再障高潔 ppt課件

1、再生障礙性貧血株洲市三三一醫(yī)院 腫瘤血液科 高 潔,,再生障礙性貧血 ——骨髓衰竭性疾病,再生障礙性貧血簡稱再障，是一種可能由不同病因和機制引起的骨髓造血功能衰竭癥。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染綜合征。免疫抑制治療有效。,流行病學(xué),發(fā)病率: 歐美 0.47-1.37/10萬人，日本 1.47-2.4/10萬人，我國0. 74/1

2、0萬人年齡：各年齡均可發(fā)病，中位年齡25歲，老年人發(fā)病率較高性別：男女均等地域分布：亞洲多于歐洲和北美,病因分類,獲得性：藥物：氯霉素類抗生素、磺胺類藥物、抗腫瘤藥物化學(xué)毒物：苯放射線：X、γ射線病毒：丙肝、人類微小病毒B19、風(fēng)疹、EB病毒、HIV。繼發(fā)于PNH：PNH-AA綜合征妊娠，細菌（結(jié)核桿菌），免疫性疾病等遺傳性：兒童Fanconi 貧血（常染色體隱性遺傳病，多發(fā)生于非洲和歐洲）、先天性角化不良特發(fā)性：

3、占65%,苯繼發(fā)全血細胞減少,放射線與再障,Marie Curie (1867-1934) French, Winner of two Nobel Prize for her work on radioactivity, died of aplastic anemia in 1934Causes injuries of DNAIncrease risk of aplastic anemia and acute leukemia,發(fā)

4、病機制,發(fā)病機制不明，可能的機制包括：造血干祖細胞內(nèi)在的缺陷（“種子學(xué)說”） 再障患者CD34+細胞較正常人明顯減少，體外克隆時各系集落形成減少。同種異體造血干細胞移植可使造血恢復(fù)。造血微環(huán)境支持功能缺陷（“土壤學(xué)說”） 血清造血正調(diào)控因子如干細胞因子（SCF)減少而負調(diào)控因子IFN、IL-2、TNF、IL-8增加，造血干細胞移植不易成功。免疫因素介導(dǎo)的造血異常（“蟲害學(xué)說”） 免疫異常，T4/T8比例倒置

5、。免疫抑制治療有效。遺傳因素：AA發(fā)生與HLA-II型抗原有關(guān)，對ATG/ALG、CSA療效好。,發(fā)病機制,目前多數(shù)學(xué)者認為Ts（CD8）細胞介導(dǎo)的造血干細胞損傷是AA發(fā)病的最主要的機制。T 抑制細胞 (CD8)功能亢進 →損傷造血干細胞→再障免疫抑制治療的理論基礎(chǔ),臨床表現(xiàn),貧血皮膚黏膜蒼白，乏力，呼吸困難，心絞痛出血瘀點，瘀斑，血腫嚴(yán)重者血尿，便血，甚至顱內(nèi)出血 感染口咽部，肺，肛周為最好發(fā)部位多出現(xiàn)于中性粒絕對

6、值<1.0甚至0.5×109/L時細菌感染為主，廣譜抗菌素應(yīng)用可繼發(fā)真菌感染,臨床表現(xiàn),重型再障,,快速進展的貧血重度感染、高熱廣泛出血 ，顱內(nèi)出血，危及生命,非重型再障：起病和進展較緩慢，病情較重型輕。,國際AA診斷建議檢查項目,全血細胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細胞計數(shù) 外周血涂片檢查 兒童HbF含量測定，且應(yīng)在輸血前檢測 骨髓涂片和活檢，包括細胞遺傳學(xué)檢查 50歲以下患者，外周血細胞遺傳學(xué)檢查排除范可尼貧

7、血 酸溶血試驗和或流式細胞術(shù)檢測PIG錨定蛋白（CD55，CD59） 如果酸溶血試驗陽性或PIG錨定蛋白缺乏，則檢測尿含鐵血黃素 VitB12和葉酸 肝功能檢查 病毒學(xué)檢測：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等 ANA和抗dsDNA 胸片 腹部超聲,實驗室檢查,外周血SAA：呈重度全血細胞↓ WBC＜2×109／L [N]<0.5×109/L

8、 PLT＜20×109／L 網(wǎng)織紅細胞絕對值＜15×109／LNSAA:達不到SAA的程度正細胞性貧血淋巴細胞比值相對增多外周血中無幼稚粒、紅細胞,實驗室檢查,SAA血象：紅細胞形態(tài)大致正常，白細胞僅見一個淋巴細胞。血小板極少。,NSAA血象：紅細胞形態(tài)大致正常，可見淋巴細胞、中性粒細胞和血小板。,實驗室檢查,骨髓SAA多部位增生重度減低，巨核細胞缺乏淋巴細

9、胞、非造血細胞比例↑骨髓活檢：造血組織均勻減少。 造血組織＜25％，脂肪細胞＞75％（正常1︰1）,Lab Findings/Bone Marrow,Marrow biopsy: hypoplasia with fat replacement,Lab Findings/Marrow Aspiration,HypocellularityProminent non-hematopoietic cells,Aplastic Anem

10、ia,Normal,,SAA骨髓象：有核細胞增生重度減低。,NSAA骨髓象：有核細胞增生減低。,,SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見成纖維細胞（1）、淋巴細胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見造血細胞。,NSAA骨髓象:淋巴細胞較多，可見中性晚幼粒細胞。桿狀核和分葉核粒細胞，晚幼紅細胞核高度致密，濃縮呈“炭核”樣。,,正常骨髓組織,再障骨髓組織,診斷標(biāo)準(zhǔn),全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞百分?jǐn)?shù)＜0.01，淋巴細胞比例增高一般無肝脾腫大骨髓多部位

11、增生減低（ ＜ 正常50%）或重度減低（ ＜ 正常25%），造血細胞減少，非造血細胞比例增高，骨髓小粒空虛（有條件者作骨髓活檢可見造血組織均勻減少）能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如PNH、MDS-RA、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病等一般抗貧血藥物治療無效,分型診斷標(biāo)準(zhǔn),重型再生障礙性貧血 SAA-I or AAA發(fā)病急，貧血進行性加重，常伴嚴(yán)重感染或（和）出血符合下列3項中2項：中性粒細胞絕對值<0.5 &

12、#215;109/L, 血小板<20 ×109/L, 網(wǎng)紅絕對值<15 ×109/L骨髓增生廣泛重度減低（低于正常的25%），其中造血細胞比例<30%(如僅支持治療，1年生存率<20%),分型診斷標(biāo)準(zhǔn),極重型再生障礙性貧血 VSAASAA-I的中性粒細胞絕對值<0.2 ×109/L非重型再生障礙性貧血 NSAA or CAA各項指標(biāo)達不到SAA-I型標(biāo)準(zhǔn)如NSA

13、A病情惡化，臨床、血象及骨髓象達SAA-I型診斷標(biāo)準(zhǔn)時，稱SAA-II型。,AA分型：,,急慢性再障鑒別,急性再障 慢性再障 1、起病 急 緩 2、癥狀 以嚴(yán)重出血

14、 貧血為主 及感染為主 3、血象： 中性粒0.5 ×109/L 血小板20 網(wǎng)紅15 4、骨髓 多部位增生極 度低下、無巨核

15、 可有增生 但巨核↓ 5、預(yù)后 不良、多于 較好、 6～12個月死亡 少數(shù)死亡,鑒別診斷,與全血細胞減少的其他疾病相鑒別陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）骨髓增生異常綜合征（MDS）Fanconi貧

16、血自身抗體介導(dǎo)的全血細胞減少急性造血功能停滯白細胞不增高性白血病惡性組織細胞病,陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）,發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿 血Ham試驗陽性，尿含鐵血黃素試驗（Rous）陽性 蛇毒因子溶血試驗陽性 微量補體溶血敏感試驗（MCLST）陽性 骨髓或外周血CD55＋、CD59＋細胞↓,骨髓增生異常綜合征（MDS）,(一)臨床表現(xiàn)：不明原因的進行性貧血和／或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，腫大程度

17、多不顯著。 (二)實驗室檢查： 1.外周血象：一系、二系或全血細胞減少，偶可有白細胞增多。血涂片可見幼稚細胞、巨大紅細胞、小巨核細胞或其他病態(tài)細胞。 2.骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈增生低下。至少有二系病態(tài)造血：如粒、紅細胞類巨幼樣變、小巨核細胞增多等。 3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細胞異常定位。 4.細胞遺傳學(xué)檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見的有5q-，-7,+8等

18、。 5.造血祖細胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少,MDS的分型標(biāo)準(zhǔn),診斷MDS后再按骨髓及外周血中原始細胞多少進行分型： 1.難治性貧血(Refractory anemia, RA) 2.環(huán)形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始細胞增多的難治性貧血(RA with excess of blasts, RAEB) 4.轉(zhuǎn)變中的原始

19、細胞增多的難治性貧血(RAEB in fransformation, RAEBT) 5.慢性粒－單核細胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML),,治療,支持治療：保護措施；對癥治療針對發(fā)病機制的治療：免疫抑制治療 (IST)；促造血治療異基因造血干細胞移植 Allo-HSCT,保護措施,預(yù)防感染（飲食及環(huán)境衛(wèi)生，SAA保護性隔離）避免出血（防止外傷及劇烈活動）杜絕接觸各類危險

20、因素（對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物）酌情預(yù)防性給予抗真菌治療必要的心理護理,對癥治療,糾正貧血： 濃縮RBC輸注，尤其Hb<60g/L控制感染：WBC<1×109/L時應(yīng)注意，尤其WBC<0.5×109/L時隔離病房，消毒；細菌培養(yǎng)+藥敏；廣譜抗菌素，必要時用抗真菌劑；靜脈IgG；G(M)-CSF；WBC輸注通常不用控制出血：發(fā)生嚴(yán)重出血或血小板<10×109/L

21、時血小板輸注；止血藥物應(yīng)用；凝血因子不足時應(yīng)予糾正護肝治療：AA常合并肝損，應(yīng)酌情護肝治療,免疫抑制治療,ATG/ALG (抗胸腺細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白)兔 ATG 3～5mg/kg ×5天馬 ALG 10～15mg/kg×5天需做過敏試驗，用藥過程中需糖皮質(zhì)激素防治過敏反應(yīng)，輸注不宜過快，每日計量維持點滴12-16小時，可與環(huán)孢素組成強化免疫抑制方案。有效率50%, 無條件行移植的SAA患者的首選治

22、療用藥2-3月后出現(xiàn)療效，價格昂貴，血清病，10%患者發(fā)展成克隆性疾病如MDS，白血病等,免疫抑制治療,環(huán)孢菌素A (CsA)適用于全部AA。有效率30%3～5mg/kg/d廣泛應(yīng)用于基層醫(yī)院，副作用為肝腎毒性其他：如大劑量甲強龍，CTX沖擊等強化IST: ATG/ALG+CsA 有效率50-70%，已列為無條件行移植的SAA患者的一線治療,ATG therapy,,ATG plus CsA for SAA,促造血治療,

23、雄激素治療：適用于全部AA。 司坦唑醇（康力龍） 2mg tid 十一酸睪酮（安雄） 40-80mg tid 達那唑 0.2g tid 丙酸睪酮 100mg/d 肌注療程及劑量應(yīng)視藥物的作用效果和不良反應(yīng)（男性化、肝損、水鈉潴留）調(diào)整。,促造血治療,造血生長因子：適用于全部AA，特別是SAA。 G(M)-CSF:5ug/（kg·d） 能顯著迅速的提高中性粒細胞水平，停藥后維持

24、時間短。適用于中性粒細胞絕對值極低，出現(xiàn)嚴(yán)重感染，及手術(shù)前的患者 IL- 11 & TPO ：血小板減少 EPO ：50-100U/ （kg·d）貧血一般在免疫抑制治療SAA后使用，劑量可酌減，維持3個月以上為宜。,造血干細胞移植,40歲以下無感染及其他并發(fā)癥有合適供體SAA患者,,可考慮造血干細胞移植,重型再障的治療策略,,AA的療效標(biāo)準(zhǔn),基本治愈：貧血和出血癥狀消失

25、 Hb≥120g/L（男）110g/L（女） WBC≥4.0×109/L PLT≥100×109/L 隨訪1年無復(fù)發(fā),,緩解：貧血和出血癥狀消失 Hb≥120g/L（男）100g/L（女） WBC≥3.5×109/L PLT一定程度增加 隨訪3個月病情

26、穩(wěn)定或繼續(xù)進步,,明顯進步：貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)， 不輸血， Hb較治療前1個月內(nèi)常見值增長30g/L以上，并能維持3個月。 判定以上三項療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個月內(nèi)不輸血。無效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規(guī)未達明顯進步。,預(yù) 后,NSAA 多數(shù)可緩解甚至治愈，僅少數(shù)進展為SAA II型SAA 發(fā)病急、病情重、以往病死率極高（大于90%）

27、 近10年，治療方案改進，預(yù)后明顯改善，仍約三分之一患者死于感染和出血。,預(yù) 防,加強勞動和生活環(huán)境保護避免暴露于各類射線不過量接觸有毒化學(xué)物質(zhì)（苯類化合物等）盡量少用、不用可能損傷骨髓的藥物,要點,獲得性，遺傳性，65%為特發(fā)性藥物，化學(xué)毒物，放射線，病毒感染等病因，尤其是苯，氯霉素等T細胞免疫介導(dǎo)的造血干細胞損傷為主要發(fā)病機制臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血實驗室檢查為全血細胞減少、網(wǎng)織紅細胞絕對值下降，骨髓增生低下，非