劉先領(lǐng)從e到beyond如何利用抗血管生成治療超越傳統(tǒng)化療

1、從E4599到BEYOND：如何利用抗血管生成治療超越傳統(tǒng)化療,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院劉先領(lǐng),主要內(nèi)容,歷史數(shù)據(jù)：2000年初期化療達(dá)到治療瓶頸,腫瘤學(xué). 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版:P276.,TKI藥物的出現(xiàn)僅為NSCLC突變患者治療帶來(lái)突破,1. Zhou et al. Lancet Oncol 2011; 2. Mok et al. NEJM 2009; 3. Han et al. JCO 2012; 4. Mi

2、tsudomi et al. Lancet Oncol 2010; 5. Maemondo et al. NEJM 2010；6. Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016.,化療或者TKI治療患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-02

3、1);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,聯(lián)合抗血管生成治療,mPFS： ？,腫瘤十大特征：誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一,VEGF抑制劑,Hanahan

4、 D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)/VEGF受體(VEGFR)以及抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)的治療策略,Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395.Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440.,以VEGF為靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)小分子靶向藥物治療晚期NSCLC的研究匯總

5、,Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.,,Ramucirumab+多西他賽二線治療NSCLC延長(zhǎng)患者OS及PFS,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,貝伐珠單抗精確靶向VEGF，通過(guò)抑制血管生成持續(xù)控制腫瘤1,2,貝伐珠單抗,VEGF受體,VEGF,貝伐珠單抗阻止VEGF和受體的

6、結(jié)合1,2貝伐珠單抗半衰期長(zhǎng) (大約20天) ，可以持續(xù)控制腫瘤3,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Produc

7、t_Information/human/000582/WC500029271.pdf,與傳統(tǒng)治療相比，貝伐珠單抗通過(guò)多項(xiàng)作用從而提高化療療效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L,

8、 et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et

9、 al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Mi

10、ller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mes

11、iano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Rib

12、eiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya

13、 S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principle

14、s & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et

15、al. J Urol 1999; 161:960-963.,從ECOG 4599到BEYOND：Why？,E4599證實(shí)歐美人群獲益,E4599研究設(shè)計(jì),*不允許交叉；CP = 卡鉑/紫杉醇；PD = 疾病進(jìn)展Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：總體人群OS首次延長(zhǎng)超過(guò)1年,貝伐珠單抗持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展 (PD)Sandler A, et al. N

16、 Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：預(yù)設(shè)分析顯示肺腺癌亞組OS達(dá)到前所未有的高度, 延長(zhǎng)3.9個(gè)月,Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5:1416-1423.,時(shí)間 (月),E4599中有69%的入組患者為腺癌患者,AVAiL研究中也觀察到顯著一致的PFS獲益,*本分析對(duì)AVAiL研究中進(jìn)展前接受抗惡性腫瘤治療(7%)的患者進(jìn)行校正1. Sandl

17、er, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Sandler, et al. ECCO 2007,從ECOG 4599到BEYOND：Why？,SAiL研究/中國(guó)患者,Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.,SAiL：中國(guó)患者的OS和TTP好于全球數(shù)據(jù),中位OS為18.5個(gè)月(95% CI: 16.3–19.6),中位

18、TTP為8.8個(gè)月 (95% CI: 8.1–10.0),1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,SAiL中國(guó)人群：DCR和ORR好于全球人群,1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. C

19、rino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.,全球數(shù)據(jù)：DCR=88.7%ORR=50.8%,,SAiL 中國(guó)人群: 特別關(guān)注的≥3級(jí)不良事件,Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.,從ECOG 4599到BEYOND：Why？,需要大規(guī)模研究證實(shí),BEYOND研究已在2015 JCO上發(fā)表,Zhou C, et

20、 al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗與聯(lián)合安慰劑一線治療中國(guó)晚期或復(fù)發(fā)非鱗NSCLC患者的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期研究,主要內(nèi)容,BEYOND：研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的III期臨床研究,* 進(jìn)展揭盲后, 僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準(zhǔn)的二、三線治療PD = 疾病進(jìn)展; R = 隨機(jī); ORR = 客觀緩

21、解率; HR = 風(fēng)險(xiǎn)比; VEGF-A = 血管上皮生長(zhǎng)因子-AVEGFR-2 = 血管上皮生長(zhǎng)因子受體-2; EGFR =表皮生長(zhǎng)因子受體Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND：基線特征,Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND與ECOG4599的差異,*突變?nèi)巳褐饕虢M到ENSURE研究中

22、Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療PFS延長(zhǎng)2.7月,數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Z(yǔ)hou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究證實(shí)：

23、貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇較單純化療OS延長(zhǎng)6.6月,數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2014年4月30日Z(yǔ)hou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究證實(shí)：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇一線治療NSCLC顯著提升ORR,,更高的ORR及DCR為患者接受后續(xù)治療帶來(lái)更多機(jī)會(huì),數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日Z(yǔ)hou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197

24、-2204.,無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，患者均可以從貝伐珠單抗治療中獲得顯著的PFS改善,數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日(PFS)Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，貝伐珠單抗治療均可降低死亡事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2014年4月30日(OS)Zhou C, et

25、al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,EGFR基因突變亞組中中位生存期的解讀,血漿VEGF生物標(biāo)志物分析,血漿樣本來(lái)自274例患者血漿VEGF-A和VEGFR-2的基線水平與貝伐珠單抗的療效指標(biāo)PFS及OS均無(wú)關(guān) (與中位水平相比的高值對(duì)比低值),數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2013年1月27日(PFS); 2014年4月30日(OS)Zho

26、u C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057.,BEYOND研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑紫杉醇安全性良好,與貝伐珠單抗特別關(guān)注不良事件發(fā)生率可預(yù)期，易管理,*未觀察到≥3級(jí)肺出血事件; 數(shù)據(jù)截止時(shí)間 2014年4月30日Z(yǔ)hou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND

27、研究結(jié)論,BEYOND研究是首個(gè)針對(duì)中國(guó)NSCLC患者的III期研究，證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑化療為基礎(chǔ)的一線治療，能為中國(guó)非鱗NSCLC帶來(lái)顯著的PFS、OS、ORR獲益貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療中國(guó)NSCLC患者耐受性良好，與既往研究報(bào)道的安全性一致，未觀察到新的安全性問(wèn)題EGFR突變狀態(tài)是影響患者預(yù)后的重要因素之一，無(wú)論EGFR突變狀態(tài)如何，都能從貝伐珠單抗治療中獲益,Zhou C, et al. J Clin Oncol 2

28、015; 33:2197-2204.,中國(guó)人群中貝伐珠單抗聯(lián)合化療OS首度飛越2年！,Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu et al. 2013 WCLC.,貝伐珠單抗的跨線治療和維持治療模式貝伐珠單抗聯(lián)合靶向藥物

29、貝伐珠單抗在早期肺癌的應(yīng)用,主要內(nèi)容,AvaALL：貝伐珠單抗進(jìn)展后持續(xù)治療的IIIb期研究,主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)包括PFS, 安全性, QoL與生物標(biāo)志物正在積極入組患者，預(yù)計(jì)2016年公布初步研究結(jié)果,* SOC2: 二線治療NSCLC的有適應(yīng)癥的藥物? SOC3及以上：研究者選擇具有適應(yīng)癥的藥物(standard of care)Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 1

30、2(6):407-411.,1.抗血管生成藥物持續(xù)治療的探索,ECOG 5508：探索一線維持的最佳策略,主要研究終點(diǎn): OS次要研究終點(diǎn): PFS, ORR, 安全性樣本量增加至~1,500例患者，目前全球363家中心正在入組患者，預(yù)計(jì)2016年公布初步研究結(jié)果,NCT01107626: Avastin or pemetrexed disodium alone or in combination after induction

31、therapy in treating patients with advanced non-squamous NSCLC,EGFR TKI + 貝伐珠單抗 一線用于EGFR Mut+ NSCLC的臨床研究,1.Seto, et al. Lancet Oncol 2014; 2. NCT01532089; 3 .NCT01562028; 4. Nogami, et al. ESMO 2014,厄洛替尼 150mg/day,厄洛替尼

32、150mg/day 貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w,IV期非鱗NSCLCECOG PS 0–1(n=150),R,ACCRU[USA],主要終點(diǎn): PFS,厄洛替尼 150mg/day +貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w,IIIB/IV期非鱗 NSCLCECOG PS 0–2(n=102),主要終點(diǎn): PFS,亞組 1: T790M+ (n=35),亞組 2: T790M– (n=67),RC11

33、262,ETOP[EU],BELIEF3,厄洛替尼 150mg/day,厄洛替尼 150mg/day 貝伐珠單抗 15mg/kg i.v. q3w,IV期非鱗NSCLCECOG PS 0–1(n=150),R,KATO[JAP],JO255671,2.抗血管生成治療聯(lián)合用藥的展望,主要終點(diǎn): PFS,JO25567：貝伐珠單抗一線聯(lián)合TKI治療EGFR突變患者顯著延長(zhǎng)PFS,這個(gè)研究涉及厄洛替尼超適應(yīng)癥應(yīng)用. 在馬來(lái)西亞，厄洛

34、替尼可以單藥一線治療局部或轉(zhuǎn)移的EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌OS研究結(jié)果 (數(shù)據(jù)尚未成熟);Seto, et al. Lancet Oncol 2014,抗血管生成治療聯(lián)合免疫治療？,GASTO1001：貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞、卡鉑新輔助治療不可切除的III期肺腺癌的II期研究,主要終點(diǎn)：可手術(shù)切除率；次要終點(diǎn)：圍手術(shù)期并發(fā)癥，EFS，OS統(tǒng)計(jì)學(xué)定義：假設(shè)：基于SAKK研究，新輔助治療后手術(shù)的IIIA期患者1年EFS率估值

35、為55%預(yù)計(jì)EFS改善0.2；85%檢驗(yàn)效能，5%雙測(cè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平最小樣本量42例,SAKK：瑞士臨床癌癥研究組Yu S, et al. 2015 ASCO Abstract 7528.,GASTO1001：療效－手術(shù)相關(guān)情況與EFS,手術(shù)相關(guān)情況：1例患者達(dá)到完全緩解，22例部分緩解，17例疾病穩(wěn)定，2例進(jìn)展新輔助治療后，31例(73.8%)患者進(jìn)行手術(shù)，其中11例行肺切除22例患者達(dá)到R0切除并發(fā)癥：肺炎(4)、肺不

36、張(2)、支氣管殘端通氣不足(1)，積膿(1)、皮下氣腫(2)、心率失常(1)未觀察到圍手術(shù)期出血事件、血栓栓塞事件及傷口愈合問(wèn)題圍手術(shù)期間無(wú)患者死亡EFS：中位EFS為15.4個(gè)月1年EFS率為56.1%,研究結(jié)論：對(duì)III期不可切除的肺腺癌患者貝伐珠單抗-培美曲塞及卡鉑后手術(shù)的治療模式可行，療效確切且耐受性良好,Yu S, et al. 2015 ASCO Abstract 7528.,3.貝伐珠單抗在早期肺癌的應(yīng)用