2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、脆性X綜合征 Fragile X Syndrome,,脆性X綜合征,概述臨床特征實驗室診斷治療預(yù)后風(fēng)險評估和遺傳咨詢產(chǎn)前診斷典型病例,概述,脆性X綜合征,又稱Martin-Bell綜合征(三核苷酸重復(fù)病)最常見的X連鎖的單基因性智力低下綜合征(OMIM 309550) 發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率:男性全突變率1:4000,女性全突變率1:6000-8000男性前突

2、變攜帶者1:800 女性前途變攜帶者1:260臺灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)全突變1例,臨床特征——FXS(1),智力障礙 男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度至重度智力障,這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān) 約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病,大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺察的或輕度的智力障礙,女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。,臨床特征——FXS(2),

3、特殊面容 顏面瘦長 前額突出 耳朵大 下巴前突 下頜大 嘴大唇厚 上門齒長 腭弓高 頭圍大巨睪 青春期后表現(xiàn)明顯,,臨床特征——FXS(3),語言障礙 許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語言障礙,較差的聽力和記憶力,有的患者在受到刺激時,不僅詞語少、吐詞不清,而且沒有正確的語言表達形式,有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常 可分為截然不同的兩類:一類表現(xiàn)為

4、膽怯、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能;另一類則表情歡快、好動、情緒煩躁、手勢能力增強,甚至行為暴躁。孤獨癥樣行為 如目光回避、觸覺障礙和重復(fù)性動作。,脆性X評分標(biāo)準(zhǔn),臨床特征——FXS(4),結(jié)締組織異常 皮膚松軟,張力減弱,關(guān)節(jié)松弛過度伸展,扁平足,關(guān)節(jié)脫位,二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀 出生過重、巨頭、身材過長等過度生長表現(xiàn)其它: 斜視、癲癇,臨床特征——FXTAS(1),脆性X相關(guān)

5、性震顫共濟失調(diào)綜合征(FXTAS)遲發(fā)的進行性小腦性共濟失調(diào)和意向震顫 認(rèn)知能力衰退,包括記憶喪失,行為困難,焦慮,孤僻,癡呆,震顫性麻痹,周圍神經(jīng)病變,下肢近端肌無力和自主機能障礙等男性前突變攜帶者患FXTAS風(fēng)險隨年齡增加而增加女性患者少見,臨床特征——FXTAS(2),不同年齡FMR1前突變男性攜帶者患FXTAS的風(fēng)險,攜帶FMR1前突變母親傳遞全突變至下一代的風(fēng)險,臨床特征——FXPOI(1),脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不

6、全(FXPOI):40歲前出現(xiàn)卵巢功能衰退的癥狀如閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松、焦慮、注意力不集中等,臨床特征——FXPOI(2),不同CGG重復(fù)數(shù)的FXPOI患病優(yōu)勢比,遺傳病理學(xué)——發(fā)展背景,1943年Martin和Bell首次報道1969年Lubs在2個具X連鎖智力低下的無血緣關(guān)系的家系中,發(fā)現(xiàn) 均帶有一條長臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體,并經(jīng)放射自顯影證實為X染色體,稱為“標(biāo)記X染色體”1977年Sutherland,定位于Xq27,并命

7、名為脆性部位(fragile site),脆性X綜合征因此得名1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X綜合征致病基因,命名為脆性X智力低下基因1---FMR1,遺傳病理學(xué)——FMR1基因,FMR1(Fragile X Mental Retardation 1) 定位Xq27.3,全長約38kb,17個外顯子和16個內(nèi)含子 5‘UTR有一個(CGG)n 三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列,重復(fù)序列中每9-10個CGG重復(fù)

8、有1個AGG嵌入,(CGG)n 在重復(fù)片段長度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性,在其上游大約250bp處有一個CpG島。,CpG島主要位于基因的啟動子和 第一外顯子區(qū)域約有60%以上基因的含有CpG島其甲基化會導(dǎo)致基因沉默,遺傳病理學(xué)——FMRP蛋白,結(jié)構(gòu):RNA的功能片段、細胞核輸出訊號區(qū)段、細胞核定位訊號區(qū)段作用: FMRP是一種RNA結(jié)合蛋白,能夠和特定的mRNA結(jié)合,并將之從細胞核攜帶運輸至細胞漿特定的位置翻譯,可以在細

9、胞核和細胞漿之間來回穿梭,是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑,影響神經(jīng)細胞突觸的可塑性。,脆性X智力低下蛋白(FMRP),遺傳病理學(xué)—(CGG)n動態(tài)突變,正常等位基因: n=5-44過渡區(qū)等位基因:也稱”灰區(qū)” n=45-54前突變等位基因: n=55-200 全突變等位基因: n>200-230,遺傳病理學(xué)—(CGG)n動態(tài)突變,遺傳病理

10、學(xué)—動態(tài)突變比較,,mRNA毒性,遺傳病理學(xué)—嵌合體,15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象:大小嵌合 體細胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合 基因超甲基化與非甲基化嵌合,實驗室診斷——檢測策略,參考 ACMG Guidline,實驗室診斷——檢測方法(1),細胞遺傳學(xué)檢測技術(shù): 常規(guī)G顯帶高分辨染色體核型分析 排出染色體異常 脆性X染色體檢測技

11、術(shù) 特異性、敏感性均低,不做首選方法,染色體 光鏡和電鏡圖示,,實驗室診斷——檢測方法(2),分子遺傳學(xué)檢測技術(shù)(ACMG): PCR(CGG)n直接擴增法 Southern 基因組印跡法,實驗室診斷——檢測方法(3),可選擇的檢測方法: RT-PCR 長鏈PCR 甲基化特異性三重PCR

12、 細胞免疫化學(xué)方法可以檢測FMRP FISH、序列分析等 Plus 對于有典型臨床表現(xiàn)的病人外周血檢查陰性,可以考慮換其他組織(如皮膚)檢查可能得到陽性結(jié)果,實驗室診斷——本室檢測方法,PCR (CGG)n直接擴增法印跡雜交southern blot,FMR1基因PCR產(chǎn)物結(jié)果分析,,1泳道:正常男性,29個CGG重復(fù)2泳道:正常女性,28和30個CGG重

13、復(fù)3泳道:女性灰區(qū)基因攜帶者,50和19個CGG重復(fù)4泳道:女性前突變,84和22個CGG重復(fù)5泳道:男性前突變,76個CGG重復(fù)6泳道:男性全突變,沒有正常帶,需要Southern基因組印跡分析,1泳道:正常男性2泳道:正常女性,一條甲基化帶(位于失活X染色體上),一條非甲基化帶(位于活性X染色體上)3泳道:男性前突變,75個CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析所得)4泳道:女性前突變,攜帶有92個CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析所得)

14、5泳道:男性全突變,攜帶有三種重復(fù)920、430和280個CGG重復(fù)6泳道:女性全突變,攜帶有355個CGG重復(fù)7泳道:男性前突變/全突變嵌合體,攜帶有510和84個CGG重復(fù)(結(jié)合PCR分析),,治療處理(1),脆性X綜合征:沒有特異性治療a、早期特殊教育訓(xùn)練,可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為管理措施,行為矯正技術(shù),語言訓(xùn)練等對患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。 b、行為異常可以適當(dāng)用藥物控制,但用藥要個體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測,并

15、且療效不顯著 。c、對于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的專科治療。d、葉酸,療效不確切。,治療處理(2),脆性X震顫/共濟失調(diào)綜合征: 沒有特異性的治療,注意日常生活的支持護理 脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全: 有特異性的治療,結(jié)合激素水平評估和生育要求給予相應(yīng)婦產(chǎn)科處理,遺傳咨詢與風(fēng)險評估(1),對于脆性X綜合征患者及其家庭的咨詢1) 全突變患者母親為前突變攜帶者或全突變

16、攜帶者/患者。2) 若母親為全突變攜帶者或患者,則其女兒有50%的幾率遺傳得其母親的全突變等位基因,其中又有50%的患病概率。而男孩有50%的幾率為患者。3)男性全突變患者多數(shù)不能生育,極少數(shù)全突變患者和鑲嵌性突變患者可能生育4) 全突變患者母親的姐妹可能為前突變或全突變的攜帶者, 其兄弟可能為前突變攜帶者。5) 全突變患者的外祖父母可能為前突變或灰區(qū)基因的攜帶者,注意有無FXTAS和FXPOI相關(guān)癥狀,遺傳咨詢與風(fēng)險評估(2)

17、,對于攜帶者的咨詢 1)男性前突變攜帶者在向下一代傳遞時重復(fù)順序一般不擴增 2)女性前突變攜帶者可能生育脆性X綜合征患兒,其前突變基因是否穩(wěn)定取決于其重復(fù)序列中(CGG)n的重復(fù)數(shù) 3)男性前突變攜帶者有患FXTAS的風(fēng)險 4)女性前突變攜帶者有患FXPOI的風(fēng)險,應(yīng)告知女性前突變攜帶者,可能生育年限會縮短,便于家庭和職業(yè)的選擇規(guī)劃。,,遺傳咨詢與風(fēng)險評估(3),灰區(qū)基因攜帶者的咨詢正常人群中約有1/100-1

18、/50的人為灰區(qū)基因攜帶者灰區(qū)基因攜帶者不會發(fā)病,其下一代子女也不會是脆性X綜合征患者,灰區(qū)基因有一定的擴增風(fēng)險,在傳遞給子代時有可能擴增為前突變,在更遠的世代中有可能擴增為全突變而發(fā)病灰區(qū)基因攜帶者不需要進行產(chǎn)前診斷。,遺傳咨詢與風(fēng)險評估(4),產(chǎn)前診斷:  對象: 曾生育過脆性X綜合征患兒的孕婦 證實為前突變攜帶者的孕婦 取樣: 羊水穿刺

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