多吉美治療肝癌和腎癌

1、多吉美（索拉非尼）治療原發(fā)性肝細胞肝癌的研究進展,肝癌的流行病學：原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤。目前，全球發(fā)病率呈上升趨勢，占居惡性腫瘤的第5位，每年近50萬新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和我國。PHC中的90%為肝細胞性肝癌(HCC)?；颊叩闹形荒挲g40～60歲,男：女=4：1。,多吉美: HCC—研究背景,多吉美: HCC—研究背景,肝癌的臨床特點：由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎，進展迅速

2、，因此早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)達到中晚期，僅10%-15%具有根治性手術(shù)的機會。不能手術(shù)的晚期HCC預后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持治療的MST僅3～4個月左右。,多吉美: HCC—研究背景,對于不能手術(shù)的晚期HCC，藥物治療是其主要治療方式。然而，迄今系統(tǒng)化療仍然沒有高效的化療藥物或方案，單藥的客觀緩解率大多＜10%，僅有姑息效果，且缺乏相關的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)以供參考。阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物，但是客觀緩解

3、率僅為10%～15%，且不能延長患者生存期?？墒?，原發(fā)性肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。,多吉美: HCC—研究背景,多吉美的作用機制與肝癌：實驗研究發(fā)現(xiàn)Raf/MEK/ERK 信號傳導通路在肝癌細胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用；腫瘤ERK在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過表達； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導途徑，同時抑制

4、VEGFR 和 PDGFR,可以雙通路抑制腫瘤細胞新生血管的生成。,多吉美（索拉非尼）治療日本HCC的Ⅰ期臨床研究,,HCC I期臨床研究：研究目的與入選標準,主要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的藥代動力學；次要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的安全性與耐受性。研究人群不能切除和標準治療無法治愈；既往未接受系統(tǒng)化療；Child-Pugh分級為A或B級；年齡≥18歲ECOG 體力狀態(tài)評分為 0或1；預期壽命 ≥ 12周；

5、造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。,,HCC I期藥代動力學研究—多吉美400mg Bid非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人,無顯著種族間差異或無顯著肝功能差異,?非日本晚期實體瘤患者?非日本HCC患者(Child-Pugh A)?非日本HCC患者(Child-Pugh B)?日本晚期實體瘤患者?日本HCC患者(Child-Pugh A)?日本HCC患者(Child-Pugh B),HCC I期臨床研究: 藥物不

6、良反應,,,,,,,,HCC I期臨床研究:療效數(shù)據(jù),Screening,Cycle 1,治療 HCC的療效: SDs and 1 PR (RECIST評價：腫瘤縮小54% ),,HCC I期臨床研究:有效治療HCC的證據(jù),Screening,Cycle 1,HCC I期臨床研究: 結(jié)論,種族間無顯著藥代動力學差異；Child?Pugh A 級和 B級間無顯著藥代動力學差異；200 mg bid 和400 mg

7、bid 在HCC患者體內(nèi)耐受性均良好； 臨床療效的證據(jù)(SDs, 1例經(jīng)證實為PR)。,推薦：多吉美治療日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ臨床研究 的劑量為400mg po Bid .,,多吉美（索拉非尼）治療HCC的Ⅱ期臨床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300,HCCⅡ期臨床試驗：設計與目的,設計：國際、多中心、非對照的Ⅱ期臨床試驗；參加的中心來自保加利亞,

8、法國, 意大利, 以色列和美國目的：評估Sorafenib治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、 藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）。,HCCⅡ期臨床試驗：入組標準,入組標準：不能手術(shù)的 HCC患者,沒有進行過系統(tǒng)化療；ECOG評分為0或1級；Child-Pugh肝功能分級：A級或B級；血清學檢查顯示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白濃度異常。,HCCⅡ期臨床試驗 ：病例情況,2002 年8月至2003年6月,共入

9、組147例，137例可以評價；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年齡28～86歲 (平均69歲)；肝功能分級Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有66例（48%）；TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%），IV 期91例（6

10、6 %）；AFP 陽性104例（76 %），陰性 33例（ 24 %）。,HCCⅡ期臨床試驗 ：治療,接受： Sorafenib 400mg po Bid × 4 weeks 為1個周期, 根據(jù)WHO標準，每2個周期進行評價;同時，測定血漿Sorafenib水平，部分病例還采用免疫組化法檢測pERK和血細胞RNA表達法進行雙標記分析；平均服藥時期為3.4個月(0 ～7.4個月), 平均周期為4個(1～9個),72% 的病

11、例(92/128)接受≤6個周期；132例中斷服藥, 79例是因為疾病進展，27例是因為藥物不良反應，11例因為死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服藥。,HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù),按WHO標準的疾病反應率 (研究者評價)：部分緩解(>50%, PR): 8(5.8%)少部分緩解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%)疾病穩(wěn)定(SD, >16weeks):

12、 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指標：疾病進展時間(TTP)： 4.2月中位總生存期(mOS)： 9.2月– 既往文獻表明HCC患者的mOS 僅為90 天。,HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù),HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù),HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù),按照WHO標準(獨立評價)：

13、部分緩解 (> 50%, PR): 3 (2.2%)少部分緩解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%)疾病穩(wěn)定 (SD, >16weeks): 46 (33.6%)疾病進展 (PD): 48 (35.0%)不能評價

14、 32 (23.4%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指標(獨立評價)： 疾病進展時間(TTP)： 5.5 月,HCCⅡ期臨床試驗:中央壞死,盡管許多病例的腫瘤的體積增大，可是CT掃描顯示腫瘤中央壞死（Tumor Necrosis, TN）；對于11例病人，嚴格觀察評價了腫瘤的中央壞死情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積增大是因為腫

15、瘤中央壞死區(qū)擴大?；€時，mean TN 為9.8%(0.4%～33.5%),腫瘤的直徑是6.4cm(2.5～14.2 cm),面積是28.9 cm2 (5.3～91.3 cm2). 隨訪，mean TN 變?yōu)?7%(0.7%～75%),腫瘤的直徑是7.2cm(1.7～16.0 cm),面積是36.9cm2(2.1～162.5 cm2 ).,HCCⅡ期臨床試驗:中央壞死,基線: AFP 219

16、 第 8 周 : AFP 36,,,,,,HCCⅡ期臨床試驗:中央壞死,HCCⅡ期臨床試驗:安全性數(shù)據(jù),與藥物最相關的不良事件是胃腸道反應 (63%), 皮膚反應 (47%) 和全身反應 (疲乏29.9%)；3度不良反應有疲乏 (9.5%), 腹瀉 (8.0%), 手足綜合癥 (5.1%)。137 例患者中，有67例死亡：與研究藥Sorafenib無關；主要因為疾病進展或肝功能衰竭；60天死亡率為10%；13/

17、14例死于疾病進展，有1例死于內(nèi)臟出血。,HCCⅡ期臨床試驗:安全性數(shù)據(jù),,,,,,,,,,,,0,,50,,100,,150,,200,,250,,300,,350,,,,,,,,,,至疾病進展時間（天）,,,,,,0-1+,,2-4+,疾病無進展患者比率（%）,,100,,80,,60,,40,,20,,0,Ⅱ期臨床試驗中肝細胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n = 33),HCCⅡ期臨床試驗：pERK與療效,,更高的基線pERK水平與 Sora

18、fenib治療組更佳的反應有關，如TTP更長,P = 0.00034,,HCCⅡ期臨床試驗：C-P分級與藥動學,HCCⅡ期臨床試驗：C-P分級與血藥濃度,HCCⅡ期臨床試驗:研究結(jié)論,索拉非尼在晚期HCC患者的治療中顯示了抗腫瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，劑量限制性毒性反應相對少見，無藥物相關死亡事件發(fā)生；對于腫瘤壞死作為一項可能的臨床顯著的終點事件，有待進一步研究；TTP評價、腫瘤細胞基線pERK水平與患者治療反應之間呈顯

19、著相關性；基因表達譜數(shù)據(jù)，可以用于進一步評價的Ⅲ期臨床試驗中；這些數(shù)據(jù)為進一步評價索拉非尼治療晚期HCC的隨機Ⅲ期臨床試驗提供支持。,Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004,,多吉美（索拉非尼）在中國的研究現(xiàn)狀,索拉非尼在中國：研究現(xiàn)狀,原發(fā)性肝細胞肝癌： 　 Sorafenib治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細胞癌 的隨機雙盲對照

20、研究?。?005.8-） 腎細胞癌： 11559試驗?。?005.12-2006.5)　 IIT（由研究者發(fā)起的研究）: Sorafenib治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的非對照臨床 研究 （2006.4-）,,,,,索拉非尼治療晚期HCC的隨機雙盲、安慰劑對照的全球Ⅲ期臨床研究,(1:1) 隨機分組比例,多吉美,安慰劑,,400 mg b.i.d. 連續(xù)給藥,主要終點：

21、總體生存期 (OS)(提高40%)或至癥狀進展的時間(TTSP)(延長30%) 次級終點： 至疾病進展時間 (TTP)(延長67%)總體疾病控制率生活質(zhì)量 (QoL),資料安全監(jiān)測委員會會議負責檢查數(shù)據(jù)，并對計劃的分析提出建議,,~560 晚期HCC患者 Child Pugh A級 ECOG 評分: 0,1,2,,,索拉非尼：亞太地區(qū)研究概述,患者例數(shù)研究中心中國大陸: 15個中心臺灣地

22、區(qū): 5 個中心韓國: 5 個中心,終點安全性 (描述的)；中國大陸&臺灣患者的PK分布 (積極治療組最少12例受試者)；追蹤OS至出現(xiàn)165 例事件(描述的) 為止。,,,HCC program - overview,Single Agent,Combination Doxorubicin,,Uncontr Ph II 10874 - MRR,Phase I Japan 10875,Pivotal

23、Phase III 100554 – FPFV 8 Mar – LPLV TTP Feb, 28 2006,Ph I (HCC) 10916 - iMRR,Support Ph IIb 11546 - FPFV 13 Apr – LPLV TTP Dec, 30, 2006,2006,2005,2004,2003,2007,,,,,,,,Ph II post-TACE HCC Japan 11721,,,,,GLOBAL,JAPAN,A

24、SIA-PACIFIC,SUPPORTIVE,11849 Phase IIIFPFV Sep 2005,Adjuvant Ph IIIGlobal- Japan,,2008,,索拉非尼: 治療 HCC的Ⅲ期臨床研究 TACE術(shù)后HCC患者隨機分為兩組（日本）,,TACE,207 例患者*,*預期事件 : 318例 失訪率: 10%,主要終點TTP (50% 緩解)次要終點存活率,BAY 43-9006,20

25、7 例患者*,安慰劑,,,按下列標準對患者分層：TACE對腫瘤的療效: CR or 非-CRECOG評分: 0 or 1# of TACE: 1 or 2,腫瘤評價>= 25% 縮小/壞死 接受過TACE,,隨機分組,多吉美治療晚期腎細胞癌的非對照臨床研究（Investigator Initiated Trial, IIT ) — 中期分析,研究背景 ：腎癌概況,腎癌占所有腫瘤發(fā)病的 2%～3%, 占癌癥死

26、亡的2%；腎癌的病理類型：透明細胞癌占75%～80%，乳頭狀細胞癌占15%，其它類型少見；約40%～60%腎癌病人在病程中因疾病進展需要接受全身系統(tǒng)治療；轉(zhuǎn)移性腎癌的5年生存率僅5%。,研究背景 ：晚期腎癌的傳統(tǒng)治療,晚期腎細胞癌一線治療的療效 - 化、放療:高度抗拒 - IFNα: ORR:8%～10% OS:8.5～13mon - IL-2(高劑量): - ORR:15%～20%

27、 OS:16.3 mon 治療相關死亡率:4%IL-2是既往唯一被美國FDA批準(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。免疫治療失敗后: - TTP: 2.5 mon - 中位生存＜12 mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的療效？,腎透明細胞癌明確的分子發(fā)病機制： - VHL基因失活 - 多種生長因子高表達: VEGF,PDGF,TGF, EGFR 腎透明細

28、胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一； - RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長因子共同的信號傳導通路。多靶點分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的治療中取得了突破性的 進展,美國FDA先后批準治療晚期腎癌的新藥: - Sorafenib 2005.12.20 - Sunitinib 2006.1.26,研究背景 ：新突破-分子靶向藥物,Wilhelm S

29、et al. Cancer Res. 2004;64:7099–109Vincent PW et al. Posters presented at AACR July 2003, Washington, DC,研究背景：索拉非尼,索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006由Bayer和 ONYX公司聯(lián)合開發(fā)研制： 一種新型的多靶點的小分子信號傳導抑制劑； - 對Raf-1和B-Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性有很強的抑制作用

30、； - 能抑制VEGFR-2/-3, PDGFR-ß，F(xiàn)lt3 c-KIT多個受體的酪氨酸 激酶活性 ； 全球唯一的已應用于臨床的Raf激酶抑制劑； 口服制劑，使用方便。,多吉美的作用機制,多吉美的主要抗腫瘤機理：多靶點、雙重作用 - 直接作用于腫瘤細胞：抑制Raf/MEK/ERK信號傳導通 路，抑制腫瘤細胞增殖； - 抗血管生成：

31、抑制VEGFR, PDGFR-ß受體酪氨酸激酶 活性，阻斷腫瘤血管生成。,研究設計,由研究者發(fā)起，拜耳公司給予資助； 全國多中心臨床研究； 開放試驗,不設對照組； 擬入組病例數(shù): 共60例。,研究目的: 評價多吉美治療中國人晚期腎細胞癌的有效性和 安全性；療效觀察指標： 無進展生存期（PFS） 總生存期（OS） 總有

32、效率（ORR） 臨床受益率（DCR）,研究設計,入選標準,經(jīng)組織學或細胞學證實，無法切除和/或轉(zhuǎn)移的腎細胞癌；有單徑可測量病灶；ECOG評分0、1或2；年齡>18歲；預期生存期至少12周；距上次抗腫瘤治療結(jié)束或大手術(shù)時間超過4周；肝腎功能：總膽紅素<2倍ULN，ALT/AST<2.5倍ULN（有 肝轉(zhuǎn)移時<5倍ULN）；肌酐<2倍ULN；淀粉酶<1.5倍

33、ULN；脂肪酶<1.5倍ULN；PT，INR，PTT <1.5倍ULN；簽署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。,排除標準,既往或同時伴有其它惡性腫瘤，除外宮頸原位癌、已充分治療的皮膚基底細胞癌、淺表的膀胱腫瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它惡性腫瘤；心律失常需要接受抗心律失常治療（?-阻斷劑或地高辛除外），癥狀性冠狀動脈疾病或心肌局部缺血（最近6個月內(nèi)的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超過 NYHA II

34、級；嚴重的活動性細菌性或真菌性感染（超過 NCI-CTC 2級，第3版）；已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干擾素治療者；已知或可疑的腦轉(zhuǎn)移；有出血史或出血體質(zhì)的患者。,排除標準,需藥物治療（例如抗癲癇藥）的癲癇患者；已知對研究藥物成分過敏者；有異體器官移植史；任何不穩(wěn)定的狀況或可能危及患者安全性以及依從性的情況；妊娠或哺乳的患者；入組前4個月內(nèi)接受過骨髓移植或干細胞解救；入組

35、前30天內(nèi)用過抗血管生成的藥物或腎素-血管緊張素旁路系或促紅細胞生成因子的藥物；入組前3周內(nèi)曾用過集落刺激因子；研究期間需使用治療指數(shù)很窄的藥物，包括：華法林、苯妥英、奎尼丁、卡馬西平、苯巴比妥、環(huán)孢菌素以及地高辛。,治療方法,治療方法： -　400 mg（2片×200mg), po，Bid； -　連續(xù)給藥； - 空腹或與含中等量的脂肪飲食同時服用。 治療周期的劃分: - 每4周為一周期。 治療期間的訪視

36、計劃： - 一般安全性訪視：每4周一次； - 實驗室指標檢查：每8周一次； - 腫瘤評估：每8周一次。,允許的合并用藥和治療,患者可以接受最佳支持治療；治療期間患者可以接受雙膦酸鹽預防性治療或治療骨轉(zhuǎn)移；允許使用姑息性放療來控制局部疼痛：1) 研究者認為腫瘤沒有進展；2) 照射范圍沒有超過患者骨髓的10%；3) 靶病灶不得處于放射范圍內(nèi)。 允許長期給予促紅細胞生成素治療，條件是：在開始研究前2個月內(nèi)或者在

37、研究過程中沒有進行過劑量調(diào)整。,終止治療的標準,發(fā)生不良事件，研究者認為需要終止使用研究藥物； 腫瘤進展，除非研究者判定（在與申辦者的協(xié)商下） 應該繼續(xù)用研究藥物治療； 患者或法律監(jiān)護人/親屬要求停止治療； 患者死亡； 申辦者的特殊要求； 懷孕。,劑量調(diào)整,如果發(fā)生藥物相關的毒性，可以進行劑量調(diào)整或治療中斷； 所有劑量調(diào)整都應根據(jù)預先設定的劑量水平進行Dose level 1: 400 mg (2 x 200 m

38、g) po Bid;Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) po daily;Dose level 3: 400 mg (2 x 200 mg) po every two day; 研究者可以根據(jù)自己的判斷重新將劑量調(diào)整回400 mg po Bid.,研究進度,2006年4 月開始數(shù)據(jù)分析截止日期: 2006.10.30 共入組55例,＊１例在服藥８天后 因不良反應出組,可評價病例一般資料(1

39、) (n=46),━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 指標 描述────────────────────── 中位年齡(歲) 52.5 (23-87) 60-69 6 ≥ 70 9 性別 　男

40、 35 ( 76.1%) 　女 11 ( 23.94%) 　合 計 46 ECOG行為能力狀態(tài) 　0 12 ( 26.1%) 　1 28 ( 60.8%) 　2

41、 6 ( 13.4%) 　合計 46　 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,可評價病例一般資料(2) (n=46),藥物減量和終止治療,藥物減量: 共9例(19.5%) 高血壓: 3例 手足綜合征: 3例 高血壓+手足綜合征: 2例 皮疹,發(fā)熱: 1例 因不良反應終止治療: 2例(4

42、.3％） 過敏反應:1 例 手足綜合征,全身不適: 1例,客觀療效評價(RECIST標準),第2周期(8周)結(jié)束時，可評價療效病例數(shù):N= 38,注：*４例PR病例的療效已經(jīng)確認，１例有待４周后確認。,生存分析（周）,平均隨訪21周 死亡:1例 中位OS和PFS尚未達到,常見的一般不良反應，包括： 手足綜合征(67.3%),脫發(fā)(58.7%),食欲下降(45.6%),腹瀉(45.6%),

43、 皮疹(43.6%),肌肉關節(jié)疼痛(43.5%),高血壓(36.7%),聲嘶(32.6%), 乏力 (32.6%),惡心(19.6%), 嘔吐(15.2%),發(fā)熱(10.9%). 生化異常： CK-MB輕度升高(77.8%),脂肪酶升高(16.7%), 高尿酸 (10.8%), 低磷血癥(15.2%) 嚴重不良反應(SAE)： 1例病人出現(xiàn)腫瘤相關的呼吸衰竭,死亡。