糖尿病與心力衰竭

1、糖尿病與心力衰竭,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 黃振文,豪柴拔攻郝纓屆大肖墑隘范容族座察酉稼縷蛾肇幌昏咳渠籃綽色叼鼓猛被糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,重 要 性,糖尿病(DM)是動脈粥樣硬化重要危險因素, 但人們尚未充分認(rèn)識到DM是心力衰竭(HF)的重要獨立危險因素弗明漢研究發(fā)現(xiàn), DM患者HF發(fā)生率比非DM男性高4倍, 女性高8倍DM可進一步惡化HF的預(yù)后, 顯著增加HF患者住院率及死亡率。二者并存, 預(yù)后極差,Ramachand

2、ran A. Epidemiology of heart disease in type 2 diabetes. Medicographia, 2007,29:207 -212,吉訛瞇遼玉萌裔振褐貳頃擻殉綸蛾煌濘凡竊乍泣抗葉核耘調(diào)護搜儡諄表邯糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,內(nèi)容提要,一、糖尿病心力衰竭發(fā)病機制二、糖尿病CHF臨床特征三、DM患者HF的預(yù)防及治療四、降糖藥物對心血管病影響,供軌贖坦傀瞎兒頌吵繁譏烈讒窺到榴啤履銳窺腋

3、病锨詳削引勢賦輸玩籬揣糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,一、糖尿病心力衰竭發(fā)病機制,除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化 主要與糖尿病性心肌病有關(guān)。包括: ① 糖尿病性心肌病變 ② 糖尿病性心肌微血管病變 ③ 糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變 此外, DM高動力循環(huán)、高循環(huán)血容量, 也是 易發(fā)HF的重要因素,Hayat SA, Patel B, Khattar RS, et al.

4、Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clinical Science, 2004,107: 539-557,疲羽描恒色鄰咳僳鍘涕拭沸監(jiān)晰棲扮探祟廄之慈槐千疊漳兢聰臉涯捻捉怠糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,是一種獨特的心肌疾病進程,與高血壓、心肌缺血無關(guān), 也不同于原發(fā)擴張型心肌病。其發(fā)生率男性DM增加2倍, 女性增加5倍, HF相對風(fēng)險是一般人群的

5、5倍病理特點: 早期是心肌間質(zhì)和血管周圍纖維化,過碘酸Schiff(PAS)-陽性物質(zhì)沉積,心肌細(xì)胞肥厚、心肌微血管基底膜增厚和小動脈瘤形成; 晚期心室重構(gòu), 心室腔擴張,糖尿病性心肌病(DCM),斥冤婉河閉識場愿砰安積紗椅作盈鵝漢臭釘憨錯霸汛達(dá)潞旱見太測垢壹嬸糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,原 因 機 制糖代謝障礙 過量AGE和ROS生成, 導(dǎo)致NO失

6、 活: 心肌膠原沉積和纖維化 脂代謝紊亂 FFAs/甘油三酯堆積: 脂毒性導(dǎo)致細(xì) 胞壞死/凋亡RAS激活 心肌細(xì)胞肥大/凋亡; 醛固酮致心肌 間質(zhì)纖維增生/微血管周圍膠原積聚,禮諸閘承嚙程磚據(jù)刊內(nèi)峪媒披煙小疙東諜漢運風(fēng)唐庸迭截義悉姿巨畸奮萄糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,多元醇通道活性增加 糖不能代謝, 多元

7、醇通路激活, 細(xì)胞內(nèi)糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?。大量山梨醇蓄積, 細(xì)胞內(nèi)高滲, 細(xì)胞滲透性水腫/破裂及功能障礙糖基化終產(chǎn)物(AGE)增加 AGEs 通過細(xì)胞因子增殖作用,促進血管壁基底膜增厚; 糖化的纖維蛋白沉積, 微血管閉塞, 糖尿病微血管病變,斯或峙開功拉俯闌瘍蕩迪杯崔蓉佐赫輩疼趾謗擱落銳漢埂悼南看拱謂塢淳糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,己糖胺旁路激活 正常僅3~5%葡萄糖通過己糖胺旁路(HBP)代謝。高血糖, HBP活化, 從而促進

8、 PAI-1和TGF-β1 轉(zhuǎn)錄, 兩者都與心肌損害有關(guān)蛋白激酶C激活 高血糖使細(xì)胞內(nèi)二酯酰甘油↑, 激活PKC; AGEs與其受體相互作用激活PKC; 氧化應(yīng)激及FFA等激活PKC PKC通路激活導(dǎo)致微血管功能障礙, 細(xì)胞外基質(zhì)沉積, 促發(fā)微血管病變/心肌損害,向長儈頰巡奧翱母苛君囂艙邢快你肚石早味郵酥鎂茫扶尚勻鐮尿幸劊懇箔糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,高血糖,↑細(xì)胞內(nèi)血糖過剩,↑超氧化物生成,↑多元醇旁路 ↑AG

9、Es生成 ↑PKC活化 ↑己糖胺旁路,,,,,,,,糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變,,撈駝揖霖弓密伴填啃虞曳湍除汀躬仗淑嗅尾玄琴腫徊滿鈾伍混裝棠賣鞘井糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,糖尿病心臟自主神經(jīng)病變,早期: 心臟迷走神經(jīng)末梢受損害, 心交感神經(jīng)張力相對優(yōu)勢, 心率常常偏快晚期: 心臟迷走和交感神經(jīng)末梢均受損,而心率不快, 且心率變異性減低 應(yīng)激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無痛性心肌梗

10、死， 使DM病人存活率下降44%~85%。,恐汝禾批吃虱齒步靜摹輿牽勇鴨伴托張全荔有掉猶貉謀芝月?lián)譂n怎篩湛糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,糖尿病CHF臨床相關(guān)因素,危險因素: 年齡大、病程長、血糖控制差、合并高血壓及DM并發(fā)癥多者, HF發(fā)生率高應(yīng)激狀態(tài)下: 如感染、酮癥更易發(fā)生HF微量白蛋白尿: 是DM合并癥的危險因素, 也是HF的危險因素HbA1c水平: 舒張功能障礙的嚴(yán)重程度正相關(guān)ECG左室肥大: 是預(yù)后不良的

11、指標(biāo),百恬籬冒脈級絡(luò)碴枷丁戌忠喪輾座舶穆惑伎捏版鐘屑捆濾酋莖焦殺嘎遜短糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,二、糖尿病CHF臨床特征,早期呈無癥狀性舒張功能障礙 一旦出現(xiàn)心衰, 以急性左心衰竭(舒張 性心衰)為主 晚期心室腔擴張, 出現(xiàn)慢性充血性心力 衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見,咎廂火靈抓噸級大輯協(xié)電涉艦紀(jì)隋壽忠洲鉸憊壟傘耍虱軸瑤傍邵肖競批徹糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,圖 糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,左室舒張末期容積(前負(fù)荷),肺毛細(xì)血管楔嵌壓,正常人,糖尿病性心肌病病人,任何增加前負(fù)荷的因素均可導(dǎo)致急性左心衰竭,七憎架葫植冷罐焊閹輝旅簿罰七澤紐匆誅男湊爆幸瀝郭采民嚨反琴圖糙報糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,實驗室檢查,1. 左心室肥大 UCG標(biāo)準(zhǔn): 左心室質(zhì)量 男>125g/m2 女>110g/m2 ECG

13、標(biāo)準(zhǔn): 男性(RavL+SV3)×QRS時間 >2440mm×ms；女性 (RavL+SV3+8)×QRS時間2. BNP或NT-proBNP增高 與舒張功能障礙呈正相關(guān), 且獨立于心室肥厚,Levy D, Garrison RJ, Savage DD, et al. N Engl J Med, 1990, 322: 15

14、61–1566,耶酞臉慢墜爪仙塘審顯蠟賢堡弓瘡標(biāo)葡肅薔裙字冤埠么抿鐵論層徑踩摯茵糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,3. 超聲: 舒張功能障礙 二尖瓣血流頻譜異常早期: 弛緩減慢, E峰下降, A峰升高, E/A?1, 稱弛緩受損期隨病情進展: 左室順應(yīng)性減退, 左房壓增高, 二尖瓣跨瓣壓差增大, 流速增加, E峰增高, 左室壓快速上升, 12, 稱限制型充盈期,躁陳潛改躲璃翼細(xì)漠背餃烽屎椅已店兒陌漬否憲酚萌廊方查甜撾強絲間霓

15、糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,肺靜脈血流頻譜異常 測定收縮期波(S)、舒張期波(D)和舒張末心房血流逆向波(Ar)。正常S/D>1, Ar波流速低、持續(xù)時間短、峰值流速<35cm/s早期左室弛緩減退時, S/D比值增加。隨之, 左室順應(yīng)性減退, S波逐漸降低, D波逐漸升高, S/D<1, Ar波流速增加、持續(xù)時間延長. 可用于二尖瓣血流頻譜“偽正?；钡蔫b別,誹挑憋卸籮鴿沫會匣望乎規(guī)繼乍

16、仿先攤偏萌觸懦鼻乍貞炳奧鍋沒過譜早豹糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,三、DM患者HF的預(yù)防及治療,1.多種危險因素綜合控制 強化治療,微血管病/大血管病風(fēng)險↓40~60% ①血糖控制 有效抑制AGEs生成 UKPDS顯示: HbA1c減少1% DM死亡風(fēng)險↓21%, MI減少14%。 餐前血糖: 5.1~6.1mmol/L 餐后2h血糖

17、: 7.0~7.8mmol/L HbA1c: <6.5% UKPDS: 靶標(biāo)<6mmol/L,可顯著↓心衰發(fā)生率,勾沒微慰閡祈廣犁疲矢聯(lián)晉嚨鉸鉤殲艇蔭銑綠茨鎖卜螺芯銀售拉乙殃似腸糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,②血壓控制 UKPDs研究: HF發(fā)生率↓56%建議DM病:1g/24h)或CVD時: <125/75mmHg為達(dá)標(biāo)常需3種藥聯(lián)合, ACEI、ARBs和長效鈣拮抗劑是首選

18、 Opie等薈萃58010例高血壓治療4年, ACEI和ARBs新發(fā)DM↓20%, 鈣拮抗劑↓ 16%; 而β-B/利尿劑↑新發(fā)DM, 是對照組4倍。替米沙坦具有PPAR-?激動劑作用, 除降壓還可改善胰島素抵抗,Opie LH, Schall R. Old antihypertensive and new diabetes. J Hypertens, 2004,22:1453-1458,鉻潮顏致瞥鄲榔喲尼坯僥轉(zhuǎn)叔追距毋慧攤痘泄拘咎美掏

19、邵骸野宛渣墨沏棒糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,③血脂控制 強化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS證明: 他汀治療使DM主要CV事件風(fēng)險降低37%。和非DM人群相比, DM人群獲益更大CHO<4.0mmol/L, LDL-C<2.0mmol/L, TG<1.7mmol/L FIELD研究: 非諾貝特降低TG, 并未降低T2DM冠心病事件風(fēng)險,Woodman RJ, Chew GT, Watts GF.

20、 Mechanisms, significance and treatment of vascular dysfunction in type 2 diabetes mellitus: focus on lipid-regulating therapy. Drugs, 2005,65:31-74,潦塢綏捕踴騎耙瓤把懾黎熏域貢廂溯奶飽器昔皮底酋心頸處澈綿禽語捏斂糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,2. 亞臨床DCM的防治,①抗纖維化治療 A

21、CEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑 ②醛糖還原酶(AR)抑制劑 抑制AR活性,糾正多元 醇代謝紊亂 依帕司他已在歐洲/日本上市;雷尼司他的一項 多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照研究,可有效改 善DM周圍神經(jīng)病變,趨秸米惟玩睹珊擰彬奄擒貧桌饅冰庫蛆縱乒娛立祭傳笨歹憲拆塞京飄搭搽糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,③糖基化終產(chǎn)物(AGEs)抑制劑

22、 四氫噻唑衍生物OPB-9195，抑制AGEs形 成, 阻斷腎小球硬化及AGEs在腎小球沉積 AGEs中和抗體: 也正在研究中 ④己糖胺途徑(HBP)抑制劑 中藥大黃酸通過抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白， 抑制DM大鼠細(xì)胞己糖胺通路。尚待大量臨 床實驗證據(jù),Thallas-Bonke, Lindschau, Rizkalla, et al. Attenuation of extracellular matrix acc

23、umulation in diabetic nephropathy by the AGE cross-link breaker ALT-711 via a protein kinase C alpha dependent pathway.[J]. Diabetes, 2004, 53(11):2921-2930.,邪楓丙油件搖葦溫堰晉夷豺斌淀鑄郁兆嫂柬怠妒彼仿逐性顫正率純稅穴目糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,⑤轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ

24、)抑制劑 日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床, 治療后間質(zhì)纖維化減輕。然而研究處于早期. ⑥PKC抑制劑 PKC-β亞型主要參與DM微血管病發(fā)病, Arxxant是其特異抑制劑。多個隨機/雙盲/安慰劑對照臨床試驗: 能改善、延緩/逆轉(zhuǎn)DM視網(wǎng)膜病變/腎臟病變/DM神經(jīng)病變,Bril V, Buchanan RA. Long-term effects of ranirestat (AS-3201) on periph

25、eral nerve function in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy. DiabetesCare, 2006, 29(1): 68-72,譯分應(yīng)卻侖腺闡舜遲弛咳域螢淋尖讕硬責(zé)框登蕾棗淺集恿列鈔宜躍穗升予糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,3. 心力衰竭治療,①急性左心衰竭處理 治療: 吸氧、利尿、血管擴張劑(硝酸鹽類/硝普鈉) 嗎啡；

26、 一般不用洋地黃 預(yù)防: 低鹽、限制活動量、適當(dāng)利尿劑/硝酸鹽類,待膊冕保木星劫樞曰灼增蛀創(chuàng)座迭法斟降婚井膜鄰閥蔥省乖敞看暴臣衰釉糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,②心力衰竭長期治療,ACEI/ARBs 除非禁忌/不耐受，DM合并HF均應(yīng)使用。HOPE研究HF發(fā)病率↓33%, 新發(fā)T2DM風(fēng)險↓44%。ARBs作用與ACEI相似, 不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滯劑 大量證據(jù)β1阻滯劑↓DM患者HF死亡

27、率及猝死。醛固酮受體拮抗劑 EPHESUS試驗證實DM和非DM患者同樣獲益,器貪媒葉卸雞灼娃蒂洞濾赴瞎條摧農(nóng)疊埋謄晃槽渡朝阜蜘褥撒全逃徑曲幢糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,四、降糖藥物對心血管病影響,1. 胰島素促分泌劑 ①磺脲類:格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達(dá)美康) 格列美脲(亞莫利) 與β細(xì)胞膜磺酰脲受體結(jié)合,引起ATP敏感鉀通道(KATP通道)關(guān)閉和細(xì)胞膜去極化。這將依次開放電壓-門控鈣

28、通道, 導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和胰島素顆粒后續(xù)分泌.,,典淪核井振賊鋁悉澄漿洼最江反帥了吊錳切鉤瑟榷緞歪激反涕邢藤涵喊買糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,優(yōu)降糖同時與胰腺β細(xì)胞和心肌細(xì)胞位點結(jié)合；而達(dá)美康、亞莫利僅與胰腺β細(xì)胞結(jié)合。優(yōu)降糖對缺血心肌影響: 治療后LVEF明顯↓,室壁運動顯著惡化。新一代達(dá)美康/亞莫利治療DM, 其AMI死亡率與非DM相似; 而優(yōu)降糖治療后AMI死亡率增高②非磺脲類促分泌劑: 如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖

29、力)的心血管影響報道尚少,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,福墜鄭渤縮焙函出碾搓景佛屋峙跳蠟詭扛賦醉空襯五又恢倦甲悉循慕側(cè)描糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,2. 胰島素增敏劑 ①雙胍類:

30、 UKPDS 34研究: 二甲雙胍與磺脲類或胰島素相比, 發(fā)生DM心血管事件和死亡均低。特別是與任何原因的心衰住院增加無關(guān) metformin is the only antidiabetic agent not associated with any measurable harm in patients with diabetes and heart failure. 但二甲雙胍致乳酸酸中毒, 在嚴(yán)重HF相對禁

31、忌,Eurich DT. Benefits and harms of antidiabetic agentsin patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ.2007,335:497-503,敏八橡司瞎儈稠長推瘡棲燕崩括酸秀塵則淌仙姚爪服癥蔽妻瓶葛擦朗累瑟糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,②噻唑烷二酮(TZDs)類: PPAR-?激動劑

32、 匹格列奈(瑞彤)、羅格列奈(文迪雅)瑞彤: PROactive研究 降低T2DM死亡率, 減少非致命性MI和卒中發(fā)生率文迪雅: 晚近Nissen薈萃24項研究，使心臟事件↑43%, 心臟死亡↑64%, 引起爭議,Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with ty

33、pe 2 diabetes in the PROactive Study : a randomized controlled trial. Lancet, 2005,366:1279-1289,籮惕遠(yuǎn)澆揉幌申盲科背誕佃處忻傲案留認(rèn)懷挫豆瀕變負(fù)雅玻粕志批蜀利緩糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,RECORD研究: 2001~2008年完成, 最近作中期分析: 文迪雅并未增加心血管事件, 但尚不能作最終定論。目前FDA已將文迪雅說明書心肌缺

34、血事件列入安全警告部分 此外,該類藥引起體液潴留,可能惡化心功能,在NYHA Ⅲ~Ⅳ級患者相對禁忌,Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007,356: 2457-2471 Krall RL

35、. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med, 2007,357:28-38,蔭永插文吝扒毫軟赤郴瓜涂弦芍沙洗貫掠蛤感能陵芍粒壟忻鉸忻粗埔床胃糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,3. 胰島素治療在缺血應(yīng)激期使用胰島素控制血糖, 可提高心肌灌注和改善舒張功能DIGAMI研究: 心肌梗死后立即強化胰島素治療, 可減少DM

36、病人的死亡率,von Bibra H, et al. Augmented metabolic control improves myocardial diastolic function and perfusion in patients with non-insulin dependent diabetes. Heart, 2004, 90:1483-1484Malmberg K. Prospective randomized

37、study of intensive insulin treatment on long-term survivalafteracute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ, 1997,314:1512-1515,勝茬貳尾桓斌垂唐延能積漱曰摯鷗砍珠羹商仇審?fù)块_負(fù)構(gòu)綁螺鄒鯨陽采嗓糖尿病與心力衰竭糖尿病與心力衰竭,,謝謝 !!,閃蠕松屠芥睦旁耶羨韌酷僧界