狼瘡腎炎的進(jìn)展

1、狼瘡腎炎的進(jìn)展,王海燕北京大學(xué)腎臟疾病研究所北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科,內(nèi) 容：,狼瘡腎炎病理分型的深化認(rèn)識狼瘡腎炎治療的進(jìn)展狼瘡腎炎的若干特殊狀況,腎臟病理分型病理的活動性和慢性化積分狼瘡性腎炎的病理類型?？沙霈F(xiàn)轉(zhuǎn)型， 高達(dá)35％,狼瘡腎炎腎活檢的目的,,指導(dǎo)治療判斷預(yù)后,Pollak,Pirani,Schwartz的分類 （J Lab Clin Med 1964; 63:535-550）WHO分型：

2、1974 ，1982和1995二次修訂2003年ISN/RPS分型,狼瘡腎炎腎臟病理分型的歷史,ISN/RPS 2003 狼瘡病理分型,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–250,狼瘡性腎炎的活動性病變和非活動性病變 活動性病變 非活動性病變嚴(yán)重的細(xì)胞增生 1－3 GBM增厚

3、 毛細(xì)血管壞死 (1－3)×2 腎小球硬化 1－3中性粒細(xì)胞浸潤 1－3 球囊粘連 1－3核碎 1－3 纖維新月體 1－3蘇木素小體 1－3 GBM內(nèi)皮下ED白金耳形成 1－3 系膜區(qū)ED微血

4、栓形成 1－3 腎間質(zhì)纖維化 1－3細(xì)胞性新月體 （1－3）×2 血管硬化 1－3GBM內(nèi)皮下帶狀ED腎間質(zhì)單個核細(xì)胞浸潤 1－3血管纖維素樣壞死 （1－3）×2,Weening JJ, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–250,1995和2003年LN的病理分型的比較ⅠNormal

5、 ⅠMinimal mesangial LNⅡMesangiopathy,+,++ ⅡMesangial proliferation LNⅢFocal segmental GN Ⅲ Focal LN a)Necrotizing Ⅲ(A) b)Acti

6、ve & sclerosing Ⅲ(A/C) c)Sclerosing Ⅲ(C)ⅣDiffuse GN ⅣDiffuse LN a)with SEG lesions Ⅳ-S(A) Ⅳ-G(A)

7、 b)with necrotizing Ⅳ-S(A/C) Ⅳ-G(A/C) c)with active/necrotizing Ⅳ-S(C) Ⅳ-G(C) d)with sclerosingⅤDiffuse membranous GN Ⅴmembranous LN a)Pure membranous GN

8、 Ⅴ+ Ⅲ, Ⅴ+ Ⅳ b)MN+Ⅱ Ⅴ+ ⅥⅥAdvanced sclerosing GN ⅥAdvanced sclerosing LN,新分型的主要改變,取消正常類型各型之間劃分更為精確明確定義活動性和慢性病變IV型增加亞型 節(jié)段性 (LN IV-S) 和全球性 (LN IV-G) 病變IV病例增加

9、取消V型的亞型IV型: 硬化腎小球 ? 90%,2003 ISN/RDS狼瘡分型的不足之處,病理醫(yī)師的共識，沒有臨床終點(diǎn)事件的鑒定腎小球病變中的一些認(rèn)識分歧彌漫性狼瘡腎炎（IV）節(jié)段或全球分布的臨床意義？純膜性狼瘡（IV）是否存在？其臨床意義？以腎小球病變?yōu)榛c(diǎn)；對小管-間質(zhì)及血管病變重視不夠,Class IV 彌漫型狼瘡腎炎≥50％腎小球受累；活動或非活動病變；節(jié)段或全球性分布: 系膜

10、、內(nèi)皮病變、MPGN、新月體、白金耳、內(nèi)皮下D沉積。 Ⅳ-S(A) 活動性、彌漫、節(jié)段性增生性LN Ⅳ-G(A) 活動性、彌漫、全球性增生性LN Ⅳ-S(A/C) 活動性及慢性、彌漫性、節(jié)段性增生硬化性LN Ⅳ-G(A/C) 活動性及慢性、彌漫性、全球性增生硬化性LN Ⅳ-S(C) 慢性瘢痕性、彌漫性、節(jié)段硬化性LN Ⅳ-G(C)

11、慢性瘢痕性、彌漫性、全球硬化性LN,指出細(xì)胞性新月體和/或纖維素樣壞死腎小球比例,ISN/RPS 2003 狼瘡腎炎病理分型,Ⅳ型LN,,,Ⅳ-S(A),Ⅳ-G(A),Ⅳ-S(C),IV-S vs. IV-G 預(yù)后意義？,既往研究認(rèn)為 LN IV-S (old LN-III)較 LN-G的長期預(yù)后差,Najafi CC, et al. Kidney Int 2001; 59: 2156–2163.,三大洲的三項(xiàng)回顧性研究均未發(fā)現(xiàn)二者

12、長期預(yù)后存在差異,Mittal B, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:1050–9Yokoyama H, et al. Kidney Int 2004;66:2382-8Hill GS, et al. Kidney Int 2005;68:2288–97,,Ⅳ型LN S與G 病理改變對比,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Ⅳ G 活動病變更重Ⅳ S

13、 與ANCA相關(guān)小血管炎關(guān)系？？？,Ⅳ 型LN S與G 臨床資料對比,,,,,,,,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Yu F, et al. Lupus 2009;18(12):1073-81.,Ⅳ 型LN S與G 腎臟存活率比較,兩者預(yù)后不同兩者發(fā)病機(jī)理不同 ——不是一種類型,Ⅳ型LN S與G,關(guān)于LN的腎小管間質(zhì)病變 活動性病變：腎小管萎縮，腎間質(zhì)水腫，

14、 單個核細(xì)胞浸潤。 量化：1：≤25％， 2：25－50％， 3：＞ 50％，≥75％慢性病變：腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。 量化：1：≤25％， 2：25－50％， 3：＞ 50％，≥75％,腎小管間質(zhì)病變,,Analysis of Tubulointerstitial Lesions in Patients

15、 with LN Classified by 2003 ISN and RPS Classification: A Large Cohort Study from Multi-Centers in China,Multicenter analysis, 313 patients: 5 hospitalsPeking Univ 1st Hospital: 208Affiliated Hospital of Ningxia Medica

16、l Univ: 37Cangzhou Central Hospital:34Baotou Medical College 1st Hospital: 20Chifeng 2nd Hospital: 14The 2003 ISN/RPS classification of LN might reflect the related TI lesions,Yu F, Wu LH,……Liu G. Kidney Int 2010,腎

17、間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤,間質(zhì)-小管病變與LN的腎臟生存率,腎小管萎縮,腎間質(zhì)纖維化,多因素回歸分析： 間質(zhì)細(xì)胞浸潤， 腎小管萎縮， 間質(zhì)纖維化，是腎臟預(yù)后的獨(dú)立高危因素,病理 例 腎小球病理 血尿分級（例數(shù)） 足細(xì)胞數(shù) 尿蛋白量 分型 數(shù) 活動指數(shù) 0 1 2 3 個/20hp

18、 g/24h Ⅲ型 8 5.63±1.49 1 2 4 1 8.5±4.1 2.02±1.58Ⅳ型 20 11.40±3.98b 1 7 12 14.9±10.0b 5.74±3.34Ⅴ型 3 3.00±

19、0c 2 1 0 4.75±3.60注： Ⅳ型與Ⅴ型比較，bP?0.01；與Ⅲ型比較，cP?0.01 免疫化學(xué)法（抗足細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白podocalyxin抗體）,,,,,尿足細(xì)胞監(jiān)測活動性狼瘡腎炎的意義,中華內(nèi)科雜志2007，46（2）：127-10,內(nèi) 容：,狼瘡腎炎病理分型的深

20、化認(rèn)識狼瘡腎炎治療的進(jìn)展狼瘡腎炎的若干特殊狀況,SLE：發(fā)病機(jī)制？,遺傳背景 感染 環(huán)境因素性激素藥物其它,免疫調(diào)節(jié)紊亂凋亡細(xì)胞清除障礙自身免疫,,,體液免疫,細(xì)胞免疫,,,多種自身抗體形成,,,,臟器損傷,,,補(bǔ)體/緩激肽系統(tǒng),,腎小球免疫復(fù)合物的沉積,抗DNA抗體起主導(dǎo)作用循環(huán)免疫復(fù)合物原位免疫復(fù)合物,臨床現(xiàn)象部分狼瘡腎炎抗DNA抗體陰性抗DNA抗體陽性不一定有腎損害,是否存在針對腎小球固有細(xì)胞的自身抗

21、體？抗DNA抗體如何沉積到腎小球？,98%狼瘡腎炎患者血清存在 抗人類系膜細(xì)胞抗體靶抗原存在于 HMC細(xì)胞膜上結(jié)合為抗原抗體反應(yīng)：F(ab)2不需要DNA介導(dǎo)：DNA酶處理與抗DNA抗體的關(guān)系？,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,,HMC靶抗原的分離純化,分離細(xì)胞膜色譜層

22、析FPLCHPLC？靶抗原多樣性臨床意義？蛋白質(zhì)鑒定？,Mono Q 陰離子層析曲線,患者A的血清,患者B的血清,unpublished data,識別多種靶抗原靶抗原存在于細(xì)胞膜上結(jié)合不需要DNA介導(dǎo)：DNA酶處理,Du et al. J Clin Immunol 2006;26(2):138-44,狼瘡腎炎患者血清中存在針對HMC的自身抗體,,抗DNA抗體可識別HMC靶抗原仍位于細(xì)胞膜抗原抗體反應(yīng)與DNA無關(guān),抗

23、DNA抗體與HMC的蛋白存在交叉反應(yīng)？,Du H, et al. Clin Exp Immunol 2006;145:21–27,C1q & CRP：acute phase proteins,Zhang J, et al. Plos Pathog 2009; 5(1): e1000282.,Apoptotic cells?,FH,,,IgG型抗C1q抗體與狼瘡腎炎相關(guān)SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），

24、p<0.005LN-IV：71.95%正常對照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗體與病情活動相關(guān)IgG2最為突出,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:172–8,,抗mCRP抗體陽性與狼瘡腎炎相關(guān)LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%) p=0.034抗mCRP抗體與狼瘡活動相關(guān)SLEDAIARF,Tan

25、 Y, et al Human Immunol 2008;69:840-4,狼瘡腎炎的治療,——針對免疫調(diào)節(jié)紊亂治療活動期病變分級治療及分期治療的原則——降壓、降脂藥物、 保護(hù)腎功能,一、無LN的臨床表現(xiàn)，僅免 疫血清學(xué)檢查異常二、輕癥表現(xiàn)、尿蛋白＜3g/d 無大量RBC,腎功正常三、腎病綜合征、尿RBC不 多、腎功能正

26、常四、腎炎綜合征+腎病綜合 征、 腎功有損害五、全身活動性病變和/或腎炎 綜合征、進(jìn)行性少尿 Scr↑六、伴溶血性尿毒癥、抗磷脂抗 體綜合征七、伴惡性高血壓八、臨床及病理均呈慢性過程,病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ型 a or a/c

27、 病理Ⅳ型細(xì)胞新月體血管炎伴血栓性微血管病,密切追蹤P20~40mg/d, CTX?P60~80mg/d+CTXP沖擊治療　P+CTXP沖擊治療 P+CTX+抗凝藥物或阿司匹靈首先降壓不要用P、CTX,狼瘡腎炎的分級治療原則,,需結(jié)合整體病變活動情況,SLEDAI評分系統(tǒng),誘導(dǎo)緩解治療,,長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥爭取完全緩解,治療目標(biāo),,,減少副作用,活動性

28、狼瘡腎炎的分期治療原則,活動性狼瘡性腎炎 的循證醫(yī)學(xué)治療研究,AJKD,2004,,25個RCT研究內(nèi)容,一、比較CTX + Ｐ（AＺA+Ｐ）~ 單用Ｐ　　12個二、血漿置換+Cytotoxic agents~單用Cytotoxic agents 7個三、CYS A 2個四、MMF 1個五、misoprostol 1個六、iv I

29、g 1個七、iv MP 1個,AJKD,2004,,,,,,,,,,,誘導(dǎo)治療—經(jīng)典方案,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX靜脈沖擊 初始劑量０.75g (如GFR下降1/3, 劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數(shù), 保持＞３０００/?l逐漸增加CTX劑量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, --每3個月1次, 共1年？CTX靜脈用藥

30、或口服的療效之對比？CTX 合理劑量,,強(qiáng)的松龍強(qiáng)化治療,0.5?1.0g/d X3天一般—療程，必要時二?三療程一定要有適應(yīng)癥不要在嚴(yán)重感染、鈉、水潴留時冒然應(yīng)用可與抗菌素、血透配合應(yīng)用抓緊時機(jī),誘導(dǎo)治療—經(jīng)典方案,,激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX靜脈沖擊 初始劑量０.75g (如GFR下降1/3, 劑量為0.5g)10-14天檢查WBC記數(shù), 保持＞３０００/?l

31、逐漸增加CTX劑量至 1.0g, 每3-4周1次,共6次, --每3個月1次, 共1年？CTX靜脈用藥或口服的療效之對比？CTX 合理劑量,維持腎生存率-保護(hù)腎功能,Austin HA III, et al. N Engl J Med 1986; 314: 614-9,有危險性的病例數(shù),隨訪（月）,,無腎衰竭的患者百分?jǐn)?shù),,PRED=強(qiáng)的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服環(huán)磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+環(huán)磷酰胺IVCY=靜脈環(huán)磷

32、酰胺,Euro-Lupus Nephritis Trial,隨機(jī)對照多中心研究, 　Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大劑量CTX0.5g/m2體表面積?增加劑量：0.25mg/次 (WBC>3000)小劑量CTX 0.5g/次×6次,Arth &Rheum 2002,46:2121,* 二組均用P；均以AZA于維持緩解,追蹤40個月,治療失敗,經(jīng)過6個月治