左洛復(fù)心血管安全性

1、左洛復(fù)心血管安全性,合肥市精神病醫(yī)院朱麗,,抑郁癥與心血管疾病的關(guān)系,,,,抑郁障礙,心血管疾病,,,心血管疾病與抑郁癥狀常同時存在，相互影響抑郁癥狀可能是心血管疾病的一種心因性反應(yīng)，也可能是心血管疾病誘發(fā)的抑郁障礙,江開達. 中國抑郁防治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社. 2007,6,,抑郁顯著增加心血管事件風(fēng)險,與未合并抑郁的人群相比，抑郁顯著增加心血管事件風(fēng)險,,,,,,,,,,,,,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4

2、,4.5,5,0,,van Melle JP,etal. Psychosom Med. 2004 Nov-Dec;66(6):814-22,抑郁患者 vs 非抑郁患者,非抑郁患者風(fēng)險更高,抑郁患者風(fēng)險更高,OR,OR(95%CI),,,全因死亡率,2.38(1.76,3.22),,,心血管死亡率,2.59(1.77,3.77),,,心血管事件發(fā)生率,1.95(1.33,2.85),抑郁引起心血管事件的病理生理機制,,,,,,生物學(xué)機制,

3、行為機制,心臟自律性改變 共同的遺傳易感性 HPA軸活性增強 血小板活化 兒茶酚胺水平升高 5-HT水平升高 炎癥過程 ω-3脂肪酸水平降低 精神應(yīng)激引起缺血 TCA類抗抑郁藥的毒性,飲食因素 缺乏運動 藥物依從性差 缺乏社會支持 不健康的生活方式,抑郁引起心血管事件的潛在的機制,Mary A. Whooley,etal. JAMA. 2006 June 28; 295(24): 28

4、74–2881.,HPA:下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸 TCA:三環(huán)類抗抑郁藥,,及早治療抑郁更有效降低心血管死亡風(fēng)險,早期抑郁癥狀心血管死亡風(fēng)險更大,,,,,,,,,,,,,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,0,,Barth J,etal. Psychosom Med. 2004 Nov-Dec;66(6):802-13,抑郁患者 vs 非抑郁患者,非抑郁患者風(fēng)險更高,抑郁患者風(fēng)險更高,OR,OR(95%

5、CI),,國內(nèi)外指南推薦用藥,在選擇藥物治療方面，SSRIs、SNRIs及NaSSAs治療心血管疾病伴有的抑郁障礙較為安全，尤其是SSRIs中的舍曲林,江開達. 中國抑郁防治指南. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社. 2007,6 Lichtman JH,etal.

6、 Circulation.2008;118;1768-1775 ;NICE.2009,對近期發(fā)生過心肌梗塞及不穩(wěn)定型心絞痛的患者，選擇舍曲林具有最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) —— NICE,舍曲林是冠心病患者的一線抗抑郁用藥 —— AHA & APA 2008,—— 中國抑郁障礙防治指南,AHA: 美國心臟病

7、學(xué)會 APA: 美國精神病學(xué)會,,,,NICE:英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所,NaSSA: NE及特異性5-HT能抗抑郁藥 5-HT:5羥色胺 NE:去甲腎上腺素,SSRIs: 選擇性5-HT再攝取抑制劑 SNRIs: 選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑,,,左洛復(fù)文拉法辛西酞普蘭奈法唑酮帕羅西汀氟伏沙明氟西汀,CYP 1A2,CYP 2D6,,,,,,,,,CYP 2C9/10,CYP 2C19,CYP 3A3/4,?

8、,?,?,?,?,+++,?,+,+,+,+++,?,+++,?,?,?,?,?,—,+++,?,?,?,?,?,+++,++,?,?,?,?,++,+,? 無或極小的影響 (150%) **該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比％,美國門診抑郁診治指南第二版中對于抗抑郁藥對P450酶影響的比較,Second Edition: Outpatient Management of Depression:

9、A Guide for the Primary-Care Practitioner,左洛復(fù)對P450酶的影響小，不影響合并用藥,,,,?,+++,SADHART研究顯示:左洛復(fù)是唯一具有心血管安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗抑郁藥,,,AHA/APA對冠心病抑郁的共識,SADHART研究,Glassman AH, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709.,,,SADHART研究：左洛復(fù)顯著改善心血管疾病患者

10、的抑郁癥狀且不影響心臟功能,LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)(評價心泵血功能的重要指標(biāo)),有效率§(％),左洛復(fù)在心血管病高危患者中抗抑郁療效確切,左洛復(fù)抗抑郁同時不影響心臟功能,所有患者,抑郁復(fù)發(fā),嚴(yán)重抑郁＊,p=0.01,p=0.003,p=0.001,,,左洛復(fù),安慰劑,§終點時CGI≤2； ＊先前2次發(fā)作且HAMD>18的患者,Glassman AH, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(

11、6):701-709.,,左洛復(fù)有效治療血管疾病伴抑郁的老年患者,高血壓組(HTN),血管疾病組(VASC),無血管疾病組(NoVASC),4周,8周,12周,終點,有效率＊(%),＊有效: 自基線HAM-D-17減分率≥50%HAM-D-17: 17項漢密爾頓抑郁量表,左洛復(fù)的療效不受共病、合并用藥的影響,K. RANGA RAMA KRISHNAN,et al. Prog. Neuro-PsychopharmacoL &B

12、ioL Psychiat. 2001, Vol. 25, pp. 347-361,,高血壓組(HTN),血管疾病組(VASC),無血管疾病組(NoVASC),4周,8周,12周,終點,有效率＊(%),＊有效: CGI-I評分≤2CGI-I: 臨床總體印象改善度量表,左洛復(fù)的療效不受共病、合并用藥的影響,K. RANGA RAMA KRISHNAN,et al. Prog. Neuro-PsychopharmacoL &BioL

13、 Psychiat. 2001, Vol. 25, pp. 347-361,左洛復(fù)有效治療血管疾病伴抑郁的老年患者,,左洛復(fù)顯著改善冠心病抑郁患者的抑郁癥狀,,,左洛復(fù),安慰劑,基線,20周,BDI評分均值,P＜0.001,C Pizzi,etal. Clin Pharmacol Ther. 2009 Nov;86(5):527-32,BDI: Beck抑郁量表，共有21項條目，自我報告形式的自評量表。10≤評分≤ 19：抑郁癥狀為輕度

14、， 20≤評分≤28：抑郁癥狀為中度， 29≤評分≤63：抑郁癥狀為重度。改善：患者抑郁癥狀評定等級下降,,,,,,左洛復(fù)顯著改善ACS抑郁患者的抑郁癥狀,,,左洛復(fù),安慰劑,所有患者,抑郁復(fù)發(fā)患者,P＜0.003,N=186,N=183,N=60,N=52,第24周患者有效率＊(%),ACS：急性冠脈綜合征，包括74%心梗及26%不穩(wěn)定心絞痛患者 ＊有效:臨床總體印象改善度量表(CGI-I)≤2,P＜0.01,Swenson JR,

15、etal. Am J Cardiol. 2003 Dec 1;92(11):1271-6,,,,左洛復(fù)在包括心腦血管疾病的多種軀體疾病共病抑郁的老年患者中的療效、安全性和耐受性肯定,Sheikh, et al. J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 86-92.,研究設(shè)計多中心試驗，共入選752名年齡>60歲的重癥抑郁患者其中442名患者共病糖尿病、心腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎研究結(jié)果左洛復(fù)各抗抑郁療效指標(biāo)均顯著

16、優(yōu)于安慰劑無論有無共患軀體疾病，左洛復(fù)抗抑郁的療效相似未發(fā)現(xiàn)左洛復(fù)與軀體疾病治療之間的相互干擾無論有無共患軀體疾病，不良事件和停藥率低， 兩組之間無區(qū)別，和在年輕人中常見的不良事件類似,有關(guān)老年抑郁的最大規(guī)模的安慰劑對照試驗The largest placebo-controlled trial in late-life depression,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,60,70,80,心率(bpm),PR

17、間期(ms),,,,,,,,,,,,,,,80,90,100,110,QRS持續(xù)時間(ms),,,,,,,,,,,,,400,420,440,QTc間隔(ms),,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,VPC(室性早搏復(fù)合波),,左洛復(fù),,安慰劑,ms,VPC>100 bpm百分比(%),,,,,,,,,,,,,,60,80,100,120,140,,,,,,,,,,,舒張壓,,,,,,,,,,,,,,,150,1

18、60,170,180,190,,,200,收縮壓,血壓(mmHg),,,SADHART研究：左洛復(fù)對各項主要心臟安全性指標(biāo)無明顯影響,,,,,,,Glassman, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709.,第16周時左洛復(fù)組主要心臟安全性指標(biāo)與安慰劑組無顯著差異,,左洛復(fù)治療血管疾病共病抑郁患者安全性好,心血管疾病共病組不良事件的嚴(yán)重程度，因減量或不良事件提前終止治療與無共病組相比無明顯變化,K

19、. RANGA RAMA KRISHNAN,et al. Prog. Neuro-PsychopharmacoL &BioL Psychiat. 2001, Vol. 25, pp. 347-361,因不良事件終止治療,因不良事件減量,嚴(yán)重不良事件,高血壓組,血管疾病組,無共病組,患者比例(%),Harvey BH, et al. S Afr Med J. 1997; 87 (Suppl 4): 540-50, 552.,產(chǎn)生鎮(zhèn)

20、靜作用的患者比例(%),左洛復(fù)的鎮(zhèn)靜作用較輕,,?老年人：避免摔倒,,左洛復(fù)停藥反應(yīng)少，僅為少量眩暈,J Clin Psychopharmacol. 1996; 16: 356-362.,發(fā)生停藥反應(yīng)的患者比例(%),停藥反應(yīng)發(fā)生率比較,,(n=50),(n=45),(n=43),,,左洛復(fù)顯著減少急性冠脈綜合征后抑郁患者血小板/內(nèi)皮功能的活化,Victor L. Serebruany,etal. Circulation. 2003;1

21、08:939-944,基線,第6周,第16周,左洛復(fù)顯著減少P選擇素的釋放,左洛復(fù)顯著減少β-血小板球蛋白的釋放,基線,第6周,第16周,P=0.032,P=0.034,P=0.013,β-血小板球蛋白水平(IU/mL),P選擇素水平(ng/mL),Circulation:2008年影響因子14.595,,,左洛復(fù),安慰劑,(N=28),(N=36),,,,,,,,,,左洛復(fù)顯著減少冠心病抑郁患者的炎癥標(biāo)記物，改善血小板和內(nèi)皮功能,P＜

22、0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,左洛復(fù)顯著降低CRP水平,左洛復(fù)顯著降低IL-6水平,左洛復(fù)顯著降低纖維蛋白原水平,左洛復(fù)顯著升高FMD水平,CRP: C反應(yīng)蛋白 FMD: 肱動脈流量介導(dǎo)的舒張,CRP水平(mg/dL),IL-6水平(pg/mL),纖維蛋白原水平(mg/dL),FMD水平(%),基線,隨訪第20周,基線,隨訪第20周,基線,隨訪第20周,基線,隨訪第20周,,,左洛復(fù),安慰劑,C Piz

23、zi,etal. Clin Pharmacol Ther. 2009 Nov;86(5):527-32,,,,,,,,左洛復(fù)可能可作為心血管常用藥的輔助用藥,抗血小板藥,他汀類,ACEI,β-阻滯劑,,,左洛復(fù)(N=47),安慰劑(N=48),患者合并用藥情況,患者合并用藥比例(%),,SADHART研究: 左洛復(fù)顯著降低嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生危險,左洛復(fù) vs 安慰劑,,,,,,,,,,,,,0,2.5,2.0,1.5,0.5,1.0

24、,,,,,,,,,,左洛復(fù)更安全,安慰劑更安全,死亡,心梗,心絞痛,慢性心衰,合計,相對危險度,相對危險度(95% CI),0.39 (0.08-1.39),0.70 (0.23-2.16),0.85 (0.53-1.38),0.70 (0.23-2.16),0.77 (0.51-1.16),Glassman, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709.,,,,,左洛復(fù)顯著改善抑郁復(fù)發(fā)患者的精神和情

25、緒狀態(tài)，且有改善體力受限和總體健康的趨勢,左洛復(fù)顯著改善ACS抑郁患者的功能狀態(tài),SF-36: 36項健康調(diào)查,精神狀態(tài),SF-36評分變化均值,總體健康,體力受限,情緒,精神健康,N=56,N=50,N=50,N=50,N=50,N=50,N=50,N=50,N=50,N=50,P=0.01,P＜0.1,P＜0.1,P＜0.05,P＜0.01,Swenson JR,etal. Am J Cardiol. 2003 Dec 1;92(1

26、1):1271-6,,,左洛復(fù)顯著提高ACS抑郁患者的生活質(zhì)量,Q-LES-Q最小二乘法變化均值,P=0.034,左洛復(fù),安慰劑,Q-LES-Q:生活質(zhì)量、快樂和滿意量表,左洛復(fù)顯著提高抑郁復(fù)發(fā)患者的生活質(zhì)量,N=56,N=47,Swenson JR,etal. Am J Cardiol. 2003 Dec 1;92(11):1271-6,,,,,3,11,(周),1,2,4,根據(jù)療效及耐受性調(diào)整劑量,,12,,,,,,,,,,,,,,

27、,7,5,6,8,,,,,9,10,1片(50mg/d),2片(100mg/d),3片(150mg/d),4片(200mg/d),,SADHART研究中左洛復(fù)的劑量范圍為50-200mg/d,Glassman, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709.,,第1-6周,,第7-9周,,第10-11周,,第12周,,,,,左洛復(fù)可有效改善心血管疾病患者的抑郁癥狀對心臟主要功能指標(biāo)無顯著影響，患者依從