抗腫瘤藥的分類按作用方式細胞毒類傳統(tǒng)化療藥

1、抗惡性腫瘤藥物,概述,惡性腫瘤嚴重危害人類健康，是城市人口的第一死因。治療手段：手術切除、放射治療、化學治療新治療手段：免疫治療、血管生成抑制劑治療、基因治療、生物反應調(diào)節(jié)劑治療等抗腫瘤藥：地位及局限性 輔助：控制播散和轉移，抑制復發(fā) 可治愈：睪丸癌、絨癌、淋巴瘤、白血病等,一、抗腫瘤藥的分類,按作用方式：細胞毒類 （傳統(tǒng)化療藥）非細胞毒類,細胞毒類抗惡性腫瘤藥分類,㈠ 根據(jù)化學結構及來源分類烷化劑抗代

2、謝藥(結構類似物)抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥其他,㈡ 根據(jù)作用機制分類1 . 干擾核酸生物合成的藥物2 . 直接影響DNA結構與功能的藥物3 . 干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物4 . 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物㈢ 根據(jù)藥物作用的細胞增殖周期分類1 . 細胞周期非特異性藥物2 . 細胞周期特異性藥物,非細胞毒類抗惡性腫瘤藥分類,㈠ 根據(jù)作用機制分類調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥單克隆抗體信號轉導抑制劑細胞分化誘導劑細

3、胞凋亡誘導劑新生血管生成抑制劑抗腫瘤侵襲及轉移藥腫瘤耐藥性逆轉藥其他,二、抗腫瘤藥的藥理作用機制,細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制,細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制,腫瘤細胞生物學共性：分化不良、增殖過度誘導分化、抑制增殖或?qū)е滤劳?,腫瘤細胞增殖動力學,⑴增殖細胞群 指標—生長比率(growthfraction,GF)細胞周期: G1期、S期、G2期、M期;控制點: G1 /S期、 S/G2期

4、和G2/M期特點：呈指數(shù)方式生長，生化代謝活躍，對藥物敏感。⑵非增殖細胞群①靜止(G0)期細胞 暫不增殖的后備細胞, 腫瘤復發(fā)的根源，對藥物不敏感②無增殖力或已分化細胞 腫瘤中比例很少③死亡細胞,細胞增殖周期及藥物作用,抗腫瘤藥物按細胞增殖周期分類:,⑴細胞周期非特異性藥物 可殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞的藥物，如烷化劑和抗癌抗生素。⑵細胞周期特異性藥物 僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期

5、細胞敏感的藥物，如作用于S期的抗代謝藥和作用于M期的長春堿類等。,各類抗腫瘤藥殺滅小鼠細胞的量效曲線—— ：骨髓干細胞，- - - ：淋巴瘤細胞,氮芥,非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制,改變激素失衡狀態(tài)抑制增殖相關受體活性抑制細胞信號轉導分子誘導分化誘導凋亡抑制新生血管生成抑制轉移逆轉腫瘤耐藥性其他,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,一、影響核酸生物合成的藥物 （抗代謝藥） 核酸合成前體的結構類似

6、物 主要作用于S期 周期特異性藥物,核酸堿基結構示意圖,腺嘌呤,鳥嘌呤,胞嘧啶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,一碳單位與四氫葉酸,,5,10-甲酰四氫葉酸,脫氧胸苷酸（dTMP）,嘌呤核苷酸的合成1.從頭合成5-R-P IMP

7、 2.補救合成 腺嘌呤 AMP PRPP + 次黃嘌呤 IMP + PPi 鳥嘌呤 GMP 腺嘌呤核苷,④C8 N5,N10=CH-FH4 ⑩C2

8、N10_CHO_FH4,APRT HGPRTHGPRT,腺苷激酶,AMP,,,,,,,磷酸核糖轉移酶,（5－磷酸核糖－α－焦磷酸）,次黃嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸的合成1.從頭合成 }→···→UMP → UDP2.補救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷 UMP 胞嘧啶

9、核苷 CMP 脫氧胸苷 dTMP,CO2 谷氨酰胺,嘧啶磷酸 核糖轉移酶,胞苷激酶,,→UTP CTP →···→dCTP,,CTP 合成酶,,,尿苷激酶,,磷酸戊糖途徑的氧化反應 葡萄糖——→→

10、6 磷酸葡萄糖+2NADP++H2O G-6-PD 5 磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+

11、 脫氧(核糖)核苷酸的生成 NDP dNDP,,核糖核苷酸還原酶,,,己糖激酶,,,抗腫瘤藥阻斷DNA合成的作用環(huán)節(jié),,,,,,甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤),1.二氫葉酸還原酶抑制劑,藥理作用對二氫葉酸還原酶有強而久的抑制作用 ①使dTMP合成受阻 ②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。 臨床應用 急性白血病

12、（兒童）；絨癌等。亞葉酸鈣作為救援劑可減輕骨髓毒性（大劑量MTX經(jīng)一定時間后用救援劑，提高對實體瘤的效果）,,氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),2.胸苷酸合成酶抑制劑,藥理作用5-FU在胞內(nèi)轉變?yōu)?F-dUMP (5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸)抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，阻止DNA合成，影響S期(5F-UMP)摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，對其他各期細胞也有作用臨床應用 對多種腫瘤有

13、效，消化道腫瘤及乳腺癌療效好,6-巰嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),次黃嘌呤,巰嘌呤,3.嘌呤核苷酸互變抑制劑,藥理作用6-MP轉化為硫代肌苷酸(TIMP)阻止IMP轉變?yōu)锳MP和GMP，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，影響S期(對G1期也有延緩作用)臨床應用 急性淋巴細胞白血病(兒童)慢;絨癌(大劑量),4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea

14、,HU),藥理作用 抑制核苷酸還原酶，抑制核苷酸轉變成脫氧核苷酸,抑制DNA的合成;選擇性地作用于S期細胞。臨床應用 慢粒；暫時緩解轉移性黑色素瘤腫瘤細胞部分同步化，集中于G1期,5.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C),,,,藥理作用Ara-C轉化為Ara-CMP （磷酸胞苷）;經(jīng)磷酸激酶作用轉化為Ara-CDP和Ara-CTP, 抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可摻入DNA中干擾

15、其復制, 使細胞死亡。臨床應用 用于急粒、急單等,干擾核酸合成藥的主要特點,不良反應消化道反應、骨髓抑制： 均可出現(xiàn)，5-FU、MTX顯著脫發(fā)、腎損（大劑量）：5-FU、MTX肝臟損害,二、直接影響DNA結構及功能的藥物 周期非特異性藥物 多可直接與DNA共價鍵結合，從而破壞 DNA。包括以下藥物： 1. 烷化劑 2. 鉑類 3. 某些抗癌抗生素

16、4. 拓撲異構酶抑制劑,1.烷化劑,具有活潑的烷化基團：氯乙胺基，乙撐亞胺基，磺酸酯基主要與DNA兩條互補鏈上的鳥嘌呤N7或其他堿基基團結合，導致：①交叉聯(lián)結，阻礙DNA復制； ②脫嘌呤，DNA鏈斷裂；③季銨N致電子密度和分布變化，復制時堿基配對錯碼,CH2CH2Cl NR—N CH2CH2Cl(雙)氯乙胺基 乙撐亞胺基,,,,

17、,,CH2OSO2·CH3 CH2OSO2·CH3 磺酸酯基,,烷化劑的烷化作用示意圖,環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),藥理作用 抗腫瘤，免疫抑制 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥

18、 丙烯醛 臨床應用 廣譜，對惡性淋巴瘤療效較顯著，多發(fā)性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反應 消化道反應，骨髓抑制，出血性膀胱炎，脫發(fā),白消安(busulfan,又名馬利蘭myleran)窄譜,慢粒療效顯著(緩解率80～90%),亞硝脲類 (nitrosoureas) p494→脂溶性高,易透BBB,用于腦瘤、黑色素瘤及胃腸道腫瘤等,烷化劑的主

19、要特點,順鉑（cisplatin，DDP）與DNA單鏈內(nèi)或雙鏈間的交叉聯(lián)結廣譜，對多種實體瘤有效，與BLM、VLB聯(lián)合化療可根治睪丸腫瘤不良反應 消化道反應，腎臟毒性，骨髓抑制，聽力減退等卡鉑 作用同順鉑，腎毒性等小但骨髓抑制↑奧沙利鉑 第三代鉑類,2.鉑類,3.破壞DNA的抗生素類絲裂霉素(mitomycin C,MMC)周期非特異性藥物。與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結;廣譜,常用于消化道腫瘤；毒性較大。,,,氨

20、甲酰酯基,,絲裂霉素的生物還原活化及對DNA鏈內(nèi)交聯(lián)的作用,,與DNA的A-T結合，導致DNA單鏈或雙鏈斷裂，阻止DNA復制以皮膚、肺分布較多且不易滅活，鱗狀上皮癌首選，也用于淋巴瘤、睪丸癌（與DDP及VLB合用可部分根治）無免疫抑制，骨髓抑制輕，可致肺纖維化,博來霉素（BLM）,博來霉素的結構,不同組分R不相同,博來霉素與DNA相互作用,形成 BLM-DNA-Fe2+-O2復合物,4.拓撲異構酶抑制

21、劑,喜樹堿類 干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ，破壞DNA結構，抑制DNA合成，主要作用于S期。喜樹堿 用于胃癌、腸癌、絨癌、粒系白血病。不良反應較大：胃腸反應、骨髓抑制、血尿、脫發(fā)等。羥基喜樹堿 用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌、白血病。不良反應較輕。,鬼臼毒素類,鬼臼毒素與微管蛋白結合，破壞紡錘絲形成依托泊苷干擾DNA拓撲異構酶Ⅱ，使DNA雙鏈斷裂，常與順鉑、博來霉素聯(lián)用于治療肺癌及睪丸腫瘤替尼泊苷用于兒童白血?。▼雰簡魏思毎园籽?/p>

22、?。┎涣挤磻汗撬枰种疲婪磻?，大劑量肝毒性,三、嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物周期非特異性藥物影響轉錄過程嵌入DNA，干擾模板功能如放線菌素D和蒽環(huán)類抗生素(柔紅霉素、阿霉素等),放線菌素D(dactinomycin, DACT),嵌入DNA雙螺旋鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶的功能阻止mRNA的合成周期非特異性藥物，對G1期作用較強，抑制G1期轉變成S期。窄譜，用于腎母細胞瘤、橫

23、紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤等,放線菌素D 嵌入DNA的模式圖,蒽環(huán)類,嵌入DNA堿基對之間，抑制DNA的模板功能阻止轉錄及DNA復制.不良反應為骨髓抑制和心臟毒性多柔比星(doxorubicin，阿霉素 ADM) 廣譜，可用于急性白血病、惡性淋巴瘤及實體瘤等多種聯(lián)合化療方案柔紅霉素(daunorubicin, DNR) 用于急淋，急粒,四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響蛋白質(zhì)合成的各個環(huán)節(jié)。①

24、干擾氨基酸供應的藥物(如門冬酰胺酶); ②影響微管蛋白的藥物(如長春堿類、鬼臼毒素類和紫杉醇) ; ③干擾核蛋白體功能的藥物(如三尖杉酯堿),1.微管蛋白活性抑制劑,長春堿類 能與微管蛋白特異性結合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有絲分裂。周期特異性藥物。長春堿（vinblastin，VLB） 急性白血病，何杰金氏病，絨癌，睪丸腫瘤主要引起骨髓抑制，偶見外周神經(jīng)炎長春新堿（vincristin，VCR）急淋（

25、童），淋巴瘤，其他腫瘤的聯(lián)合化療主要不良反應為神經(jīng)毒性，骨髓抑制不明顯,紫杉醇(paclitaxel）,選擇性促進微管蛋白聚合并抑制解聚，影響紡錘絲功能，抑制有絲分裂。 對轉移性卵巢癌和乳腺癌效果較好不良反應：骨髓抑制，周圍神經(jīng)病變等,Ⅱ影響核蛋白體功能 阻止蛋白質(zhì)合成的藥物三尖杉酯堿類抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,并使核蛋白體分解,釋放新生肽鏈,但不阻止mRNA或tRNA與核蛋白體的結合。用于急粒、急單,Ⅲ影

26、響原料供應的藥物L-門冬酰胺酶(L-asparaginase)◆水解門冬酰胺,使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺,生長受抑制。正常細胞影響小?！糁饕糜诩毙粤馨图毎园籽　艄撬枰种谱饔煤币?第三節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥的存在問題和應用原則,一、毒性反應近期毒性 共有：骨髓、消化道、毛囊 特有：心、腎、肺、神經(jīng)、膀胱遠期毒性 第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸,脊髓抑制較輕博來霉素,多柔比星,順鉑,博來

27、霉素,長春新堿,環(huán)磷酰胺,二、耐藥性,天然耐藥性獲得性耐藥性 △原藥耐藥性(primary drug resistance, PDR) △多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR) 主要機制：P-糖蛋白（P-gp ）主動外排克服耐藥：用藥方案 、新藥 逆轉抗藥性 、基因治療 、抗P-gp抗體,三、應用原則,㈠從細胞增殖動力學考慮 ⒈招募作用 增長慢者先用周期非特

28、異性;增長快者如白血病,先用周期特異性藥物 ⒉同步化作用 ㈡從作用機制考慮 不同機制合用㈢從藥物毒性考慮⒈減少重疊⒉降低毒性㈣從藥物的抗瘤譜考慮 消化道腺瘤(氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂霉素);鱗癌(博來霉素,甲氨喋呤);肉瘤(環(huán)磷酰胺,順鉑,阿霉素)㈤給藥方法 大劑量間歇療法,一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物,第四節(jié) 非細胞毒類抗腫瘤藥,,二、單克隆抗體曲妥珠單抗 人表皮生長因子受體蛋白2利妥昔單抗 CD20三、信

29、號轉導抑制劑伊馬替尼 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑 慢粒吉非替尼 EGFR酪氨酸激酶抑制劑,四、 分化誘導劑 全反式維A酸 緩解急性髓白;13-順式維A酸預防頭頸部鱗癌。五、細胞凋亡誘導劑 As2O3治療早幼粒 六、新生血管生成抑制劑 重組人血管內(nèi)皮抑素,,Thank you！,干擾核酸合成,影響分裂,影響DNA,影響蛋白合成,嵌入DNA,抗惡性腫瘤藥對生物大分子的影響,,,,5-R

30、-P IMP,④C8 N5,N10=CH-FH4 ⑩C2 N10_CHO_FH4,,dUMP dTMP,,N5,N10–CH–FH4,dTMP 合成酶,,5FU抑制脫氧胸苷合成酶示意圖,dUMP,dTMP,,巰嘌呤作用機制示意

31、圖,,HGPRT,,AMP,,GMP,,HGPRT,次黃嘌呤,6-巰嘌呤,IMP,TIMP,,,羥基脲作用機制示意圖,,阿糖胞苷機制示意圖,Ara-C,Ara-CDP,,Ara-CTP,,,㈡抗腫瘤作用的生化機制⒈ 干擾核酸(DNA、RNA)生物合成①二氫葉酸還原酶抑制藥 ②胸苷酸合成酶抑制藥 ③嘌呤核苷酸互變抑制藥 ④核苷酸還原酶抑制藥 ⑤ DNA多聚酶抑制藥⒉直接影響DNA結構與功能①破壞DNA結構：交聯(lián)、斷裂、堿基錯誤配對

32、②抑制拓撲異構酶活性⒊干擾轉錄過程和阻止RNA合成 嵌入DNA⒋干擾蛋白質(zhì)合成與功能 ①影響微管蛋白活性 ②干擾核蛋白體功能藥 ③影響氨基酸供應藥⒌影響激素平衡①直接或反饋作用 ②阻斷性激素受體作用,抗代謝藥,影響分裂,影響DNA,影響蛋白合成,嵌入DNA,抗惡性腫瘤藥對生物大分子的影響,腫瘤細胞生物學與藥物治療,細胞周期 細胞凋亡 端粒酶與細胞增殖失控 細胞分化 侵襲和轉移 腫瘤抑制基因失活

33、 原癌基因激活,誘導分化抑制增殖促進凋亡,三、腫瘤細胞耐藥性,天然耐藥性獲得性耐藥性 △原藥耐藥性(primary drug resistance, PDR) △多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR) 主要機制：P-糖蛋白（P-gp ）將藥物排 出細胞外 克服耐藥：用藥方案 、新藥 其他：逆轉抗藥性 、