心力衰竭與糖尿病劉乃豐

1、2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,1,,,,,正常血糖,糖尿病前期,2型糖尿病,心血管病發(fā)生率,,,,空腹血糖增高，糖耐量低減,代謝綜合征,糖尿病患者70%死于心血管疾病,隨著血糖的上升心血管危險(xiǎn)性顯著增加,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,2,高血糖對(duì)心血管病患者造成嚴(yán)重危害,Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334,冠

2、心病的累積生存率%,糖尿病-,心肌梗死-,糖尿病-,心肌梗死+,糖尿病+,心肌梗死-,糖尿病+,心肌梗死+,,,,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,3,累積生存率,出院后隨訪時(shí)間(天),P=0.001,SR. Wilson,et al. Diabetes Care 27:1137–1142, 2004,PCI 治療后糖尿病患者遠(yuǎn)期生存率顯著低于非糖尿病人群,合并糖代謝異常的心血管病患者生存率顯著降低,非糖尿病患者,糖尿病患者,2

3、024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,4,,心血管死亡危險(xiǎn)與餐后血糖具有線性曲線關(guān)系,Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,DECODE研究,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,5,心血管疾病是糖尿病重要的并發(fā)癥與合并癥。越來(lái)越多的研究證明，糖尿病與心血管疾病之間可能存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)。目前醫(yī)學(xué)界已基本達(dá)成了“2型糖尿病是冠心病等危癥”這一共識(shí)，其中美國(guó)心臟

4、學(xué)會(huì)甚至發(fā)出了“糖尿病就是心血管疾病”的呼聲。,糖尿病是冠心病的等危癥,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,6,糖尿病不僅是動(dòng)脈粥樣硬化、同時(shí)也是心力衰竭的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化重要危險(xiǎn)因素, 但人們尚未充分認(rèn)識(shí)到糖尿病是心力衰竭的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病可進(jìn)一步惡化心力衰竭病人的預(yù)后, 顯著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。二者并存, 預(yù)后極差,Ramachandran A. Epidemiology of he

5、art disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007, 29: 207 -212,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,7,Kannel WB and McGee DL Diabetes and cardiovascular disease. JAMA 1979, 241:2035-2038,Framingham研究糖尿病患者更易并發(fā)冠心病和心衰,2024/3/7,東南大學(xué)

6、附屬中大醫(yī)院,8,Zannad F, Braincon S, Juilliere Y, et al. J Am Coll Cardiol 1999, 33:734-742Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2000;21(23):1902-3Dris DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol.

7、2001 ；38(2):421-8.,EPICAL，ATLAS和 SOLVD研究心衰患者中高血糖現(xiàn)象非常普遍,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,9,中國(guó)心臟調(diào)查 我國(guó)7城市、52家醫(yī)院入選3513例冠心病患者，發(fā)現(xiàn)高血糖比例高達(dá)約80%，其中糖尿病52.9%（1859例：已診斷1153例，本研究新診斷706例，其中609例通過(guò)OGTT診斷）。糖尿病前期26.36% (927例）。,結(jié)果還提示：?jiǎn)渭儥z測(cè)空腹血糖（FPG

8、）會(huì)漏診80%的新發(fā)糖尿病和70%糖尿病前期。,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,10,血糖水平可以預(yù)測(cè)心梗發(fā)生,Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. N Engl J Med 1998, 339:229-334,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,11,臺(tái)灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)，急性心?；颊呔驮\時(shí)的血糖水平與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)與血糖正常者相比，血糖為140mg－200mg /dl和≥ 200 mg/

9、dl的心?；颊?0天內(nèi)發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)顯著升高（OR分別為3.87和5.16）、三組患者1年內(nèi)死亡率分別為3％、15％和18％Ann Emerg Med 2007,49(5): 618,血糖水平可以預(yù)示心梗轉(zhuǎn)歸,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,12,糖耐量試驗(yàn)預(yù)測(cè)心肌梗死患者長(zhǎng)期生存,Bartnik M, et al. Eur Heart J. 2004;25(22):1990-7.,(4年),2024/3/7,東南大學(xué)附屬

10、中大醫(yī)院,13,SOLVD研究表明：高血糖增加心衰患者的死亡率,Dries DL, Sweitzer NK, Drazner MH, et al. J Am Coll Cardiol 2001,38:421-428,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,14,Risk of Heart Failure in Patients With Recent-Onset Type 2 Diabetes: Population-Based

11、Cohort Study (J Cardiac Fail 2009;15:152-157),Heart failure (HF) and type 2 diabetes commonly coexist.1/3 patients with HF have type 2 diabetes Prevalence of HF in diabetic populations is 9% and 22%Reported incidence

12、 of HF in patients with diabetes has ranged from 1.2 per 100 patient-years in the Framingham data to 12.6 per 100 patient-years in elderly Medicare recipientsConclusions: The incidence of HF is relatively high within 5

13、years of diabetes onset, calling into question the ease with which individuals with diabetes ‘‘a(chǎn)t low risk of HF’’ can be identified.,1/3心衰病人患糖尿病，糖尿病人中心衰流行率為9-22%。老年人群已從1.2 /100病人/年上升到 12.6/100病人/年。,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,1

14、5,Table I. Prevalence of diabetes in patients with heart failure enrolled in clinical trialsClinical trial Prevalence (%)SOVLD 25.8MERIT-HF 24.5ELITE II 24.0Val-HeFT 25.4COPERNICUS25.7OPTIME (ho

15、spitalized) 44.2VMAC (hospitalized) 47.0COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival study;ELITE II, Evaluation of Losartan in the Elderly study; MERIT-HF, Metoprolol Controlled- Release Rand

16、omized Intervention Trial in Heart Failure; OPTIME, Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure study; SOLVD, Studies of Left Ventricular Dysfunction; Val-HeFT, Val

17、sartan Heart Failure Trial; VMAC, Vasodilation in the Management of Acute CHF.,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,16,高血糖通過(guò)以上四種途徑引起血管功能結(jié)構(gòu)改變,糖尿病引起血管并發(fā)癥的傳統(tǒng)觀點(diǎn),2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,17,多元醇途徑,多元醇途徑： －氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大 －果糖增加，產(chǎn)生自由基

18、 －山梨醇沉積于纖維，產(chǎn)生神經(jīng)毒性,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,18,AGE途徑：胞內(nèi)AGE前體共價(jià)修飾蛋白，改變其功能 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生異常交聯(lián) AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變基因表達(dá),AGE途徑,PKC途徑,eNOS,血糖,DAG,,PKC↑（?亞型和?亞型）,ET-1,VEGF,TGF ? 膠原 纖維蛋白形成,

19、PAI-1,纖維蛋白溶解,NF-kB,炎性基因表達(dá),NAD(P)H氧化酶,血管通透性增加,血流異常,毛細(xì)血管堵塞,血管堵塞,ROS,氧化應(yīng)激,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,20,己糖胺途徑激活： －eNOS PKC 亞型激活 －PAI-1、TGFβ1的產(chǎn)生

20、 糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生,己糖胺途徑,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,21,高血糖引起的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的后果,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,內(nèi)皮細(xì)胞受損,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,22,糖尿病合并心力衰竭：發(fā)病機(jī)制,除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化外， 主要與糖尿病性心肌病有關(guān)。包括： ① 糖尿病性心肌病變

21、 ② 糖尿病性心肌微血管病變 ③ 糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變 此外，糖尿病高動(dòng)力循環(huán)、高循環(huán)血容量，也是 易發(fā)心力衰的重要因素,Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms,diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557,2024/3/7

22、,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,23,高血糖,↑細(xì)胞內(nèi)血糖過(guò)剩,↑超氧化物生成,↑多元醇旁路 ↑AGEs生成 ↑PKC活化 ↑己糖胺旁路,,,,,,,,糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,24,糖尿病心臟自主神經(jīng)病變,早期: 心臟迷走神經(jīng)末梢受損害，心交感神經(jīng)張力相對(duì)優(yōu)勢(shì),，心率常常偏快晚期: 心臟迷走和交感神經(jīng)末梢均受損，而心率不快， 且心率變異性減低

23、 應(yīng)激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無(wú)痛性心肌梗死， 使糖尿病病人存活率下降44%~85%,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,25,糖尿病心力衰竭：臨床相關(guān)因素,危險(xiǎn)因素: 年齡大、病程長(zhǎng)、血糖控制差、合并高血壓及糖尿病并發(fā)癥多者, 心力衰竭發(fā)生率高應(yīng)激狀態(tài)下: 如感染、酮癥更易發(fā)生心力衰竭微量白蛋白尿: 是糖尿病合并癥的危險(xiǎn)因素, 也是心力衰竭的危險(xiǎn)因素HbA1c水平: 舒張功能障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān)ECG左室肥大: 是預(yù)后

24、不良的指標(biāo),2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,26,糖尿病心力衰竭：臨床特征,早期呈無(wú)癥狀性舒張功能障礙 一旦出現(xiàn)心衰, 以急性左心衰竭(舒張性心 衰)為主 晚期心室腔擴(kuò)張, 出現(xiàn)慢性充血性心力 衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見(jiàn),2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,27,糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線,,,,,,,,,,,,,,,,,左室舒張末期容積(前負(fù)荷),肺毛細(xì)血管楔嵌壓,正常人,糖尿病性心肌病病人,任何

25、增加前負(fù)荷的因素均可導(dǎo)致急性左心衰竭,,,,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,28,糖尿病心力衰竭：預(yù)防,多種危險(xiǎn)因素綜合控制 強(qiáng)化治療，微血管病/大血管病風(fēng)險(xiǎn)↓40~60%血糖控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS顯示: HbA1c減少1% 糖尿病死亡風(fēng)險(xiǎn)↓21%，心梗減少14% 餐前血糖: 5.1~6.1 mmol/L

26、 餐后2h血糖: 7.0~7.8 mmol/L HbA1c: <6.5% UKPDS: 靶標(biāo)<6 mmol/L，可顯著↓心衰發(fā)生率,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,29,血壓控制 UKPDs研究：控制血壓，心衰發(fā)生率↓56%建議糖尿病患者:1g/24h)或CVD時(shí)：<125/75mmHg為達(dá)標(biāo)常需3種藥聯(lián)合，ACEI、ARBs和長(zhǎng)效鈣拮抗劑是首選

27、 Opie等薈萃58010例高血壓治療4年, ACEI和ARBs新發(fā)DM↓20%, 鈣拮抗劑↓16%; 而β-B/利尿劑↑新發(fā)DM，是對(duì)照組4倍。替米沙坦具有PPAR-?激動(dòng)劑作用，除降壓還可改善胰島素抵抗,Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,30,血脂

28、控制 強(qiáng)化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS證明: 他汀治療使糖尿病主要CV事件風(fēng)險(xiǎn)降低37%。和非糖尿病人群相比, 糖尿病人群獲益更大CHO<4.0mmol/L，LDL-C<2.0mmol/L，TG<1.7mmol/L FIELD研究: 非諾貝特降低TG, 并未降低2型糖尿病心血管事件風(fēng)險(xiǎn),Woodman RJ, Chew GT, Watts GF. Mechanisms, significance a

29、nd treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,65:31-74,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,31,亞臨床糖尿病心肌病的防治,抗纖維化治療 ACEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑醛糖還原酶(AR)抑制劑 抑制AR活性，糾正多元

30、 醇代謝紊亂依帕司他已在歐洲/日本上市；雷尼司他的一項(xiàng) 多中心/隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照研究，可有效改 善DM周?chē)窠?jīng)病變,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,32,糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 四氫噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等 AGEs中和抗體: 正在研究中 己糖胺途徑(HBP)抑制劑 中藥大黃酸

31、通過(guò)抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制糖尿病大鼠細(xì)胞己糖胺通路。尚待大量臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù),Thallas-Bonke, Lindschau, Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix accumulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alp

32、ha dependent pathway.[J]. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930.,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,33,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)抑制劑 日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床, 治療后間質(zhì)纖維化減輕。然而研究處于早期. PKC抑制劑 PKC-β亞型主要參與糖尿病微血管病發(fā)病, Arxxant是其特異抑制劑。多個(gè)隨機(jī)/雙盲/安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn): 能改善、延緩

33、/逆轉(zhuǎn)DM視網(wǎng)膜病變/腎臟病變/糖尿病神經(jīng)病變,Bril V, Buchanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on peripheral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中

34、大醫(yī)院,34,糖尿病心力衰竭－治療策略,A期（無(wú)器質(zhì)性心臟?。?降糖、降壓、調(diào)脂、改變生活方式,B期（器質(zhì)性心臟病無(wú)癥狀）,A期所有措施，加ACEI、β受體阻滯劑,C期（器質(zhì)性改變及癥狀）,A、B期所有措施、限鹽、利尿、ARBs, 洋地黃、醛固酮受體拮抗劑等；雙室起搏、ICD。,D期（難治性心衰）,A、B、C期所有措施；心臟移植、機(jī)械性輔助裝置、慢性正性肌力藥物,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,35,糖尿病心力衰竭：

35、治療,急性左心衰竭處理 治療: 吸氧、利尿、血管擴(kuò)張劑（硝酸鹽類(lèi)/硝普鈉） 嗎啡； 一般不用洋地黃 預(yù)防: 低鹽、限制活動(dòng)量、適當(dāng)利尿劑/硝酸鹽類(lèi),2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,36,糖尿病心力衰竭：長(zhǎng)期治療,ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均應(yīng)使用。HOPE研究心衰發(fā)病率↓33%, 新發(fā)2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)↓44%。ARBs作用與ACEI相似, 不

36、能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滯劑 大量證據(jù)β1阻滯劑↓糖尿病患者心衰死亡率及猝死。醛固酮受體拮抗劑 EPHESUS試驗(yàn)證實(shí)糖尿病和非糖尿病患者同樣獲益,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,37,糖尿病心力衰竭：降糖藥物影響,胰島素促分泌劑磺脲類(lèi): 格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康) 格列美脲(亞莫利) 優(yōu)降糖同時(shí)與胰腺β細(xì)胞和心肌細(xì)胞位點(diǎn)結(jié)合；而達(dá)美康、亞莫利僅與

37、胰腺β細(xì)胞結(jié)合。非磺脲類(lèi)促分泌劑: 如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖力)的心血管影響報(bào)道尚少 優(yōu)降糖對(duì)缺血心肌影響：治療后LVEF明顯↓，室壁運(yùn)動(dòng)顯著惡化。新一代達(dá)美康/亞莫利治療糖尿病，其急性心梗死亡率與非糖尿病相似；而優(yōu)降糖治療后急性心梗死亡率增高,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart

38、failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,38,Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of ra

39、ndomised clinical trials,Congestive heart failure in patients given TZDs might not carry the risk that is usually associated with congestive heart failure which is caused by progressive systolic or diastolic dysfunction

40、of the left ventricle. Longer follow-up and better characterization of such patients is needed to determine the effect of TZDs on overall cardiovascular outcome.www.thelancet.com Vol 370 September 29, 2007,2024/3/7,東南大

41、學(xué)附屬中大醫(yī)院,39,胰島素增敏劑 雙胍類(lèi): UKPDS 34研究: 二甲雙胍與磺脲類(lèi)或胰島素相比, 發(fā)生糖尿病心血管事件和死亡均低，特別是與任何原因的心衰住院增加無(wú)關(guān) Metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure.

42、 但二甲雙胍致乳酸酸中毒，在嚴(yán)重心衰相對(duì)禁忌,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,40,噻唑烷二酮(TZDs)類(lèi): PPAR-?激動(dòng)劑 匹

43、格列奈(瑞彤)、羅格列奈(文迪雅)瑞彤: PROactive研究 降低2型糖尿病死亡率，減少非致命性心梗和卒中發(fā)生率文迪雅: Nissen薈萃24項(xiàng)研究，使心臟事件↑43%, 心臟死亡↑64%, 引起爭(zhēng)議,Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2

44、 diabetes in the PROactive Study : a randomized controlled trial. Lancet, 2005,366:1279-1289,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,41,RECORD研究: 2001~2008年完成，最近作中期分析：文迪雅并未增加心血管事件，但尚不能作最終定論目前FDA已將文迪雅說(shuō)明書(shū)心肌缺血事件列入安全警告部分 此外,該類(lèi)藥引起體液潴留，可能

45、惡化心功能，在NYHA Ⅲ~Ⅳ級(jí)患者相對(duì)禁忌,Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007,356: 2457-2471 Krall RL. The record on rosiglitazone and

46、the risk of myocardial infarction. N Engl J Med, 2007,357:28-38,2024/3/7,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院,42,胰島素治療在缺血應(yīng)激期使用胰島素控制血糖，可提高心肌灌注和改善舒張功能DIGAMI研究：心肌梗死后立即強(qiáng)化胰島素治療，可減少糖尿病患者的死亡率,Bibra H, et al. Heart, 2004, 90:1483-1484Malmberg K. BMJ,