肝癌治療規(guī)范張霞

1、肝癌治療規(guī)范(內(nèi)科部分),福州總醫(yī)院肝膽中心張 霞2013-4-17,主要內(nèi)容,HCC系統(tǒng)治療的概念,HCC的分子靶向治療,HCC的系統(tǒng)化療,HCC的其他治療,肝癌概述,原發(fā)性肝癌(PLC)是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他為膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等。全球發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，年發(fā)病約74.8萬(wàn)人，居于惡性腫瘤的第5位，中位年齡50～60歲，男：女=4：1； 業(yè)務(wù)成為癌癥致死的主要原因，每年有

2、69.6萬(wàn)人死于該病。主要高發(fā)區(qū)為中國(guó)、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸國(guó)家。,肝癌概述,HCC的臨床表現(xiàn)通常出現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已為疾病的中晚期，因此，HCC的發(fā)生曾被認(rèn)為是臨終階段表現(xiàn)，多年來(lái)，并未引起醫(yī)學(xué)界足夠的重視；近年來(lái)，HCC的治療有了重要突破，特別是分子靶向治療的巨大進(jìn)步，石破天驚，以及新的系統(tǒng)化療的進(jìn)步，引起廣泛的關(guān)注，成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。,原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版),為了提高我國(guó)肝癌的多學(xué)科綜合治療和研究水平

3、，規(guī)范臨床行為，改善患者的預(yù)后，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，國(guó)家衛(wèi)生部醫(yī)政司組織了35位全國(guó)多學(xué)科醫(yī)師參與,成立了專家組；專家組積極學(xué)習(xí)和應(yīng)用國(guó)內(nèi)、外的符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，且結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，多次開(kāi)會(huì)討論,反復(fù)修改,已形成規(guī)范稿,擬公布作為國(guó)內(nèi)肝癌的臨床實(shí)踐指南。,根治性治療:外科治療：切除手術(shù)或肝移植局部消融 姑息治療：局部消融肝動(dòng)脈介入治療立體精確放療系統(tǒng)治療:分子靶向，化療，中醫(yī)藥等.支持對(duì)癥治療,HCC的

4、多學(xué)科治療,晚期HCC 的基本概念,由于起病隱匿、侵襲性高和生長(zhǎng)迅速，大多數(shù)HCC患者（特別是亞洲患者）在確診時(shí)已達(dá)局部晚期和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往不適合手術(shù)切除、射頻或者微波消融、TACE或其他局部治療，因此歸于晚期HCC, 包括BCLC分期為C期和D期的患者。晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對(duì)癥治療，在歐美等西方國(guó)家其平均生存期在6-9個(gè)月，而在亞洲國(guó)家（不包括日本）僅3-4個(gè)月。,HCC的系統(tǒng)治療,HCC治療棘手的重要原因

5、在于, 同一位患者的同一臟器同時(shí)并存著兩種疾?。簮盒阅[瘤和慢性肝病，往往相互影響, 惡性循環(huán)。在我國(guó)HCC常見(jiàn)高發(fā)，大多數(shù)具有乙肝和肝硬化背景，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或TACE治療的患者較多，生存期較短和預(yù)后極差；即使可以手術(shù),術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高,長(zhǎng)期生存率低，因此,十分有必要去積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（全身治療）。,BCLC分期2010,HCC的系統(tǒng)治療,多數(shù)情況下，在肝癌確診時(shí)患者常有不

6、同程度的肝功能異常。對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全（Child-Pugh C級(jí)）的患者，僅采取支持對(duì)癥治療是最常用和唯一的選擇；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A級(jí)或B級(jí)），而無(wú)手術(shù)、消融或TACE治療指征者，可以進(jìn)行系統(tǒng)治療?，F(xiàn)有證據(jù)已經(jīng)表明，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的晚期HCC患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對(duì)癥治療；可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高生活質(zhì)量, 還可延長(zhǎng)生存時(shí)間和有其他獲益。,HCC系統(tǒng)治療適應(yīng)癥,一般認(rèn)為, 系統(tǒng)治療

7、主要適用于： 已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者； 雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波 消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者； 彌漫型肝癌； 合并門(mén)靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈者。,主要內(nèi)容,HCC系統(tǒng)治療的概念,HCC的分子靶向治療,HCC的系統(tǒng)化療,HCC的其他治療,HCC的分子靶向治療,肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個(gè)

8、關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正是進(jìn)行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)。分子靶向藥物治療在控制HCC的腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。,HCC的分子靶向治療,近年來(lái)，應(yīng)用分子靶向藥物治療HCC已成為新的研究熱點(diǎn), 受到高度的關(guān)注和重視。索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑

9、制、阻斷的抗HCC作用。,索拉非尼治療HCC,目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。常規(guī)用法: 400mg,po. Bid;應(yīng)用時(shí)需注意對(duì)肝功能的影響，要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對(duì)較好的B級(jí)；肝功能情況良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。,HCC：復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理,慢性肝損害,,,肝硬變,肝細(xì)胞再生,HCC,遺傳學(xué)改變,,,正常肝,慢性HCV 肝

10、病,肝硬變,HCC,,,,Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Fei

11、telson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54,HCC多因子發(fā)病機(jī)制：感染性損害：肝炎病毒等； 毒素?fù)p害：酒精、藻類毒素和黃曲霉毒素等；肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性。胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增: 促有絲分裂的致癌基因； 腫瘤抑制基因； 血管異常增生。,,HCC發(fā)生的階段性,Normal Liver,Liver Cirrhosis,Genetic Alterations

12、,Epigenetic Alterations,HCC,Dysplastic Nodules,Lab Invest 2002; 852:547-554,HCC發(fā)生的分子基礎(chǔ),HCC 的分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜慢性HBV/HCV 感染或環(huán)境毒素,引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活異常的生長(zhǎng)因子激活 (TGF-β, EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT

13、, Wnt ) 抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào) (p53, PTEN)新生血管異常增生（如VEGF途徑）, 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展,HCC發(fā)生的分子機(jī)制,,Nucleus,,,,PI3K,AKT,STAT,,,mTOR,,,,Transcription Factors,,,,,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,,Survival/?Apoptosis,,VEGFR,PDGFR,EGFR,B

14、evacizumab,VEGF,Cetuximab,IMC-1121b,HCC與Raf/MEK/ERK通路密切相關(guān),Expert Opin Emerg Drugs ,2006;11:469-87,與肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)的分子通路主要有4條：Ras/Raf/Mek/Erk、PI3k/Akt/mTOR、Wnt/β-catenin和NFκB。Ras/Raf/Mek/Erk通路調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、血管生成和存活在HCC中過(guò)度活化,可能

15、通過(guò)以下因素:癌基因Ras突變生長(zhǎng)因子及其受體異常過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致Raf組成性激活肝炎病毒蛋白,HCC發(fā)生發(fā)展與血管生成,Cancer Letters 2006;242:151–167,分子靶向治療已成為腫瘤治療的重要手段,HCC與促血管新生因子,HCC分泌大量的促血管新生因子，包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)血小板衍生性生長(zhǎng)因子( PDGF)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和β ( TGFα、β)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( b

16、FGF)表皮生長(zhǎng)因子( EGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子( HGF),HCC生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移與血管生成,HCC是典型的富血管腫瘤HCC的生長(zhǎng)和代謝需要持續(xù)的血管生成 HCC血管新生與其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后 有著密切聯(lián)系,HCC的分子靶向治療,索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、阻斷的抗HCC作用。

17、,索拉非尼治療HCC,目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。常規(guī)用法: 400mg,po. Bid;應(yīng)用時(shí)需注意對(duì)肝功能的影響，要求患者肝功能為Child-Pugh A或相對(duì)較好的B級(jí)；肝功能情況良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。,索拉非尼：同時(shí)抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖,Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.,索拉非尼治療HCC的

18、基礎(chǔ)和I期研究,索拉非尼在HCC臨床前研究1：抗HCC細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗血管生成抑制小鼠異體移植模型中HCC腫瘤的生長(zhǎng) 索拉非尼的 I 期臨床研究2：不同種族間,無(wú)顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異Child?Pugh A級(jí)和B級(jí)間無(wú)顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異耐受良好，明確的臨床獲益,1. Cancer Res 2006;66:11851-118582. Cancer Sci. 2007:1-7,索拉非尼治療晚期HCC 的Ⅱ期研究,抗腫

19、瘤活性明顯：獲得8%(11/137)的 PR或MR, 34%(46/137)的SD ≥16 周 獨(dú)立評(píng)價(jià)的mTTP為5.5 個(gè)月獨(dú)立評(píng)價(jià)的mOS為9.2 個(gè)月患者的耐受性良好：Child–Pugh A 和 B 級(jí)患者間無(wú)臨床藥代動(dòng)力學(xué)差異索拉非尼在兩個(gè)Child-Pugh 亞組中均耐受良好,J Clin Oncol 2006;24:4293–300,,,,2005年3月至2006年4月,索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研

20、究–隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的SHARP試驗(yàn),(1:1) 隨機(jī)分組,索拉非尼 299例,安慰劑 303例,,400mg bid. 持續(xù)給藥6個(gè)月,主要終點(diǎn)：總生存時(shí)間(OS) －增加40％或癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP) －增加30％次要終點(diǎn)： 進(jìn)展時(shí)間(TTP) －增加67％總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL),,602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 沒(méi)有系統(tǒng)

21、治療,,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,SHARP試驗(yàn):客觀療效,TTSP (FSHI8-TSP): 治療組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P=0.77),,,SHARP 試驗(yàn)：亞組生存分析,索拉非尼獲益,安慰劑獲益,,,OS的HR 風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI),ECOG PS 0,ECOG PS 1 &

22、; 2,,,,,,,,,,肉眼血管浸潤(rùn),,,無(wú)肉眼血管浸潤(rùn),,,無(wú)肉眼血管浸潤(rùn)/肝外轉(zhuǎn)移,,,肉眼血管浸潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移,,,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移,,肝外轉(zhuǎn)移,,,,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,,,,,,,,,SHARP III期試驗(yàn): 結(jié)論,與安慰劑相比，索拉非尼可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者 的總體生存時(shí)間:中位OS：46周 vs 34周;風(fēng)險(xiǎn)比: 0

23、.69, P = 0.00058;OS延長(zhǎng)44%.與安慰劑相比，索拉非尼可以延長(zhǎng)TTP:中位TTP：24周 vs 12周;風(fēng)險(xiǎn)比: 0.58, P = 0.000007;TTP延長(zhǎng)73%.,,,Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA,Oriental Ⅲ期臨床試驗(yàn)（11849 ）,亞太區(qū)進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機(jī)化索拉非尼與安慰劑比較治療晚期肝癌的I

24、II期臨床試驗(yàn)(Oriental study 11849)：患者以2：1的比例，隨機(jī)接受索拉非尼單藥或安慰劑治療，以探討索拉非尼對(duì)亞洲人群肝癌治療的安全性和改善生存期的情況，2007年１月已經(jīng)完成患者入組，最終結(jié)果在2008年ASCO年會(huì)上發(fā)表。,Oriental Ⅲ期臨床試驗(yàn)：設(shè)計(jì),試驗(yàn)組（Sorafenib:安慰劑）按 (2:1) 隨即分組,~222晚期肝癌患者Child Pugh 分級(jí) AECOG PS 評(píng)分: 0,1,2

25、,索拉非尼,安慰劑,400mg b.i.d連續(xù)服用,療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時(shí)間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：AE及SAE試驗(yàn)室檢測(cè),Oriental 臨床試驗(yàn)：亞組分析,不論是患者的年齡（＜65歲 vs.≥65歲）、是否有MVI和/或EHS以及ECOG評(píng)分（0分 vs.1～2分）如何，索拉非尼組都顯示出了明顯的生存獲益。不論患

26、者是否合并有HBV感染、基線時(shí)的肝功能和AFP情況如何、既往治療情況、基線時(shí)是否有肺部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，索拉非尼治療都同樣安全有效。肝臟相關(guān)AEs在所有人群中相似，主要的藥物相關(guān)性3/4級(jí)AEs是手足皮膚反應(yīng)和腹瀉，病人易于耐受。,索拉非尼治療晚期HCC Ⅲ期研究 ―顯著改善OS,1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009;

27、10: 25–34,兩項(xiàng)研究的匯總分析,在2009年ASCO年會(huì)上，Bruix等報(bào)告了對(duì)于SHARP研究與Oriental兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果表明：索拉非尼對(duì)治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區(qū)人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區(qū)）、不同基線水平和預(yù)后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有臨床獲益；兩項(xiàng)試驗(yàn)中所有分組中3/4級(jí)藥物相關(guān)AEs的發(fā)生率和類型相似，最常見(jiàn)的3/4級(jí)AEs 是腹瀉、手足

28、皮膚反應(yīng)和疲勞，病人易于耐受。,Bruix J et al. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.,索拉非尼：開(kāi)啟HCC靶向治療新時(shí)代,迄今為止，在HCC領(lǐng)域開(kāi)展的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)超過(guò)了100項(xiàng);索拉非尼是第一個(gè)被證實(shí)可以改善晚期HCC病人mOS的系統(tǒng)性治療藥物;目前，索拉非尼在全球 超過(guò)60個(gè)國(guó)家/地區(qū)被批準(zhǔn)用于晚期HCC/無(wú)法手術(shù)切除HCC的治療；現(xiàn)在, 多項(xiàng)索拉非尼治療HCC的臨床

29、試驗(yàn)正在開(kāi)展，覆蓋了HCC的的不同階段。,索拉非尼聯(lián)合治療HCC,索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些II期臨床研究資料；至于與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究。其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開(kāi)展。,已完成或正開(kāi)展的索拉非尼治療HCC大型研究,阿霉素±索拉非尼治療HCC II期研究

30、 ——研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表,,阿霉素±索拉非尼治療HCC的II期研究,Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. ASCO-GI 2008.1報(bào)告.,月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

31、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,無(wú)進(jìn)展率,,,,,,,,,,,,,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,15.5,5.0,7.5,10.0,12.5,2.5,HR： 0.60 P = 0.076,,阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.

32、6個(gè)月,阿霉素 + 安慰劑 mTTP： 4.8個(gè)月,,,,,,截尾數(shù)據(jù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

33、,,,,,,,,,,,,生存率,1.00,0,0.75,0.50,0.25,0,20.0,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,2.5,HR= 0.45 P = 0.0049,月,阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7個(gè)月,阿霉素 + 安慰劑 mOS： 6.5個(gè)月,,,ADM + Sor mTTP： 8.6個(gè)月ADM + 安慰劑 mTTP：4.8個(gè)月,ADM + Sor mOS： 13.7個(gè)月ADM

34、 + 安慰劑 mOS：6.5個(gè)月,,,,截尾數(shù)據(jù),ADM用量: 60 mg/m2,阿霉素±索拉非尼治療HCC的III期研究,,,索拉非尼聯(lián)合UFT 治療晚期HCC的II期研究,結(jié)論：給予小劑量的UFT（125 mg/m2 BID）聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的療效,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,納入53例晚期HCC患

35、者（72%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,PFS,%,,mPFS 3.7 個(gè)月（95%CI:1.9~5.5）,時(shí)間（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,OS,%,mOS 7.4 個(gè)月（95%CI:3.2~11.6）,,Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (Euro

36、pean Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24,,香港瑪麗醫(yī)院,51例亞洲晚期HCC患者,SECOX,84%患者為HBV攜帶者 98%肝功能為 Child A,索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7,獲得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS

37、 10.8m,,,,索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX) 治療晚期HCC的II期研究,索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX)治療晚期HCC的II期研究,http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究,,結(jié)果：SECOX方案可以延長(zhǎng)患者的mPFS和mOS,100,80,60,40,20,0,0,

38、3,6,9,12,21,PFS,%,mPFS 7.1 個(gè)月（95%CI: 1.6~19.9）,時(shí)間（月）,,100,80,60,40,20,0,OS,%,mOS 10.2 個(gè)月（95%CI: 2.1~20.5）,,15,18,SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，,更多的

39、HCC靶向治療藥物正在研制,主要內(nèi)容,HCC系統(tǒng)治療的概念,HCC的分子靶向治療,HCC的系統(tǒng)化療,HCC的其他治療,HCC的系統(tǒng)化療,系統(tǒng)化療（全身化療)是指主要通過(guò)口服、肌肉或靜脈途徑給藥進(jìn)行化療的方式。20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開(kāi)始用于肝癌,是臨床常用的姑息治療手段。多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，ADM /EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾用于肝癌，但單藥有效率較低(一般<10%)，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明具有生

40、存獲益;,HCC的系統(tǒng)化療,僅個(gè)別研究提示：與BSC相比，系統(tǒng)化療可能延長(zhǎng)晚期HCC患者總的生存時(shí)間。同時(shí), 可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用和療效。因此,多年來(lái)有關(guān)研究較少,水平低下,停滯不前。,晚期HCC的系統(tǒng)化療,既往研究的文獻(xiàn)報(bào)告 系統(tǒng)化療的單藥或聯(lián)合化療的有效率均較低；缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療藥物和方案；2010前，僅個(gè)別研究提示：與BST相比，系統(tǒng)化療可以延長(zhǎng)晚期HCC患者總的生存時(shí)間，但是缺乏更高級(jí)別的EBM證據(jù)表明

41、具有生存獲益。,HCC既往的系統(tǒng)化療研究,多項(xiàng)Ⅰ- III期臨床試驗(yàn)：?jiǎn)嗡? DOX，PDD，5-Fu,，Nolatrexed …聯(lián)合方案: PIAF，EADM+PDD+UFT/LV …ORR:普遍較低，一般<10-20%，且無(wú)明顯的生存獲益；往往存在嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；可以激活HBV or HCV，導(dǎo)致重新復(fù)制。,既往系統(tǒng)化療研究的問(wèn)題,由于時(shí)代和科學(xué)發(fā)展的局限性,整體研究水平低;缺乏嚴(yán)格的監(jiān)察,操作；質(zhì)量控制存在問(wèn)題

42、;主要研究者(PI)大多是肝病專家,對(duì)肝癌的診療經(jīng)驗(yàn)不足,同時(shí),參與具體研究過(guò)程較少;系統(tǒng)化療藥物毒性大,損害肝腎功能等,掩蓋了治療的臨床獲益.基線因素不均一，使研究實(shí)施和結(jié)果評(píng)價(jià)復(fù)雜化.,既往系統(tǒng)化療研究的問(wèn)題,沒(méi)有根據(jù)重要的預(yù)后因素，適當(dāng)?shù)胤謱?不同的國(guó)家或地區(qū)；HBV或HCV感染；肝外轉(zhuǎn)移（EHS）或脈管侵犯(MVI) ；肝功能狀況：Child-Pugh評(píng)分；肝硬化或肝纖維化狀況：BCLC分期；體力狀況（PS）：

43、ECOG評(píng)分等。必須對(duì)多種重要的影響因素進(jìn)行合理的分層分析,才能保障研究的客觀性和結(jié)果的正確性。,奧沙利鉑治療HCC,近年來(lái)，奧沙利鉑 (OXA)等新一代的化療藥物相繼問(wèn)世和應(yīng)用，使得胃腸癌化療進(jìn)步明顯，預(yù)后顯著改善，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。推動(dòng)和啟發(fā)了肝癌化療的研究，國(guó)內(nèi)、外已進(jìn)行了一系列的臨床觀察和Ⅱ期研究,均提示含OXA的方案治療肝癌有效，客觀有效率有所提高，能夠控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，因而

44、廣受重視。,奧沙利鉑治療HCC,目前認(rèn)為，HCC是對(duì)含OXA等新一代化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對(duì)于沒(méi)有禁忌證的晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于BST，不失為一種可以選擇的治療方法。主要適應(yīng)證：1、合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；2、雖為栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；,奧沙利鉑治療HCC,3、合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；4、多次肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治療后復(fù)發(fā)的患者。當(dāng)然, 系統(tǒng)化療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)

45、格掌握臨床適應(yīng)證，及時(shí)評(píng)估療效，密切監(jiān)測(cè)和防治不良反應(yīng)。原則上,具有以下情況之一的肝癌不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療: ECOG>2分, Child-Pugh>7分；WBC正常值的2倍；并發(fā)感染、發(fā)熱，出血傾向和肝性腦病。,2007年, 秦叔逵和孫燕共同牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究，即“FOLFOX4與阿霉素單藥用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝細(xì)胞肝癌患者姑息性化療的對(duì)比研究（EACH Study）”已在20

46、10年ASCO，ESMO和CSCO年會(huì)上公布了數(shù)據(jù)。,FOLFOX4 治療HCC的III期臨床研究,EACH 研究 : 試驗(yàn)設(shè)計(jì),大型、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣，韓國(guó)和泰國(guó)等38家中心參與,Arm A (FOLFOX4):- OXA 85mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1- LV 200mg/m2 iv. h0 – h2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 i

47、v. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin):- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks,患者持續(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)、死亡或原病灶已適合手術(shù)切除,隨機(jī)分組(N = 371),,

48、,N = 184,N = 187,分層因素 不同國(guó)家和地區(qū) 疾病狀態(tài)- BCLC 分期,305例事件時(shí)ITT分析—兩組PFS差異,Probability of progression,Months,* Stratified log-rank test,305 例事件時(shí)ITT分析 —兩組OS差異,Overall survival rate,* Stratified log-ra

49、nk test,Months,EACH 研究 : ITT分析（305事件）,中國(guó)患者群ITT分析: 266事件時(shí),* At the cut-off date for analysis (31 May 2009),Progression-free survival curves in the Chinese population – 31 May 2009,中國(guó)患者的PFS比較,Progression-free survival curv

50、es in the Chinese population – 31 May 2009,中國(guó)患者的PFS：亞組HR分析,中國(guó)患者的OS比較,Overall survival in the Chinese population – 31 Dec。 2009,中國(guó)患者的OS：亞組HR分析,Overall survival in the Chinese population – 31 Dec 2009,與索拉非尼研究的終點(diǎn)指標(biāo)比較,EACH 研

51、究 : 結(jié)論,已成功地達(dá)到了預(yù)設(shè)的陽(yáng)性指標(biāo)；首次證明系統(tǒng)化療應(yīng)用于晚期HCC患者可以獲得生存獲益，其意義在于：與DOX相比，F(xiàn)OLFOX 4方案明顯提高了晚期HCC患者的RR、DCR、PFS和mOS; 特別是中國(guó)的晚期HCC患者明顯獲益；在晚期HCC的治療中，含OXA方案的系統(tǒng)化療將占有重要的地位；為今后進(jìn)一步的臨床研究提供了重要的經(jīng)驗(yàn)、依據(jù)和希望。,其他藥物,由于多項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）沒(méi)有能夠證明具有生存獲益，不推

52、薦應(yīng)用三苯氧胺、抗雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的常規(guī)治療。但是，奧曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和緩解腸梗阻除外。,主要內(nèi)容,HCC系統(tǒng)治療的概念,HCC的分子靶向治療,HCC的系統(tǒng)化療,HCC的其他治療,HCC的中醫(yī)藥治療,中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)生存期,可以作為肝癌治療的重要輔助手段。除了采用傳統(tǒng)的辯證論治、服用湯藥以外，多年來(lái)我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)業(yè)已批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，

53、包括消癌平、康萊特、華蟾素、欖香烯注射液及其口服劑型等，臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用和積累了許多實(shí)踐經(jīng)驗(yàn), 具有一定的療效和各自的特點(diǎn)，患者依從性、安全性和耐受性均比較好。但是，已上市多年，早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究比較薄弱，尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持，需要進(jìn)一步觀察和研究。,HCC的其他治療,DC+CIK治療可以改善肝癌患者的生活質(zhì)量，有助于提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽α1可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫

54、瘤作用；HBV相關(guān)HCC患者在切除術(shù)后,長(zhǎng)期應(yīng)用α干擾素及其長(zhǎng)效制劑作為輔助治療,可以有效地延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率。,HCC的其他治療,對(duì)于具有乙型肝炎和/或丙型肝炎背景的HCC患者，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量(HBV DNA/HCV RNA) 以及肝炎活動(dòng)。已知上述抗腫瘤藥物治療（包括TAI/ TACE,分子靶向治療和化療），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；而病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)，可損害患者肝功能，明顯地影響抗腫瘤治療，應(yīng)予高度重視

55、。如果存在病毒復(fù)制活躍，必須進(jìn)行抗病毒治療，積極選用核苷類似物、α干擾素及其長(zhǎng)效制劑和胸腺肽α1等。,HCC的其他治療,在肝癌的治療全程中，都應(yīng)該統(tǒng)籌考慮，加強(qiáng)支持對(duì)癥治療，包括鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝功能、利膽、糾正貧血、改善營(yíng)養(yǎng)狀況、合并糖尿病的患者控制血糖、糾正低蛋白血癥、控制腹水以及防治消化道出血等并發(fā)癥。這些支持對(duì)癥治療措施對(duì)于減輕痛苦、改善患者的生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療的順利實(shí)施及其效果是十分重要的。,HCC患者的隨訪,對(duì)于肝癌患者

56、，強(qiáng)調(diào)通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察患者的癥狀、體征和輔助檢查（主要是血清AFP和影像學(xué)檢查）進(jìn)行定期隨訪，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展、復(fù)發(fā)或治療相關(guān)不良反應(yīng)。一般認(rèn)為,隨訪頻率在治療后3年內(nèi)應(yīng)該每3個(gè)月一次；3-5年期間，每4-6個(gè)月一次；5年后依然正常，可以改為6-12個(gè)月一次。,總 結(jié),綜上所述，必須高度重視于肝癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療；應(yīng)當(dāng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則，即強(qiáng)調(diào)根據(jù)基礎(chǔ)疾病、腫瘤病理學(xué)類型、侵襲的部位和范圍（臨床分期）、門(mén)靜脈癌栓和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

57、情況,結(jié)合患者一般狀況和器官功能狀態(tài) (特別是肝功能代償程度)，采取多學(xué)科綜合治療（MDT）模式，廣泛深人地開(kāi)展多學(xué)科交流、討論和合作，為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案，有計(jì)劃、合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、肝動(dòng)脈介入治療、局部消融、放療、系統(tǒng)治療（分子靶向治療、化療、生物治療和中醫(yī)藥等）以及支持對(duì)癥治療等多種手段，避免不恰當(dāng)或過(guò)度治療, 最大幅度地控制腫瘤，改善患者的生活質(zhì)量，達(dá)到延長(zhǎng)生存期或爭(zhēng)取根治的目的。,生命不息 奮斗不止謝