房顫合并冠心病的抗凝選擇

1、房顫合并冠心病患者的抗凝選擇,目錄,房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索,既往多項(xiàng)研究證實(shí)：房顫患者并發(fā)冠心病比例高,Stefan Kralev. et al. PLoS ONE 6(9): e24964.Zhang H. et al. Intern Med J. 2014 Aug;44(8):742-8,冠心病發(fā)生率(%),既往研究報(bào)道的房顫并發(fā)冠

2、心病的發(fā)生率1,,2,中國老年冠心病患者并發(fā)房顫的比例達(dá)20.9%,一項(xiàng)中國隊(duì)列研究共納入來自中國人民解放軍總醫(yī)院的1050例年齡≥60歲的冠心病患者，平均隨訪417天，評估隨訪期間全因死亡率,Shihui Fu, et al. Am J Med. Clinical Interventions in Aging 2014:9 301–308,中國老年冠心病患者并發(fā)房顫的比例,N=831,N=219,陣發(fā)性房顫(12.2%，N=128)

3、,持續(xù)性房顫(4.2%，N=44),永久性房顫(4.5%，N=47),,,,房顫與冠心病互為風(fēng)險(xiǎn)因素,,,,,房顫,冠心病,,,,,風(fēng)險(xiǎn)因素,最常見的心律失常常并發(fā)冠心病,最常見的血栓性疾病房顫潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,David D. McManus, et al. Am J Med. 2012 November ; 125(11): 1076–1084Naess IA, et al. J Thromb Haemost . 2007;5

4、(4):692-699.,風(fēng)險(xiǎn)因素,RISK,抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？,ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Circulation. 2000 Aug 8;102(6):624-9.,冠心病,房顫,動脈血栓,靜脈血栓,雙聯(lián)抗血小板治療降低不良事

5、件風(fēng)險(xiǎn),抗凝治療療效優(yōu)于抗血小板治療,房顫合并冠心病患者抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？,目錄,房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索,2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治療管理指南推薦房顫合并冠心病抗栓治療“4步走”,Gregory Y.H. Lip. et al. Eur Heart J. 2014

6、Aug 25. pii: ehu298.,穩(wěn)定CAD,ACS,穩(wěn)定CAD,ACS,穩(wěn)定CAD,ACS,穩(wěn)定CAD,ACS,如果行PCI,如果行PCI,如果行PCI,如果行PCI,,,,,,,,,,,,,,,,,三聯(lián)或雙聯(lián)治療*,或DAPT,雙聯(lián)治療**,或DAPT,三聯(lián)治療,雙聯(lián)治療**,雙聯(lián)治療,或DAPT,雙聯(lián)治療**,三聯(lián)或雙聯(lián)治療*,雙聯(lián)治療**,三聯(lián)或雙聯(lián)治療*,三聯(lián)治療,三聯(lián)或雙聯(lián)治療*,三聯(lián)或雙聯(lián)治療*,三聯(lián)或雙聯(lián)治療

7、*,雙聯(lián)治療**,雙聯(lián)治療**,O,單藥治療***,,O,單藥治療***,O,A,C,口服抗凝藥物,阿司匹林75-100mg/d,氯吡格雷75mg/d,2016ESC房顫指南推薦,AF并發(fā)ACS后需OAC的患者,出血風(fēng)險(xiǎn)低相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),出血風(fēng)險(xiǎn)高相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,ACS后的時間,0,1個月,3個月,6個月,12個月,終生,三聯(lián)治療a(IIaB),三聯(lián)治療a(IIaB),雙聯(lián)治療b(

8、IIaC),雙聯(lián)治療b(IIaC),OAC單藥治療c(IB),OAC單藥治療c(IB),,,,,,OAC,阿司匹林75-100mg/天,氯吡格雷75mg/天,a:選定的患者，尤其是未植入支架或距指標(biāo)事件時間較長，可考慮使用OAC與阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)治療b:OAC加單一抗血小板藥物。c:冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可考慮OAC和抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)雙聯(lián)治療,ACS：急性冠脈綜合征,2016ESC房顫指南推薦,擇期支架PCI

9、術(shù)后需OAC的AF患者,出血風(fēng)險(xiǎn)低相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),出血風(fēng)險(xiǎn)高相較于ACS或支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),,,,,,PCI術(shù)后時間,0,1個月,3個月,6個月,12個月,終生,三聯(lián)治療a(IIaB),雙聯(lián)治療b(IIaC),雙聯(lián)治療b(IIaC),OAC單藥治療c(IB),OAC單藥治療c(IB),,,,,,OAC,阿司匹林75-100mg/天,氯吡格雷75mg/天,a:選定的患者，尤其是未植入支架或距指標(biāo)事件時間較長，可

10、考慮使用OAC與阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)治療b:OAC加單一抗血小板藥物。c:冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可考慮OAC和抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)雙聯(lián)治療,PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,2016ESC房顫指南推薦,2017 ESC 雙抗指南：PCI術(shù)后需服OAC的患者須根據(jù)血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)選擇雙聯(lián)或三聯(lián)抗栓治療方法,European Heart Journal 2017;0:1-48,01,2018EHRA：NOAC的AF患者ACS

11、急性期或血運(yùn)重建管理,Steffel J. European Heart Journal 2018;00:1-64,(無法糾正的)高出血風(fēng)險(xiǎn)低血栓風(fēng)險(xiǎn)(若擇期REACH或SYNTAX評分；若ACS則GRACE≥140),A：阿司匹林75-100mg 一日一次；C：氯吡格雷75mg一日一次,02,2018EHRA：PCI或ACS后長期抗栓治療策略,Steffel J,et al.Eur Heart J. 2018 Mar 17. doi

12、: 10.1093/eurheartj/ehy136.,目錄,房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索,有效性終點(diǎn),安全性終點(diǎn),是否需要雙聯(lián)或三聯(lián)治療？WOEST試驗(yàn),*,*,*,中等規(guī)模、開放性WOEST研究（N=573）對三聯(lián)治療（VKA+氯吡格雷+ASA）與雙聯(lián)治療（VKA+氯吡格雷）的安全性終點(diǎn)進(jìn)行了比較 在WOEST研究中， 69%的患者有房

13、顫，包括置入人工瓣膜的患者,23% CV死亡,13.7%,30.6%,Dewilde WJ et al. Lancet 2013；381：1107–1115,雙聯(lián)治療組中的出血發(fā)生率顯著降低，而血栓事件發(fā)生率與三聯(lián)治療組相似,*p<0.05 ** 全因死亡（CV & 非CV死亡，p = 0.207 & 0.069）,PIONEER AF-PCI研究,利伐沙班是第一個為PCI術(shù)后房顫患者提供與VKA比較的前瞻性獨(dú)

14、立的RCT證據(jù)的NOACs,Gibson MC. Prevention of bleeding in…NEJM.2016;375(25):2423-2434,1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];2. Gibson CM et al, Am Hear

15、t J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594,利伐沙班是首個完成的針對AF-PCI患者提供RCT數(shù)據(jù)的NOAC,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照的IIIb期安全性研究,,利伐沙班 15 mg OD*# +一種抗血小板藥物?,治療結(jié)束(12 個月),利伐沙班 2.5 mg BID#+ DAPT&

16、#167;,VKA (INR 2.0–3.0)¶+ DAPT§,利伐沙班 15 mg OD*+低劑量 ASA,VKA +低劑量 ASA,N=2,124,1:1:1,,入組人群：接受PCI支架植入術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者,R,,,DAPT療程：1, 6或12個月,DAPT 時間(1 或 6 個月),DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療 ASA：阿司匹林,由醫(yī)生在隨機(jī)前確定計(jì)劃DAPT時間(1, 6

17、或 12 個月),WOEST組,ATLAS組,傳統(tǒng)治療組,*CrCl 30–49 ml/min: 10 mg OD； #鞘管撤出72–96小時后首次服藥； ?氯吡格雷 (75 mg /天)(允許替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超過15%)； §ASA (75–100 mg/天) +氯吡格雷 (75 mg/天)(允許替代使用普拉格雷或替格瑞洛 ，但不超過15%)； ¶鞘管撤出12-72小時后首次服藥,PIONEER

18、 AF-PCI 主要和次要終點(diǎn),*根據(jù)TIMI量表對出血事件進(jìn)行分類； #治療期間指從首次服藥至停藥后2天的時間； ?安全性分析包括至少接受一次研究藥物劑量的隨機(jī)患者Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5,時間 (天),利伐沙班 15 mg OD + 單抗血小板 vs VKA + DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001,利伐沙班

19、2.5 mg BID + DAPT vs VKA +DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001,30,25,20,15,10,5,0,0,30,60,90,180,270,360,26.7%,18.0%,16.8%,NNT=12,NNT=11,結(jié)果：兩組利伐沙班均顯著減少出血事件,TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）,Gibson MC. Prevention of bleed

20、ing in…NEJM.2016;375(25):2423-2434,結(jié)果：兩組利伐沙班均顯著減少出血事件,Gibson MC. Prevention of bleeding in…NEJM.2016;375(25):2423-2434,Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594,與VKA相比，利伐沙班治療方案顯著減少ISTH大出血,兩種利伐沙班治療方

21、案顯著減少ISTH 大出血和臨床相關(guān)非大出血 vs. VKA+DAPT方案,致死性出血發(fā)生率：組1為0.3% ，組2為0.3% ，組3為0.9%,*p<0.05 vs 組 3,事后分析：利伐沙班治療方案減少全因再住院,全因再住院(%),利伐沙班 15 mg OD + 一種抗血小板藥物 vs VKA + DAPT: HR=0.77; (95% CI 0.65–0.92); p=0.005,利伐沙班 2.5 mg BID + DA

22、PT vs VKA + DAPT: HR=0.74 (95% CI 0.61–0.88); p=0.001,NNT=14,NNT=10,時間(天),41.5%,31.2%,34.1%,Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594,NNT：需要治療個體數(shù) ARR：絕對下降風(fēng)險(xiǎn),使用利伐沙班每治療10-14例患者，可減少1例住院事件的發(fā)生,由盲態(tài)的

23、終點(diǎn)委員會對潛在出血相關(guān)、CV或其他原因等不良事件導(dǎo)致的住院進(jìn)行分類再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院Gibson CM et al, Circulation 2016; doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783,事后分析：利伐沙班治療方案均減少因CV事件和出血導(dǎo)致的再住院,組 1 vs 組 3: HR=0.68; (95% CI 0.54–0.85); p<0.001ARR

24、=8.1%; NNT=13組 2 vs 組 3: HR=0.73 (95% CI 0.58–0.91); p=0.005ARR=8.1%; NNT=13,CV,組 1 vs 組 3:HR=0.61; (95% CI 0.41–0.90); p=0.012ARR=4.0%; NNT=25組 2 vs 組 3:HR=0.51 (95% CI 0.34–0.77); p=0.001ARR=5.1%; NNT=20,出血,,PI

25、ONEER AF-PCI 結(jié)論和意義,目前AF+PCI證據(jù)缺乏，利伐沙班是首個也是目前擁有用于接受PCI的AF患者臨床RCT數(shù)據(jù)的NOAC(vs. VKA)在PIONEER AF-PCI研究中，與VKA + DAPT相比，利伐沙班 15 mg OD + 一種抗血小板藥物，和利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT 可顯著改善安全性，療效與VKA + DAPT相當(dāng)考慮到安全性和實(shí)踐應(yīng)用，與其他兩種治療方案相比，減少劑量后的利伐沙班

26、 15 mg OD +一種抗血小板藥物治療當(dāng)前更常用1,Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594;,在行PCI的NVAF患者，探討達(dá)比加群2種劑量聯(lián)合P2Y12抑制劑的安全性是否優(yōu)于華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板,RE-DUAL PCI研究解讀,研究設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)：前瞻性、隨機(jī)、盲終點(diǎn)、活性對照、多中心、事件驅(qū)動性Ⅲb期研究（根據(jù)年齡和地域進(jìn)行隨機(jī)分組）,*研

27、究藥物應(yīng)在撥鞘管6小時后且不能晚于PCI后120小時(≤72小時更好)服用 **達(dá)比加群組：ASA在隨機(jī)化時停藥 # 華法林組：ASA在植入金屬裸支架1個月后或藥物洗脫支架3個月后停藥;美國之外的老年患者(>=80歲；日本>=70歲)隨機(jī)分配到110mg bid和VKA+DAPT組,NVAF：非瓣膜性房顫；ASA：阿司匹林；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017

28、 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.,安全性結(jié)果：兩種達(dá)比加群方案均降低ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),華法林三聯(lián)療法相比，達(dá)比加群110mg bid聯(lián)合療法大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件相對風(fēng)險(xiǎn)降低48%華法林三聯(lián)療法相比，達(dá)比加群150mg bid聯(lián)合療法大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件相對風(fēng)險(xiǎn)降低28%,Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27

29、. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.,有效性結(jié)果：達(dá)比加群合并方案有效性終點(diǎn)較華法林三聯(lián)治療組為非劣效,請注意：非課題主要終點(diǎn)為兩個達(dá)比加群組聯(lián)合后的數(shù)據(jù)終點(diǎn)事件為：死亡、血栓事件（MI、卒中或體循環(huán)栓塞）、非計(jì)劃內(nèi)的血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)（與其他研究不同）,Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.,心梗風(fēng)險(xiǎn)：不利

30、于達(dá)比加群110mg bid,Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.,HR 1.16(95%CI：0.66-2.04)P=0.61,,,RE DUAL研究結(jié)論,達(dá)比加群＋P2Y12抑制劑聯(lián)合治療用于接受PCI治療的房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林＋P2Y12抑制劑＋阿司匹林三聯(lián)治療達(dá)比加群＋P2Y12抑制劑聯(lián)合治療合并方案血栓栓塞事件

31、風(fēng)險(xiǎn)不劣于華法林＋ P2Y12抑制劑＋阿司匹林三聯(lián)治療,Cannon CP,et al.N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.,思考,房顫行PCI人群的抗凝藥物的選擇是否有優(yōu)選藥物？,目錄,房顫與冠心病的關(guān)系房顫合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房顫患者行PCI術(shù)的前瞻性研究NOAC在冠脈領(lǐng)域的探索,20年來抗凝藥物在ACS二級預(yù)防領(lǐng)域的探索歷程……,獲

32、益和風(fēng)險(xiǎn)同樣明顯，但使用太不方便,只能短期降低死亡及心梗風(fēng)險(xiǎn)，長期隨訪獲益不顯著,顯著降低缺血風(fēng)險(xiǎn)，但因肝臟毒性退市,II期試驗(yàn)未能篩選出合適的劑量用于III期研究,因出血風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而提前終止,顯著降低缺血事件，不增加致命性出血風(fēng)險(xiǎn),1996 FRISC研究,2003 ESTEEM研究,2011.5RE-DEEM研究,2011.8APPRAISE 2研究,2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 51,,1. Eur He

33、art J. 2006 Mar;27(5):519-26. 2. Lancet 1996;347:561-8. 3. Lancet 2003;362:789-97. 4. Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2781-9. 5. N Engl J Med 2011;365:699-708. 6. N Engl J Med 2012;366:9-19.,ACS二級預(yù)防抗栓治療,利伐沙班動脈血栓研究 vs 達(dá)

34、比加群動脈血栓研究,,發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊雜志》兩項(xiàng)國際多中心III期研究：達(dá)比加群的冠脈風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注,RE-LY研究：達(dá)比加群 vs. 華法林針對AF患者，150mg增加MI風(fēng)險(xiǎn)38%,RE-MEDY研究：達(dá)比加群 vs. 華法林針對VTE患者，增加ACS風(fēng)險(xiǎn)3.5倍,P = 0.02,P = 0.048,1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875?62. N Engl

35、J Med 2013 Feb 21;368(8):709-718,新型口服抗凝藥的冠脈風(fēng)險(xiǎn)存在差異：薈萃分析,阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群在房顫領(lǐng)域的III期隨機(jī)對照研究，分析三種新型口服抗凝藥物的冠脈不良事件發(fā)生情況，并行meta分析，間接比較三種新型口服抗凝藥物的冠脈風(fēng)險(xiǎn),Br J Clin Pharmacol. 2014 Oct;78(4):707-17.,阿哌沙班組冠脈事件發(fā)生率呈降低趨勢Subtotal(95% CI) 0

36、.87[0.68，1.12],利伐沙班組冠脈事件發(fā)生率呈降低趨勢Subtotal(95% CI) 0.80[0.61，1.04],達(dá)比加群組冠脈事件發(fā)生率顯著升高Subtotal(95% CI) 1.39[1.04，1.86],,ACS導(dǎo)致動脈血栓形成的機(jī)制斑塊破裂激活凝血鏈及血小板，共同促進(jìn)動脈血栓形成,Mackman N. Nature 2008;451:914–918,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,Dunn CJ, et al

37、. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,,常用NOACs抗凝作用機(jī)制不同,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,Ⅱa和Ⅹa因子抑制劑對破裂斑塊作用不同,“One possible mechanism could be that, upon rupture of plaques, high levels of thrombin are generated locally and therapeutic doses of direct

38、thrombin inhibitors might be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot formation. Conversely, direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation, result

39、ing in a lower level of local thrombin at the rupture site.”,Thromb Haemost 2014; 111: 625–633,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,IIa因子抑制劑與Xa因子抑制劑對凝血酶的影響有差異,,達(dá)比加群,利伐沙班,,1: Thromb Haemost 2007;98:155-162; 2. J Thromb Haem

40、ost 2007;5:886–888,IIa因子抑制劑在低濃度時反而增加凝血酶生成Xa因子抑制劑對凝血酶的抑制呈劑量依賴性增強(qiáng),冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,抑制TF誘導(dǎo)的血小板聚集：IIa因子抑制劑弱于Xa因子抑制劑,,,箭頭示：臨床給藥后的常規(guī)濃度量級,Thromb Haemost 2010;104:302-310,IIa因子抑制劑,Xa因子抑制劑,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,,,,,達(dá)比加群低濃度時增高人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大部分炎癥因子,Thr

41、ombosis Research 2016;142:44-51,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,利伐沙班劑量依賴性降低人內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)炎癥因子,Thrombosis Research 2016;142:44-51,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,利伐沙班降低apoE-/-小鼠動脈斑塊損傷和脂質(zhì)沉積,Trivaroxaban, a novel oral …Atherosclerosis,2015;242:639-46,冠脈風(fēng)險(xiǎn)差異的可能機(jī)制,ACCP 10

42、指南：在VTE患者中，達(dá)比加群較VKA增加冠脈事件,Kearon C, et al. Chest. 2016;149(2):315-52.,,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other NOACs, and they have demonstra