格列衛(wèi)的應用

1、格列衛(wèi)的應用,Glivec (imatinib):,簡單介紹,作為全球第一個獲得批準的腫瘤發(fā)生相關信號傳導抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinib mes ylate）的上市已經博得了國際醫(yī)藥學界各方的一致好評：它不僅代表一類作用機制全新的抗腫瘤藥物已經由此正式走入臨床應用，且其開發(fā)過程本身就已預示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應的最有效途徑,開發(fā)歷史,甲磺酸伊

2、馬替尼由Novartis 公司開發(fā)，其化學名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。 甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準，用于治療α-干擾素（interfer on－alfa）治療失敗胚細胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟

3、、日本等各主要國家提出了同樣適應癥的新藥申請，在國內則于2001年4月4日被國家藥品監(jiān)督管理局允其進入臨床試驗。,適應癥,慢性粒細胞白血?。杭弊兤?、加速期和慢性粒細胞白血病用于干擾失敗的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，將格列衛(wèi)作為治療慢性髓樣白血病病人的一線用藥； 惡性胃腸道間質瘤：不能手術切除的惡性胃腸道間質瘤，手術失敗的惡性胃腸道間質瘤或轉移的惡性胃腸道間質瘤。 2002年2月1日，FDA批準了格列衛(wèi)的第二個適應癥，即

4、用于治療不能進行手術切除的胃腸道間質腫瘤，,適應癥,無法切除的、轉移性和或復發(fā)性的隆凸性皮膚纖維瘤頑固性Ph染色體陽性的急性淋巴細胞性白血病與血小板源性生長因子受體（PDGFR）基因排列相關的骨髓異常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因陽性或隱性嗜酸性粒細胞過多綜合癥或慢性嗜酸性粒細胞白血病無D816V基因突變或不明基因突變的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥,CML,慢性粒細胞白血?。–hronic Myelogenous－Leu

5、kemia ，CML）是一種以貧血、外周血粒細胞增高和出現各階段幼稚粒細胞、嗜堿粒細胞增高、常有血小板增多和脾腫大為特征的起源于多能造血干細胞的克隆性疾病。本病有從慢性期(Chronic PHase，CP）演變?yōu)榧铀倨冢ˋcceleratePHase，AP）最終進入急變期（Blastic PHase，BP）白血病細胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色體易位（Ph染色體）及由該染色體易位導致形成的B C R / A B L 融

6、合基因異常,作用機制,慢性骨髓性白血病患者大多存在費城（philadel-phia）染色體異常[9,22，后者會產生一種被稱之為 Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過激發(fā)一系列復雜的信號傳導過程并最終導致慢性骨髓性白血病相關白血球迅速且不受控制的生長。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與 Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進而抑制Bcr－Ab1陽性細胞及費城染色體陽性慢性骨髓性白血病新白血病細胞的增殖并誘導這些細胞的程序性死亡。,靶

7、向治療,酪氨酸激酶抑制劑。主要有格列衛(wèi)（伊馬替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl 蛋白抑制劑和Src 酪氨酸激酶抑制劑dasatinib于2006 年6 月28 日獲FDA 批準上市.AMN107 已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，即將獲FDA批準上市，其余尚未進入臨床試驗針對Bcr/Abl 蛋白下游信號傳導的阻斷劑。主要有法尼基轉移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK

8、 抑制劑。法尼基轉移酶抑制劑SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制劑。,療效,大量臨床研究的結論顯示，格列衛(wèi)治療的血液學完全緩解率（HCR ）、細胞遺傳學完全緩解率（CCR）和主要分子生物學反應率（MCR）在C M L 的不同發(fā)展階段中顯著不同，按它們的高低或療效的好與差排序為：CML 慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急變期，越早用CCR、MCR 越高，無疾病進展生存率越高。有限資料報告盡管格列衛(wèi)

9、治療獲得細胞遺傳學或分子水平完全緩解，但停藥后CML 仍又復發(fā)，因此，僅用格列衛(wèi)治療能否根治CML 仍然需要更遠期的隨訪,并發(fā)癥和處理,惡心、局限性水腫，肌肉痛性痙攣、腹瀉、嘔吐、皮疹、乏力及血細胞減少最近有文獻報告357 例CML患者應用格列衛(wèi)治療4.5～5年，應用600～800 mg/d 者占10%，300 mg/d占9%，400 mg/d 占81%，在持續(xù)治療3 年以上的427 例患者中發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級副作用占7%，它們的主要不良反

10、應及其比例為中性粒細胞減少2.3%、血小板減少1.2%、貧血0.9%,肝酶增高0.2%，其他藥物相關不良事件2.6%，未見因副作用致死的報告,并發(fā)癥和處理,2 0 0 6 年度美國NCCN 關于慢性髓細胞白血病治療指南中對Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性的處理建議[6]：①停格列衛(wèi)2 周血像恢復至＜Ⅱ級者再治療時可恢復原劑量；②需要停藥2周以上才恢復至Ⅱ級者，格列衛(wèi)復用時應減量25%～33%；③格列衛(wèi)劑量＜300mg/d 不作為常規(guī)應用；④因為AP、

11、B P 疾病本身所致細胞減少者不需減量；⑤ Hb 下降和ANC 減少者可用相應的細胞因子（如促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子）支持治療；⑥肝功損害達到Ⅱ級者應停藥至恢復＜Ⅱ級時減量再用。,耐藥,耐藥的定義：格列衛(wèi)劑量至少300mg/d 治療3 個月未達HCR，6 個月未達部分細胞遺傳學緩解，1 年未達CCR 或治療有效Ph+ 細胞復升達到30% 或PCR 升高1log 或疾病有進展，符合其中之一認為耐藥耐藥可能機制：①Bcr/Abl

12、基因過度擴增表達；② Bcr/Abl 基因結構區(qū)域突變；③附加染色體異常；④ MDR1 基因過度表達。,耐藥的處理,異基因造血干細胞移植：2006 年美國NCCN 修訂的CML 治療指南中列為絕對適應證，也是當前根治CML 可靠的方法。干擾素聯合小劑量化療 ：干擾素與格列衛(wèi)之間無交叉耐藥現象。增加格列衛(wèi)劑量格列衛(wèi)與其他藥物聯合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶類物質是一種新型的Abl 和S r c 家族酪氨酸激酶

13、抑制劑。AMN107 苯胺嘧啶衍生物，屬于格列衛(wèi)類的第二代Abl 抑制劑。,胃腸道間質瘤,胃腸道間質腫瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor ，GISTs）是胃腸道中一種特殊的腫瘤，可以發(fā)生在整個胃腸道以及網膜和腸系膜上，占胃腸道腫瘤的2％左右。大多數GISTs患者起病初期無特異性癥狀和體征。常見癥狀表現為腹部不適、腹痛，其次為腫瘤出血以及相關性貧血，同時還可以表現為消化不良、進食困難、腹脹、大便習慣改變等

14、,診斷標準,GISTs的診斷主要依賴于病理，免疫組化顯示CD117陽性或電鏡超顯微結構的識別是確診GISTs的主要手段。目前已經清楚過去發(fā)生在胃腸道的平滑肌瘤，除食管外，絕大多數為GISTs,GISTs傳統(tǒng)治療,原發(fā)腫瘤治療：1.手術切除：至今仍是GISTs唯一根治性治療手段；2.放射治療；3.化學治療；4.手術聯合腹腔化療肝臟轉移瘤的治療：肝動脈栓塞（HAE）目前對轉移性GISTs研究表明：手術切除后到再次復發(fā)后中位時間小于2 年

15、；化療和放療對該類腫瘤無效，因此需要新的治療手段,GISTs靶向治療進展,格列衛(wèi)主要通過抑制酪氨酸激酶的活化而控制腫瘤。其治療GISTs機制的主要假說為一是特異阻斷酪氨酸激酶的活化；二是顯著降低配體依賴性生長。這兩個假說被Tuveson等應用原代培養(yǎng)的GISTs882細胞株所證實。2002年2月被美國FDA快速批準用于治療GISTs，同期也很快被歐盟專利藥品評審委員會（CPMP）批準。6.3 格列衛(wèi)在GISTs中的臨床應用,格列衛(wèi)在

16、復發(fā)轉移性GISTs中的應用,一項開放的、隨機的、多中心Ⅱ期臨床研究，評價格列衛(wèi)治療進展期GISTs的有效性。以前的任何治療方案對他們未顯示客觀有效?；颊弑浑S機分成400 mg/d與600 mg/d 2個組，初步結果顯示2組間的緩解率和持續(xù)緩解時間無顯著性差別，中位客觀起效時間為13周。緩解持續(xù)超過46周。,格列衛(wèi)在GISTs新輔助化療中的應用,最近報道格列衛(wèi)新輔助治療16例GISTs也獲得成功?；颊邽椴荒苁中g或轉移的GISTs，平均服