患者的觀察中，發(fā)現(xiàn)漿細胞比例≥60%的患者占3%， 其中95%的患者2年內(nèi)進展到癥狀性MM，

7、平均進展時間只有7個月?希臘骨髓瘤工作組觀察96例SMM患者，漿細胞比例≥60%的患者平均進 展時間15個月，風(fēng)險比(HR)高達13.7(95% CI 4.44~42.50 ；P<0.001)因此，骨髓單克隆漿細胞比例≥60%高度提示SMM短期快速進展到癥狀性MM，需早期干預(yù)治療,Q2-2 （Li 受累/非受累血清游離輕鏈比≥100）sFLC 檢測是體內(nèi)是否存在克隆性漿細胞的高度敏感指標(biāo)Dispenzieri 等發(fā)現(xiàn)

8、，40% 的sFLC 比值異常( ≥ 8或<0.125) 的SMM 患 者2 年內(nèi)均進展到癥狀性MMLarsen 等觀察586 例SMM 患者，80% sFLC 比值≥ 100 的患者2 年內(nèi) 出現(xiàn)疾病進展、靶器官損害希臘骨髓瘤工作組對96 例SMM 患者發(fā)現(xiàn)，盡管只有7% 的患者出 現(xiàn)sFLC 比值≥ 100，但所有患者均在18 個月內(nèi)出現(xiàn)靶器官損害的表現(xiàn)因此sFLC 比值≥ 100 是SMM 快速進

9、展的提示，有必要進行臨床提前干預(yù),Q2-3 （M MRI檢查出現(xiàn)＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞）在過去較長的時間里，X線為診斷MM骨相關(guān)事件的金標(biāo)準，隨著新的檢 測手段的出現(xiàn)，MRI已成為較為敏感精準的反映骨髓瘤病變的影像檢查方 法，尤其對脊柱等椎體的評估最為敏感和精確Hillengass等對149例SMM全身MRI檢測中，發(fā)現(xiàn)42例存在局灶的骨質(zhì)破壞， 有23例骨質(zhì)破壞1 處以上，這些患者疾病進展風(fēng)險增加，平均進

10、展時間13 個月，70% 的患者2 年內(nèi)均出現(xiàn)疾病進展；在多變量因素分析中，局灶性 病變?nèi)允仟毩⒌牟涣碱A(yù)后因素有研究顯示，對于SMM 患者的MRI 顯像發(fā)現(xiàn)1 處或多處的骨質(zhì)破壞預(yù)示 著疾病的高度進展風(fēng)險，局灶性骨質(zhì)破壞直徑>5 mm 是獨立的疾病進展 因素，與漿細胞的生長情況密切相關(guān)因此在最新的指南中MRI 發(fā)現(xiàn)>1 處局灶性骨質(zhì)破壞是提前干預(yù)的標(biāo)記,預(yù)后分層體系的進展,宿主因素預(yù)后

11、 MM腫瘤負荷 腫瘤生物學(xué)因素（疾病侵襲性） ?宿主：年齡、體能狀態(tài)、治療相關(guān)因素（序貫移植、藥物選擇、 能否獲得CR等）?MM腫瘤負荷：β2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病 灶數(shù)量、漿細胞形態(tài)、循環(huán)漿細胞數(shù)量和骨髓漿細胞比例?腫瘤生物學(xué)因素：細胞遺傳學(xué)異常、M蛋白類別、LDH、CRP、漿 細胞指數(shù)等?有研究者

12、發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關(guān)因子（如 IL-33）可能與疾病分期及預(yù)后相關(guān),,分期 1975年Durie-Salmon分期體系 分期 分期標(biāo)準 I期 滿足以下所有條件：

13、 1.血紅蛋白＞100g/L；2.血清鈣≤2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結(jié)構(gòu)正?；?骨型孤立性漿細胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率 低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30

14、g/L；(3)本周蛋白＜ 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白＜85g/

15、L；2.血清鈣＞2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L； (3)本周蛋白＞12g/24h 亞型

16、 A亞型 腎功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］ B亞型 腎功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］,Durie和Salmon提出的基于腫瘤負荷的分期系統(tǒng)不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預(yù)后由于大劑量化療和新藥的應(yīng)用

17、可明顯降低MM腫瘤負荷，使得D-S 分期與MM患者生存期相關(guān)性較差,國際分期體系（ISS） 分期 ISS的標(biāo)準 I期

18、 β2-MG＜3.5mg/L 和白蛋白≥35g/L II期 不符合I期和I

19、II期 所有患者 III期 β2-MG≥5.5mg/L,2005 年I

20、MWG)綜合全球17 個中心MM 患者數(shù)據(jù)進行研究分析，提出β2-MG 和白蛋白水平與MM 患者的預(yù)后關(guān)系最為密切，因此提出ISS,ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療 的MM患者預(yù)后不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預(yù)后評估，僅適用于 已確診的有癥狀患者的預(yù)后判斷臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區(qū)分β2-MG增高是腫 瘤負荷相關(guān)還是由腎功能損害引起對于接受自體造血干細

21、胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預(yù) 后ISS 過于單一的只考慮腫瘤負荷而缺乏反應(yīng)腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān) 因素( 如細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)標(biāo)記)，無法區(qū)分細胞遺傳學(xué)等 相關(guān)的高低危MM 患者，因此單憑ISS 無法為MM 的個體化治療提 供良好策略,細胞分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)特點能反映腫瘤細胞生物學(xué)的特征， 為患者疾病進展和預(yù)后提供重要信息，故目前研究者將細胞分子 遺傳學(xué)指標(biāo)納入MM 預(yù)后分層體系,201

22、1年 mSMART的危險分層危險分層 分層標(biāo)準高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標(biāo)志中危 FISH：t（4；14）

23、 常規(guī)細胞遺傳學(xué)del（13） 亞二倍體 漿細胞≥3%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險調(diào)適治療；FISH：熒光原位雜交；

24、GEP：基因表達譜,Palumbo 等研究者通過總結(jié)11 項臨床試驗結(jié)果，分析了4445 例新診斷的MM 患者數(shù)據(jù)，最后納入3060 例年輕和老年患者，提出ISS、CA 和LDH 水平對新診斷的MM具有較大預(yù)后價值。 修訂的ISS分期（R-ISS） 分期 R-ISS的標(biāo)準

25、 5年總生存率 5年無進展生存率 I期 ISS I期和細胞遺傳學(xué)標(biāo)危 82% 55% 患者同時LDH正常水平 II期 不符合ISS I期和III期的所有患者 62%

26、 36% III期 ISS III期同時細胞遺傳學(xué)高?；颊?40% 24% 或LDH高于正常水平細胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標(biāo)危即未出現(xiàn)此類異常,對年輕和老年患者的亞組分析數(shù)據(jù)顯示，R-ISS 分期可有效用于年

27、 輕患者和老年患者總生存期的評估針對移植和非移植患者的亞組分析顯示，無論對移植后患者以及 尚未接受移植治療的骨髓瘤患者，R-ISS 系統(tǒng)同樣可用于不同亞組 患者總生存期的預(yù)后評估R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥等鑒于我國FISH檢測平臺尚未全面建立，在保留傳統(tǒng)ISS分期體系基 礎(chǔ)上，對于有條件的單位建議采用R-ISS分期系統(tǒng),總結(jié)預(yù)后分層體系終究還是為了改善MM 臨床療效及預(yù)后，有助于構(gòu)建MM

28、 細胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層和治療策略的完整框架，對不同亞組患者采取個體化治療策略FISH、GEP、SNP（單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記）、多參數(shù)流式等技術(shù)的運用，能識別出更多和MM 診斷、預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記，使MM 預(yù)后分層系統(tǒng)越來越完善新藥的不斷應(yīng)用也使得評估各種新藥對MM 高危遺傳學(xué)因素的影響成為可能但仍有許多問題亟待解決，如尚未明確識別預(yù)后良好患者的遺傳學(xué)指標(biāo)，尚不明確新藥對高危遺傳學(xué)因素的確切作用綜合疾病的宿主因素，腫瘤負荷

29、，腫瘤生物學(xué)因素各預(yù)后指標(biāo)，基于預(yù)后及治療反應(yīng)的預(yù)后分層個體化治療是MM現(xiàn)代治療的發(fā)展趨勢,NDMM治療選擇解讀,新版指南相比于2013年版，其初始治療的整體策略仍由誘導(dǎo)治療、 大劑量化療聯(lián)合ASCT及鞏固、維持治療組成，其中關(guān)于鞏固、維 持治療的策略與方案推薦，基本類似于2013版指南主要修改或補充： (1)基于SMM的生物學(xué)異質(zhì)性，明確推薦了針對高危SMM的臨床處 理策略； (2)對于活動性MM，強調(diào)對患

30、者年齡和臨床狀況(基于體能與共存 疾病評估)的綜合考慮，最終決定其誘導(dǎo)治療方案的選擇及ASCT條 件的合適性； (3)新版指南肯定了基于來那度胺相關(guān)方案在MM(尤其是老年MM) 初始治療中的價值與地位。,一、高危SMM的早期臨床干預(yù)SMM是一組臨床定義的生物特征高度異質(zhì)的克隆性漿細胞疾病， 其生物異質(zhì)性呈現(xiàn)出兩種臨床病理表型，具有惡變前期或惡變期 特征惡變前期患者進展至MM的風(fēng)險極低(每年約1％)，可視為生

31、物學(xué) 層面的MGUS惡變期患者在診斷后最初2年內(nèi)進展為MM的風(fēng)險較高，則應(yīng)理解 為尚未出現(xiàn)CRAB特征(即高鈣血癥、腎功能損害、貧血及溶骨病 變)的早期MM,基于此，2014年國際骨髓瘤工作組推薦2年內(nèi)疾病進展風(fēng)險為70％ - 80％以上的SMM應(yīng)按MM予以治療（此類患者具有SLiM特征）對于2年內(nèi)疾病進展風(fēng)險為50％以上的高危SMM患者，應(yīng)依據(jù)疾病 相關(guān)危險因素和患者主觀意愿予以綜合考慮：隨訪觀察、參

32、與臨 床試驗、選用Rd方案(來那度胺／低劑量地塞米松)或雙膦酸鹽予以 早期治療,下述預(yù)后因素有助于高危SMM識別：(1)血清M蛋白≥30g/L；(2)IgA SMM；(3)免疫麻痹(2種未受累Ig水平低于正常值)；(4)受累/受累sFLC比值≥8但<100；(5)演變型SMM(6個月內(nèi)血清M蛋白水平連續(xù)2次增高25％以上)；(6)克隆性BMPC比例達50％- 60％；(7)t(4；14)或del(17p)或1

33、q擴增；(8)循環(huán)漿細胞數(shù)增加；(9)MRI檢出彌漫性異?；?個局灶性病變；(10)PET-CT檢出吸收增加的病灶(但缺乏溶骨性病變)。,二、適合ASCT的MM患者的誘導(dǎo)治療針對MM患者的初始治療，指南推薦的僅是常用而非所有的相關(guān)治療方案對于適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療，硼替佐米／地塞米松(VD)方案優(yōu)于長春新堿 ／阿霉素／地塞米松(VAD)方案；硼替佐米／沙利度胺／地塞米松(VTD)、硼 替佐米／環(huán)磷酰胺／地塞米松

34、(VCD)、硼替佐 米／阿霉素／地塞米松(PAD)及 來那度胺／硼替佐米／地塞米松(RVD)方案（即基于硼替佐米和地米的三聯(lián) 方案）均優(yōu)于硼替佐米／地塞米松(VD)或沙利度胺／地塞米松(TD)方案硼替佐米組成方案對伴t(4；14)或腎功能損害的患者有療效優(yōu)勢硼替佐米治療易發(fā)生周圍神經(jīng)病變(PN)，皮下注射可有效降低PN發(fā)生率,ASCT可顯著提高緩解率并延長無進展生存(PFS)期及總生存(0S)；ASCT聯(lián)合硼替佐米誘導(dǎo)

35、治療可改善部分伴不良染色體異常患者的 預(yù)后。因此，新版指南繼續(xù)推薦移植候選患者誘導(dǎo)治療后盡早進 行ASCT的標(biāo)準治療模式。ASCT的年齡條件原則上限于65歲以下，但對于65-70歲、臨床狀況 評估為非常健康(very fit)的老年患者，也可考慮減低劑量強度的 ASCT治療(即適當(dāng)減低馬法蘭劑量)。對于移植候選患者應(yīng)避免使用干細胞毒性藥物(如亞硝基脲類或烷 化劑)，以免影響造血干細胞儲備，保證其動員采集

36、效率對于接受來那度胺組成方案治療的患者，其造血干細胞動員時機 應(yīng)在前4個療程內(nèi)(因為來那度胺有一定程度的造血干細胞損傷作 用)。,三、老年或脆弱MM患者的誘導(dǎo)治療老年MM 患者的身體狀態(tài)對治療的選擇和預(yù)后起著重要作用。在最近進行的一項多參數(shù)分析中，身體狀態(tài)比高危細胞遺傳學(xué)和ISS 分期對OS 的影響更大。綜合年齡、并發(fā)癥、日常生活能力等因素對老年患者的虛弱狀態(tài)進 行分級( 健康、非健康、虛弱)，根

37、據(jù)分級狀態(tài)選擇不同的治療方案 或進行劑量調(diào)整在老年MM 患者的治療中已達成共識,65-75歲、臨床狀況評估為健康(fit)的不適合移植患者，可選方案： 馬法蘭／潑尼松／沙利度胺(MPT) 馬法蘭／潑尼松／硼替佐米(VMP) 馬法蘭／潑尼松／來那度胺(MPR) 來那度胺／低劑量地塞米松(Rd) 沙利度胺／環(huán)磷酰胺／地塞米松(TCD)多項隨機試驗比較MPT方案與MP方案的療效，

38、結(jié)果均顯示MPT顯 著延長PFS，部分研究顯示可延長OS。Meta分析結(jié)果進一步證實， 與MP相比，MPT可明顯改善PFS和OS,VISTA 試驗最先證實了VMP 方案療效優(yōu)于MP 方案。VMP 治療可 以顯著延長總有效率(OPP)、CR 率、至疾病進展時間(TTP) 和OS為減少硼替佐米的神經(jīng)毒性，有學(xué)者對硼替佐米的用法進行了系 列研究。2010 年，西班牙和意大利的研究團隊將硼替佐米的用法 從每周2 次

39、的標(biāo)準用法改為每周1 次，結(jié)果顯示每周1 次硼替佐米 的治療不影響療效，且周圍神經(jīng)病變(PN) 減少5%~7%。而且對于 老年患者更推薦每周1 次的用法，但是有部分學(xué)者認為對于腎功 能不全和具有廣泛骨髓瘤骨病的患者每周2 次的療法可能更有效。,75歲以上(unfit)或75歲以下伴共存疾病的脆弱患者，應(yīng)選擇低劑量MPT、 VMP或Rd方案，以避免標(biāo)準劑量治療誘發(fā)的嚴重不良事件(尤其是非血液 學(xué)不良事件)。

40、最近的FIRST 研究Ⅲ期臨床試驗比較了持續(xù)使用Rd、使用18 個周期Rd 以 及使用12 個周期MPT 的療效。結(jié)果顯示持續(xù)Rd 治療在PFS ( 分別為25.5、 20.7 和21.2 個月) 和4 年的OS率( 分別為59.4%，55.7% 和51.4%，P=0.01) 方面具有明顯優(yōu)勢。因此，在2016 年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 指南中，持續(xù)使用Rd 已 被批準成為初診非移植性患者的一

41、個新的( 無烷化劑) 標(biāo)準治療方案。,鞏固治療 ?ASCT 后進行以新藥為基礎(chǔ)的鞏固治療可進一步提高緩解率和緩解深度 ?采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2-4個療程維持治療 ?控制殘余腫瘤克隆，提高患者的PFS 和OS ?可選用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松 ?對于哪些患者需要維持治療和維持治療的時間( 一直使用到疾病進展或至 少2 年) 目前尚未達成共識 ?為了避免治療不充

42、分和治療過度，以MRD 監(jiān)測為導(dǎo)向的維持治療的應(yīng)用 可能是未來發(fā)展的方向,異基因造血干細胞移植 ?allo-HSCT 是目前惟一可治愈MM 的方法 ?慢性移植物抗宿主病導(dǎo)致的移植相關(guān)病死率高達30%，限制了其臨床使用 ?初診MM 患者一般不推薦使用此治療方案 ?年輕、高危、復(fù)發(fā)難治患者可考慮,RRMM治療選擇解讀,一、RRMM的治療前評估,復(fù)發(fā)的定義需要根據(jù)誘導(dǎo)治療緩解程度而確定?CR后復(fù)發(fā) 至少符合以下一項： （

43、1）血或尿中再次出現(xiàn)M蛋白； （2）骨髓漿細胞比例≥5%； （3）出現(xiàn)新的MM癥狀（溶骨性損害、漿細胞瘤、高鈣血癥或貧血 等）。?對于未達到CR的患者，復(fù)發(fā)常定義為疾病進展(PD)，是指血清M蛋 白、24 h尿輕鏈或骨髓漿細胞三者至少1項增加25％以上，以及新出 現(xiàn)MM癥狀或原有癥狀進一步加劇。?難治性MM是指對現(xiàn)有治療無反應(yīng)或在前次治療結(jié)束60d內(nèi)疾病進展 者。,?生化復(fù)發(fā)： 符合下列任意1條

44、：如果M蛋白小于5 g/L，在2個月內(nèi)M蛋白增加1倍以上；2個月內(nèi)M蛋白升高≥10 g/L；24 h尿M蛋白≥500mg；異常游離輕鏈(FLC)≥200 mg/L或增加超過25%。但要求無貧血、高鈣血癥、腎功能損害、骨破壞以及淀粉樣變性 等骨髓瘤相關(guān)器官功能損害。,?臨床復(fù)發(fā)至少符合以下一項：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤；（2）已存在的骨病變或者軟組織漿細胞瘤增大50%以上，并在1cm 以上；（3）

45、高鈣血癥；（4）Hb下降≥20g/L；（5）血肌酐再次上升≥177umol/L（2mg/dl）或出現(xiàn)新的腎功能不全。（6）需要治療的高黏滯綜合征。,并非所有復(fù)發(fā)的MM患者均需要治療對于僅為生化復(fù)發(fā)的患者，臨床上往往不需要治療，但需要對這些 患者進行密切觀察，每2-3個月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，直到出現(xiàn)臨床癥狀再 治療而對于臨床復(fù)發(fā)的患者，需要給予抗骨髓瘤治療細胞遺傳學(xué)異常及M蛋白上升的幅度不是治療的指征遺傳學(xué)異常與預(yù)后判斷有

46、關(guān)，如果患者在新診斷時具有高危的遺傳 學(xué)異常，則其不良預(yù)后往往伴隨患者終生，復(fù)發(fā)后不需要再次行細 胞遺傳學(xué)檢測；如果發(fā)病時是遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，則在復(fù)發(fā)時可能 發(fā)生新的克隆異常，需要再次行細胞遺傳學(xué)檢查,二、RRMM的治療策略,在我國，硼替佐米、來那度胺、沙利度胺仍是RRMM治療的關(guān)鍵 藥物，常與在療效上具有相加或協(xié)同作用的藥物（如蒽環(huán)類、烷 化劑、糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合使用。對于復(fù)發(fā)的MM患者，再誘導(dǎo)的療程數(shù)為

47、6～9個，即使患者在1～ 2個療程時就獲得較深程度的緩解。盡管是復(fù)發(fā)的患者，臨床上仍以含新藥的3藥聯(lián)合的方案治療為 主，2藥聯(lián)合方案的療效不如3藥聯(lián)合方案。4藥聯(lián)合方案盡管可以提高近期緩解率，但是副反應(yīng)相對較大， 對復(fù)發(fā)患者的耐受性差，一般用于年輕伴有高危細胞遺傳學(xué)異常 的患者。,對于復(fù)發(fā)的MM患者，使用一線誘導(dǎo)化療的方案再治療還是換用 含其他新藥的方案治療，國際上觀點尚不統(tǒng)一，需要根據(jù)一線誘 導(dǎo)治療

48、緩解的深度、緩解的時間及毒副反應(yīng)確定。臨床上常以緩解時間是否超過6個月作為再治療的時間點，中國 的指南也是據(jù)此作為時間的節(jié)點。盡早變更治療方案可能減少耐 藥克隆出現(xiàn)的風(fēng)險，緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)：換用未用過的新方案； 緩解后半年以上復(fù)發(fā)：可試用原誘導(dǎo)緩解方案或換用新方案年齡小于65歲，且有儲存的造血干細胞的患者，可考慮自體干細 胞移植，一般需要再誘導(dǎo)達到緩解后再考慮移植治療,對于多次復(fù)發(fā)出現(xiàn)對硼替佐米及來那度胺雙耐

49、藥的患者，國外指 南建議使用新一代的蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或單克隆抗體， 但是在中國這些藥物尚未上市。對于這部分患者，造血干細胞移 植的療效欠佳，可以考慮多藥的聯(lián)合治療。,三、RRMM的治療選擇,生化復(fù)發(fā),增加維持藥物的劑量,加用糖皮質(zhì)激素,加用烷化劑或蒽環(huán)類,要求治療的“生化復(fù)發(fā)”患者的治療策略,,,,伴漿細胞瘤復(fù)發(fā),全身化療,局部放療,緩解后,以孤立的漿細胞瘤形式復(fù)發(fā),局部放療,以多發(fā)的漿細胞瘤形式復(fù)發(fā),全身化療

50、,決定是否行干細胞移植,局部放療,對于RRMM患者，沙利度胺、來那度胺、硼替佐米的療效已得到 大量的臨床資料驗證。含沙利度胺的3藥聯(lián)合的療效(包括近期緩解率、緩解深度及無進 展生存)優(yōu)于2藥聯(lián)合；含來那度胺的3藥聯(lián)合的療效與2藥聯(lián)合相 比，無明顯差異；含硼替佐米的3藥聯(lián)合在近期緩解率、緩解深度及無進展生存， 甚至總生存方面均優(yōu)于2藥聯(lián)合。硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或來那度胺的2種新藥方案療效優(yōu)于任何 一種僅

51、含新藥的方案。,不論是國內(nèi)還是國外，對RRMM尚無標(biāo)準的治療策略可以借鑒。 需要進行多中心、大樣本、前瞻性隨機對照研究探討不同治療方 案的療效及不良反應(yīng)，制定RRMM的最佳治療策略,MM療效評估解讀,隨著各類新藥序貫或不序貫移植等方法或治療手段的增加，2006 年及之前最高的療效水平——完全緩解(CR)或嚴格意義的完全緩 解(sCR)已經(jīng)遠遠不能滿足MM治療效果的評估。因此，IMWG分別在2011年、2014年

52、發(fā)表了新的療效評判標(biāo)準， 對比兩次發(fā)布的IMWG療效標(biāo)準，除2014年版增加1條“若基線M 蛋白水平≥50 g/L，則M蛋白僅需增加10 g/L就應(yīng)該判斷為PD”外， 其他均無變化。對比2006年以前的療效標(biāo)準，IMWG 2011、2014年的新療效評判 標(biāo)準提出了采用流式細胞術(shù)、分子學(xué)方法檢測微小殘留病(MRD)， 并且規(guī)定了達到這些標(biāo)準所采用的方法。免疫表型CR(ICR)、分子 學(xué)CR(MCR)可以

53、更敏感、更深層次地用于療效判斷。,療效評判標(biāo)準,完全緩解（CR）嚴格意義的完全緩解（sCR）免疫表型CR（ICR）分子學(xué)CR（MCR）部分緩解（PR）非常好的PR（VGPR）微小緩解（MR）疾病穩(wěn)定（SD）疾病進展（PD）,對“可測量病變”的規(guī)定，滿足下列3項中至少1項： (1)血清M蛋白≥10 g/L； (2)尿M蛋白>1200 mg/24h； (3)血清游離輕鏈(sFLC)檢測：sFLC比值異常，受

54、累FLC≥100 mg/L。,CR：新版療效標(biāo)準對CR的定義增加了對僅有sFLC為“可測量病 變”患者的CR療效判斷。新的標(biāo)準規(guī)定，對于這些患者，除了 滿足以往的CR標(biāo)準外，還需加上2次連續(xù)檢測sFLC比值正常(0.26- 1.65)才能定義為CR。sCR：sCR的定義是在CR基礎(chǔ)上還要求sFLC比例恢復(fù)正常以及經(jīng)免 疫組化證實骨髓中無克隆性漿細胞。有研究顯示，22％傳統(tǒng)定義 為CR的患者可以發(fā)現(xiàn)sFLC比例異常

55、，因此認為它是一個比CR更敏 感的指標(biāo)。但目前研究認為sFLC比例異常和比例正?；颊叩腡TP 和0S的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，因此對于sFLC的臨床意義尚有待于 證實。,ICR：除了符合sCR標(biāo)準外，還需要應(yīng)用至少4色流式細胞儀進行檢測， 而且對細胞數(shù)也有一定要求，至少檢測100萬個骨髓有核細胞證實無克 隆性漿細胞，才能證實為ICR。 該指標(biāo)也常用作檢測MRD。流式細胞術(shù)操作方便，耗時短(2-3h)，便于 推廣，

56、不同臨床中心可重復(fù)性高，檢測費用相對便宜。其缺點在于需 要新鮮標(biāo)本 (放置36 h內(nèi))，結(jié)果需要專業(yè)人士分析，而且在斑片狀骨髓 浸潤及髓外病變患者中不適用。,MCR：在CR基礎(chǔ)上還需要應(yīng)用等位基因特異性寡核苷酸雜交 PCR(ASO-PCR)檢測陰性。 分子生物學(xué)方法是基于對VDJH克隆性重排的腫瘤細胞進行突變基 因的定量檢測，從而分析腫瘤MRD的檢測手段。ASO-PCR的檢測 靈敏度高，不需要新鮮標(biāo)本，不同臨床

57、中心間可重復(fù)性好，其方 法學(xué)在歐洲已經(jīng)標(biāo)準化。但其應(yīng)用前提是初診時患者必須存在IgH 重排，因此適用于約60%-70%的MM患者，不適用于無IgH重排和/ 或斑片狀骨髓浸潤及髓外病變患者，且該檢測方法耗時，費用昂 貴。,PR：IMWG標(biāo)準對于PR的定義自2006年即增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者的PR的療效判斷標(biāo)準，要求受累與未非受累 sFLC之間的差值縮小≥50%，以替代M蛋白標(biāo)準。新版指南中增加

58、 了如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的 證據(jù)。VGPR：新版標(biāo)準中把原來的接近CR(nCR)、VGPR統(tǒng)一為VGPR這一 術(shù)語。新版指南中增加了對僅有sFLC為“可測量病變”患者VGPR 的療效判斷標(biāo)準，除了滿足VGPR的定義外，還需要連續(xù)2次檢測 證實受累和未受累sFLC之間的差值下降>90%才能定義為VGPR。,MR：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基

59、 線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%-49%；溶骨性 病變數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準者。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng) 無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。,PD：與EBMT（1998年歐洲骨髓移植協(xié)作組標(biāo)準）對PD的定義相比，新版指南 中PD療效標(biāo)準有兩個改變。首先，對于血清或尿中如無可測量M蛋白的患者，受累與非受累sFLC之間的差 值增加

60、≥25%(增加絕對值須>100 mg/L)。其次，采用“最低反應(yīng)數(shù)值”代替基線數(shù)值，M蛋白、骨髓漿細胞以及sFLC均 與“最低反應(yīng)數(shù)值”相比增加≥25%。對M蛋白水平升高的絕對值也進行了規(guī)定，要求血清M蛋白水平的升高絕對值≥ 5g/L，尿M蛋白升高絕對值≥200 mg/24h。如果基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白 增加≥10 g/L即可認定PD，不需要增加≥25％，這主要是因為后者在數(shù)學(xué)計算上 很難