肝癌治療二

1、肝癌治療現(xiàn)況與個案討論,和信治癌中心醫(yī)院,2024/3/23,2,綱要,流行病學(xué)與危險因子 診斷與追蹤分期與預(yù)後 治療,2024/3/23,3,診斷,Work up肝炎檢查Hepatitis B and/or C 是否轉(zhuǎn)移 最常轉(zhuǎn)移的地方 : 肺、腹部淋巴結(jié)、骨頭。 肝功能Bilirubin, transaminase, ALP, LDH, albuminChild-Pugh classification to co

2、mpensated (class A) or decompensated cirrhosis (class B or C)臨床是否有肝門靜脈高壓 PT/INR, CBC, renal function,2024/3/23,4,治療方法,依病人情況訂製治療方法，準(zhǔn)則為治療參考用。因為新的治療與適應(yīng)癥正快速發(fā)展中。治療方法多依賴有限專家按照腫瘤期別來選擇治療，主要是按手術(shù)上的發(fā)現(xiàn)來分期，因此適用的只有5%可進行開刀的病人。,,Li

3、ver transplantation(CLT/LDLT),PEI/RFA,Systemic treatment,Curative treatments50% to 75% at 5 yrs,Randomized controlled trials 40% to 50% at 3 yrs vs 10% at 3 yrs,Chemoembolism,Single,Increased,Associateddiseases,Norm

4、al,No,Yes,Terminalstage (D),Symptomatic treatment,Stage A-C,Okuda 1-2, PST 0-2, Child-Pugh A-B,Portal pressure/bilirubin,3 nodules ≤ 3 cm,Intermediate stage (B)Multinodular, PST 0,Okuda 3, PST > 2,Child-Pugh C,Sta

5、ge D,Very early stage (0)Single < 2 cmCarcinoma in situ,Early stage (A)Single or 3 nodules< 3 cm, PST 0,Advanced stage (C)Portal invasion,N1, M1, PST 1-2,PST 0, Child-Pugh A,Stage 0,Resection,,,,,,,,,,,,,,,,,

6、,,,,,,BCLC 分期與治療策略,Llovet JM et al. Lancet. 2003;362:1907-1917.,2024/3/23,6,肝部分切除 ( Partial hepatectomy ),BCLC分期與治療策略: 1. Stage 0 (very early), PST 0, Child-Pugh A Single < 2cm,carcinoma in situ 2. Stage A (e

7、arly), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (normal),2024/3/23,7,肝部分切除 ( Partial hepatectomy ),治癒性部分肝切除是肝癌最好的治療方式。 CT檢查沒有証據(jù)有肝臟血管的入侵,沒有肝門靜脈高壓，肝功能正常。長期無復(fù)發(fā)的存活率是 40%。5年存活高達(dá) 90%. 腫瘤破裂，可能腹腔轉(zhuǎn)移與手術(shù)後的癒

8、後差。 如有肝硬化的手術(shù)死亡風(fēng)險是沒有肝硬化的兩倍。,肝臟移植(Liver transplantation),BCLC分期與治療策略: 1. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (No) 2. Stage A (early), PS

9、T 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules ≤ 3 cm, associated diseases (No),2024/3/23,8,肝臟移植Milan Criteria (Stage 1 and 2),移植後，5年存活率超過70%?！畆ule of seven’ (最大腫瘤的長度[cm] +腫瘤數(shù)目 ≤ 7) : 5年的存活率可達(dá)71%.5-yr 復(fù)發(fā): < 15%,,,,,,,+沒有血管入侵

10、與肝外擴散,單一腫瘤<5cm,三顆腫瘤都少於3cm,Mazzaferro V, et al. N Engl J Med. 1996;334:693-699.Llovet JM. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(suppl 3):S428-S433.,PEI(經(jīng)啤酒精注射)/RFA(無線電頻率繞灼治療術(shù)),BCLC分期與治療策略: 1. Stage A (early), PST 0, Chil

11、d-Pugh A-B, single, portal pressure/bilirubin (Increased), associated diseases (Yes) 2. Stage A (early), PST 0, Child-Pugh A-B, 3 nodules ≤ 3 cm, associated diseases (Yes) PEI: percutaneous ethanol

12、 injection RFA: radiofrequency ablation,2024/3/23,10,2024/3/23,11,經(jīng)皮酒精注射 (Percutaneous ethanol injection),便宜，需要超音波引導(dǎo)下，對2cm以下的腫瘤可造成100%壞死。對5公分的腫瘤，可縮小至50%。在 Child‘s A的病人，成功腫瘤壞死可以達(dá)到5年存活率的機率是50%。,2024/3/23,12,局部治

13、療,病人選擇與禁忌 PEI腫瘤 40 % of normal, or a platelet count <40,000/microL。,2024/3/23,13,無線電頻率繞灼治療 (radio frequency ablation),< 5cm的肝腫瘤，其方式乃將一特殊之探針透過導(dǎo)引下，將針插入腫瘤內(nèi)部，體外接無線電頻電流發(fā)生器，將能量傳入腫瘤，癌細(xì)胞會隨電流變化產(chǎn)生熱量，使蛋白質(zhì)產(chǎn)生凝固性壞死達(dá)到治療的目的。由於電流

14、發(fā)生器可經(jīng)由探針頭之感應(yīng)器傳回之溫度感應(yīng)，自動由電腦調(diào)整能量的輸出，以免發(fā)生過熱或不夠熱的情況，另外探針頭之傘狀設(shè)計可設(shè)定欲治療的範(fàn)圍，較能掌控治療之成效，反觀酒精注射治療於溶液射出後無法掌握其流向，兩者大有不同。,無線電頻率繞灼治療,與酒精注射比較之下，它較少用於腫瘤小於2cm，對大的腫瘤的效果較好。臨床試驗對局部的腫瘤有較好控制效果。此種治療之應(yīng)用已有近十年之經(jīng)驗，文獻報告上對3cm以下之病變，有90%以上之治療成效幾乎可與外科手

15、術(shù)切除相當(dāng)，但對於較大之腫瘤可與其它方法合併使用亦有不錯之效果。治療之併發(fā)癥:腹痛、發(fā)燒、肝機能變化，嚴(yán)重有血胸、腹腔內(nèi)出血、膽管狹窄等，但發(fā)生率不高，若有出血傾向，太多之腹水已有大量轉(zhuǎn)移則不適合治療。,2024/3/23,15,局部治療,病人選擇與禁忌RFA不能手術(shù)且腫瘤沒有擴散。 有些醫(yī)師會限制於肝硬化Child-Pugh class A 效果最好是在單一腫瘤 <4 cm避開肝臟穹窿的位置或下肝臟邊緣，怕造成橫膈膜

16、受傷或腸子穿孔(如胃、12指腸、橫隔腸)。,2024/3/23,16,化療栓塞(Chemoembolism),BCLC分期與治療策略: 1. Stage B (intermediate), PST 0, Child-Pugh A-B, multinodular TACE : Transcatheter arterial chemoembolication,2024/3/23,17,TACE(

17、經(jīng)肝動脈化學(xué)栓塞),Doxorubicin, cisplatin , mitomycin適應(yīng)癥治療無法手術(shù) HCC 切除前或無線電頻率繞灼治療前，用於縮小腫瘤(Prior to resection or radiofrequency ablation) 進行同位肝移植前，縮小腫瘤 (Prior to orthotopic liver transplantation),Llovet JM, et al. Hepatology. 2

18、003;37:429-442.,Arterial Embolization for HCCMeta-analysis of 6 RCTs (2-Yr Survival),Random Effects Model,OR (95% CI),Author, Journal YrPatients, nLin, Gastroenterology 198863 GETCH, NEJM 199596 Bruix, Hepatology

19、 199880Pelletier, J Hepatol 199873Lo, Hepatology 200279Llovet, Lancet 2002112Overall503,Median survival: ~ 20 mos,0.01,0.1,0.5,1,2,10,100,,,,,,,,Z = -2.3P = .017,Favors Treatment,Favors Control,2024/3/23,19,TAC

20、E,禁忌肝門靜脈栓塞,有些資料，在安全嚴(yán)格選擇或 局部TACE，還是可進行。 肝昏迷 (Encephalopathy) (Child-Pugh class C)Biliary obstruction (Bilirubin >3),2024/3/23,20,TACE,相對禁忌，非絕對Serum bilirubin >2 mg/dL LDH >425 units/L AST >100 units/L

21、Tumor burden involving >50 % of the liver Cardiac or renal insufficiency Ascites, recent variceal bleed, or significant thrombocytopenia,2024/3/23,21,全身治療(Systemic treatment),BCLC分期與治療策略: 1. Stage C (advanced), P

22、ST 1-2, Child-Pugh A-B, N1, M1Systemic treatment for advanced HCC ? Systemic chemotherapy (化療) ? Molecular target therapy (分子標(biāo)靶治療),2024/3/23,22,一般考量,化學(xué)治療並不建議對化療效果不好，許多抗化療基因的表現(xiàn)，如p-glycoprotein, glutathio

23、ne-S-transferase, heat shock proteins, and mutations in p53.存活的決定因素不在腫瘤的悪性度或化療的效果，而是肝功能，而且化療在肝功能不全下，病人很難適應(yīng)化療。臨床在肝癌全身化療的研究，東西方病人族群不同。東方多為B或C肝帶原、年輕。西方多超過60歲，因喝酒有肝硬化?；煂τ懈斡不∪耍草^無效。對活動力差、有腹水、肝門靜脈栓塞或, or serum bilirubin &

24、gt;2.0 mg/dL，化療是沒有好處。,2024/3/23,23,化療Chemotherapy,Doxorubicin and mitoxantrone 反應(yīng)率 20% ( 75 mg/m2) . 劑量越低 ，效果越差。5- Fluorouracil 毒性低，肝功能不全時，劑量不需調(diào)整。與 leucovorin 共用，反應(yīng)率可達(dá) 28%。口服 Capecitabine 反應(yīng)率 25%。Gemcitabine, irino

25、tecan, and thalidomide  Gemcitabine (1250 mg/m2 once weekly) 效果維持較長，中位數(shù)是13星期。Irrinotecan : 腫瘤穩(wěn)定。,2024/3/23,24,合併化療,Cisplatin-based (反應(yīng)率 %)Cisplatin plus doxorubicin — 18% and 49%Cisplatin/ mitoxantrone

26、/ infusion 5-FU — 24% and 27%。Cisplatin, epirubicin and infusional 5-FU —15% Cisplatin, doxorubicin plus capecitabine — 24%接續(xù)低劑量 infusional cisplatin plus infusional 5-FU — 47%Cisplatin plu

27、s capecitabine — 6% and 20%,2024/3/23,25,結(jié)論,化療反應(yīng)率約為20%，但有效時間有限。存活中位數(shù)很短 4.4 to 11.6 months,2024/3/23,26,Thalidomide,對一些悪性腫瘤，可能有不正常血管增生。在一些小型試驗，單一藥物治療用於肝癌。整體反應(yīng)率 overall response rates of 3%-7%穩(wěn)定 stable disease rate

28、s of 6%-33% 存活期中位數(shù)median overall survival times of 0.8-6.8 months 一年存活率 14%-27.3%,2024/3/23,27,Thalidomide,副作用 Adverse effects嗜睡、疲倦、困倦便秘神經(jīng)病變Neuropathy皮膚紅疹血液毒性 (貧血, 血小板低下, 白血球低下)四肢末梢血管栓塞與肺栓塞。,2024/3/23,28,2024/3/2

29、3,29,Signal transduction by PDGFR-family kinases and BRAF,2024/3/23,30,治療,分子標(biāo)靶治療 Molecular target therapy EGFR: Erlotinib, cetuximabVEGFR: Sorafenib, bevacizumab, sunitinibThe Raf/MAP kinase-ERK kinase (MEK)/extracell

30、ular signal regulated kinase (ERK) pathway: Sorafenib,2024/3/23,31,2024/3/23,32,2024/3/23,33,肝癌的標(biāo)靶治療,肝癌細(xì)胞的 MEK1有過度的表現(xiàn)，會增加腫瘤細(xì)胞的生長與阻止細(xì)胞凋零。The core proteins of HCV 有高的 Raf-1 活性，增加腫瘤的生成。 所以能夠抑止 Raf kinase，可能會有治療的效果。,2024/3

31、/23,34,Systemic molecular target therapy,Sorafenib (Nexavar®) 多標(biāo)靶口服小分子 small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI) that inhibits Raf kinase 與阻斷細(xì)胞內(nèi) VEGFR, FLT3, PDGFR, and fibroblast growth factor receptor-1.適應(yīng)癥

32、 無法切除 HCC晚期腎癌 (Advanced RCC),2024/3/23,35,標(biāo)靶治療,Dosing information of sorafenib400 mg 口服一天2次，空腹。飯前一小時或飯後兩小時。降低 sorafenib 濃度, concomitant use with strong CYP3A4 inducers (eg, St John‘s Wort, dexamethasone, phenytoin, c

33、arbamazepine, rifampin, rifabutin, phenobarbital) 應(yīng)避免。,2024/3/23,36,標(biāo)靶治療,監(jiān)測 sorafenib 是否有出血癥狀 每星期量血壓 皮膚毒性(手-足皮膚反應(yīng)與紅疹) INR (當(dāng)與warfarin併用) 心肌梗塞或心肌缺血的癥狀。 血液副作用,晚期肝癌的治療,新標(biāo)靶藥物[1,2]Brivanib Erlotinib Linifanib Sunit

34、inibBevacizumabRamucirumab Everolimus,Sorafenib combination therapy[1]Sorafenib + chemotherapySorafenib + another targeted agent,,1. Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16:390-397. 2. Tanaka S, et al. J Gastroenterol. 20

35、11;46:289-296.,,2024/3/23,38,48歲男性有慢性HCV。沒有輸血紀(jì)錄，但年輕時有5年之久使用注射藥品。喝酒多年，5年前戒酒。目前癥狀是疲倦，腳裸水腫。身體檢查有蜘蛛狀血管瘤在胸部?？擅綀詫嵉母?、脾臟、輕微腳裸水腫、沒有腹水。Lab : AST 85 U/L, ALT 140 U/L, alkaline phosphatase 125 U/L, serum bilirubin 1.2 mg/dL, albu

36、min 2.8 g/dL. WBC : 3,200/Ul, platelet count 85,000/uL. Serum AFP is normal. 肝臟超音波 : heterogenous liver with no discrete masses, an enlarged spleen, and a small amount of ascites.腹部CT : an enlarged spleen, intra-abdo

37、minal varices, a small, nodular liver with a 3-cm hyperechoic mass in the right lobe, a mild amount of ascites, and a patent portal vein. Biopsy : a well-differentiated HCC.治療先考慮開刀。開刀前評估的死亡率太高，因為肝太小與有肝門靜脈太高。病人可考慮肝臟移

38、植，等腫瘤可拿乾淨(jìng)後。目前沒有肝捐贈者。 病人接受 3 次皮下絕對ethanol 注射，每 3個月做 CT 追蹤。 6個月後，考慮移植。病人發(fā)現(xiàn)右邊肝門靜脈血栓，已有腫瘤侵入。已不符移植條件。化療不考慮，因為肝臟功能變壞、白血球低、血小板低。 他死於4個月後，從診斷到死共11 個月。,2024/3/23,39,個案一,46歲男性有 2型糖尿病, 高血壓, 和慢性B型肝炎，最近被診斷有肝癌，而且侵犯至右心房。在1/27/2010住院

39、做TACE*1。3月因12指腸潰瘍腹痛住院。給了PPI與 tramadol 後。病人體重增加，尿量減少。雙腳水腫、腹?jié)q，右心功能變差，只能走幾步路，懷疑腫瘤吃進右心房。 3/16接受TACE，病人家屬了解治療的風(fēng)險。Dull pain over epigastric area was also complained and controlled with morphine 5mg q6h and q4h prn.BUN/Cr=43

40、/2.2, total bilirubin=3.7, got/gpt=103/69 General condition: better spirit than yesterdayVital signs: fever to 38.5'C last night without chillnessMental status: alert and orientedHeart sound: tachycardia, murmur(

41、+) Abdomen: soft, tenderness(-), guarding(-)Extremities: swelling and pitting edema of bilateral legsUrine output: 1430ml, I/O=+730ml,2024/3/23,40,個案一 : Problem list,HCC 腫瘤破裂 s/p TACE on 3/16，腫瘤入侵至右心房, 內(nèi)視鏡有輕微食道靜脈瘤。發(fā)燒

42、, post-TACE related, 注意感染癥狀。追蹤 liver function and Hb/Hct懷疑右心臟衰竭體重增加 (81.4-> 92.8 in 8 days), 肺音乾淨(jìng)不要給水，續(xù)用利尿劑Acute on chronic renal failure, partial improved after hydrationBUN/CRN=33/2.34 checked on 3/18, rech

43、eck renal function after three days of hydrationDuodenal ulcer, A2 : continue PPI usingType 2 DM and hypertension : AC sugar=185, BP=120/80mmHg,2024/3/23,41,個案二,周先生 88歲男性，有冠狀動脈血管疾病用藥5年。慢性便秘使用Austin; insomnia on Ativan

44、 regular; hepatitis B carrier for more than 14 years. 心臟用藥 : aspirin 100mg, clopidogrel 75mg qd, carvedilol 6.25mg bid. 2001因不正常肝功能，發(fā)現(xiàn)有肝腫瘤，診斷肝癌，手術(shù)切除。2004/12/14復(fù)發(fā)，做TACE。在2005年11月與2006年一月，做PET檢查，發(fā)現(xiàn)S6有腫瘤復(fù)發(fā)。隨後在2006/03 and

45、2007/06，因為腫瘤復(fù)發(fā)又做了兩次TACE，沒有甚麼副作用。自2007/06在門診追蹤。2009/09，在CT 發(fā)現(xiàn)在肝臟 S3 與 S6處有腫瘤。AFP level正常。病人沒有體重減輕、排便沒有變化、沒有腹痛、嘔心。收住院做TACE.,2024/3/23,42,考試 (是非題),1.( ) 肝癌為臺灣癌癥發(fā)生率的第四位。男女比 3:1。2.( ) 肝癌唯一可能治癒的方法是手術(shù)。3.( ) 化療的反應(yīng)率有40