心衰指南更新的若干思考

1、心衰指南 更新的若干思考,黃 峻 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,主要內(nèi)容,BNP/NT-proBNP可指導(dǎo)心衰治療“盡早和廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑調(diào)整利尿劑應(yīng)用的時(shí)間減慢心率成為治療新靶標(biāo)：推薦應(yīng)用伊伐布雷定關(guān)于改善代謝藥物的應(yīng)用關(guān)于中藥應(yīng)用的建議新型利尿劑托伐普坦,建議1：BNP/NT-proBNP 可用于指導(dǎo)心衰的治療,心衰患者治療后BNP/NT-proBNP與基線相比下降達(dá)

2、到或超過30%，表明治療奏效如未下降或下降未達(dá)標(biāo)甚至繼續(xù)走高，則表明治療效果不佳，應(yīng)繼續(xù)增強(qiáng)治療的力度。,,1. 住院患者或加量有疑問，考慮血漿BNP的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 2. BNP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的療效 中等質(zhì)量證據(jù)證實(shí)由BNP水平指導(dǎo)治療方案可以降低中期（9-15個(gè)月）的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。 中等質(zhì)量證據(jù)證實(shí)BNP指導(dǎo)治療方案未減少死亡率、生活 質(zhì)量或降低任何原因住院的風(fēng)險(xiǎn)。 中等質(zhì)量證據(jù)顯示BNP水平指

3、導(dǎo)治療方案，年齡低于75歲患者的死亡率可降低，年齡高于75歲患者沒有獲益。,2010英國(guó)NICE指南：BNP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)探討,National Clinical Guideline Centre. Chronic Heart Failure: National ClinicalGuideline for Adults in Primary and Secondary Care Appendices (except E,F, G, M)

4、. London: National Clinical Guideline Centre; 2010.,STOP研究：BNP指導(dǎo)的篩選和治療對(duì)左室功能障礙、心衰和心血管事件的長(zhǎng)期影響,前瞻性、隨機(jī)對(duì)照。1374例，有心衰危險(xiǎn)因素，平均年齡64,7歲。由全科醫(yī)師治療。結(jié)果：采用BNP指導(dǎo)的長(zhǎng)期心衰治療可降低LVD、HF、CV事件發(fā)生率包括再住院率。 LVD/HF

5、 CV事件 BNP指導(dǎo) 治療組 5.3 % 22.3% 對(duì)照組 8.7% 40.4%,2013ACC ,Ledwidge M,BNP/NT-proBNP 能否指導(dǎo)心衰的治療？,2011年ESC會(huì)上報(bào)告一項(xiàng)薈萃分析：包括20項(xiàng)樣本量較大、以全因死亡率為終點(diǎn)，隨訪時(shí)間長(zhǎng)的RCT臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯

6、示：與臨床評(píng)估相比，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP/NT-proBNP有益，全死亡和因心衰惡化再住院率均降低；抗心衰藥物（ACEI，β阻滯劑等）達(dá)到的劑量較大 ≥30％-40%是一個(gè)重要的指標(biāo),建議2：醛固酮拮抗劑需 “盡早和廣泛”應(yīng)用,應(yīng)用范圍從NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)擴(kuò)大至Ⅱ級(jí)。推薦等級(jí)：Ⅰa，A ( 依據(jù)EMPHASIS-HF),EMPHASIS-HF試驗(yàn)：結(jié) 果,主要復(fù)合終點(diǎn)（死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn))依普利酮組較安慰

7、劑組顯著降低37%全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各個(gè)亞紐中依普利酮對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)的有益影響，與整個(gè)研究完全一致,慢性心衰治療的步驟,第一步 利尿劑（只要有液體滯留）第二步 ACEI或β阻滯劑笫三步 ACEI+ β阻滯劑第四步：醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯 適用于心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)金三角慨念：ACEI＋β阻滯劑＋醛固酮拮抗劑,推薦采用金三角慨念,主張“盡

8、早”和“廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑。盡早-是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用廣泛-是指只要沒有禁忌癥（估計(jì)肌酐清除率≤30 ml/min和血鉀≥5 mmol/L），所有Ⅱ～Ⅳ級(jí)心衰患者（EF≤35%）均應(yīng)加用，且不需要等待ACEI和β阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量。治療早期合用這3種藥物局面，形成了一個(gè)“金三角”。,推薦“盡早”和“廣泛”加用醛固酮拮抗劑，形成金三角的理由,有降低心衰死亡率的證據(jù)應(yīng)用的適應(yīng)證已擴(kuò)大至所有伴癥狀的（心功能N

9、YHAⅡ-Ⅳ級(jí)）心衰患者該藥與ACEI聯(lián)合療效與安全性均較好有降低心臟性猝死證據(jù),建議3：調(diào)整利尿劑應(yīng)用的時(shí)間,2007中國(guó)指南強(qiáng)調(diào)： 1.先用：消除液體滯留后再用ACEI、β阻滯劑(黃金搭擋) 2.心須：否則療效差，不良反應(yīng)增加。局限性：延長(zhǎng)了治療時(shí)間，推遲了可降低死亡率藥物開始的時(shí)間建議：輕度水腫、病情穩(wěn)定患者“黃金搭擋”和利尿劑同時(shí)應(yīng)用,利尿劑和黃金搭檔同時(shí)用的理由,袢利尿劑作用強(qiáng)大，可以在數(shù)天內(nèi)顯著減輕水腫，這

10、一時(shí)間較短，此時(shí)ACEI和β受體阻滯劑劑量又較低，一般不至于引起嚴(yán)重不良反應(yīng)隨液體滯留減輕，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，為患者贏得寶貴的時(shí)間，使黃金搭檔更早發(fā)揮作用。這一推薦是積極的，有臨床意義的。實(shí)際上，我國(guó)一些地方臨床醫(yī)師也是這樣做的，并無(wú)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。,減慢心率成為慢性心衰治療新靶標(biāo)建議4：推薦應(yīng)用伊伐布雷定,適應(yīng)證 1. 已應(yīng)用β受體阻滯劑?ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗劑，心率≥70 次/分，可降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(IIa

11、 ，B)； 2. 心率≥70 次/分、不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb，C）。,15,SHIFT試驗(yàn)：伊伐布雷定顯著降低心血管死亡和因心衰惡化入院的風(fēng)險(xiǎn),Ivabradine劑量滴定至7.5mg，Tid，隨訪22.6個(gè)月主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡和因心衰惡化而入院,Swedberg K, et al. Lancet. 2010;online August 29.,,,,結(jié)論: 在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上伊伐布雷定使

12、心衰患者進(jìn)一步獲益,www.shift-study.com,建議5：關(guān)于改善代謝藥物的應(yīng)用近2年曲美他嗪在心衰的主要證據(jù),曲美他嗪部分抑制脂肪氧化對(duì)心力衰竭發(fā)病率與死亡率的影響：一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性隊(duì)列研究結(jié)果,對(duì)總體死亡的影響,19,Int J Cardiol, October 2012,19,Int J Cardiol, October 2012,累計(jì)生存率(%),隨訪（月）,累計(jì)生存率(%),隨訪（月）,結(jié)果與分析,研究表明：

13、曲美他嗪可有效降低慢性心衰患者總死亡率以及事件發(fā)生率。可考慮在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上作聯(lián)合應(yīng)用局限性：1.上述均為薈萃分析，每項(xiàng)分析樣本量?jī)H幾百例，入選各項(xiàng)研究樣本少。2.尚未見大樣本RCT研究及提供的證據(jù)。3.各國(guó)心衰指南均未推薦該藥在心衰領(lǐng)域可能還不適合作正式和積極推薦,曲美他嗪在各國(guó)冠心病指南的推薦,2012 AHA/ACC SIHD指南：“曲美他嗪可增加冠脈血流儲(chǔ)備，延緩運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的缺血發(fā)作，并減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝

14、酸甘油用量，且無(wú)血流動(dòng)力學(xué)影響...”2006 ESC 穩(wěn)定心絞痛指南：IIb推薦“代謝類藥物相對(duì)脂肪酸代謝增強(qiáng)葡萄糖代謝從而達(dá)到缺血保護(hù)的作用。曲美他嗪和雷諾嗪均被證明有抗心絞痛作用。他們可以用于和血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合治療，因?yàn)樗麄兊淖饔脵C(jī)制不通過降低心率或血壓。”2007 中國(guó)慢性心絞痛指南：IIb推薦“代謝性藥物:曲美他嗪通過調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，能改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。可與β受體阻滯

15、劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用。常用劑量為60mg/d，分3次口服。”2007中國(guó)心肌病診斷與治療建議：“曲美他嗪通過抑制游離脂肪酸β氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。”,曲美他嗪等改善能量代謝藥物：建議僅推薦用于心衰伴冠心病,對(duì)于心衰合并缺血性心臟病患者，曲美他嗪可作為對(duì)β受體阻滯劑癥狀控制不佳患者的聯(lián)合治療，也可考慮

16、作為不耐受β受體阻滯劑患者的替代治療。,建議6：關(guān)于中藥應(yīng)用的建議芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)(QL-BACD，A Randomized Double-blind Placebo-controlled Multicenter Trial: Treating Chronic Heart Failure with QL Capsule),主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià),芪藶強(qiáng)心顯著降低慢性心衰患者血清NT-proB

17、NP水平試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,納入分析組409例,芪藶強(qiáng)心顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,兩組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率,次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià),芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生重大國(guó)際影響,2012年6月5日芪藶強(qiáng)心膠囊治療“慢性心衰”循證醫(yī)學(xué)研究論文在線發(fā)表《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》（簡(jiǎn)稱JACC）接收， JACC是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的會(huì)刊，是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)官方雜志，心血管領(lǐng)域國(guó)際頂尖級(jí)雜志，也是

18、心血管內(nèi)科領(lǐng)域最常被引用和影響力最大的一份雜志，影響因子高達(dá)14.156。,結(jié) 論,該中藥在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用可顯著提高療效。局限性： 采用的是替代指標(biāo)，并非臨床終點(diǎn)指標(biāo) 有待進(jìn)一步做大樣本、前矚性RCT研究 其他治療心衰中藥的療效有待評(píng)估,建議對(duì)于中藥治療心衰給予Ⅱa-b類推薦,對(duì)于慢性收縮性心衰心衰患者，可在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上酌情加用己有初步研究證據(jù)表明有效的中藥，以進(jìn)一步提高治療效果。,,建議7：

19、 新型利尿劑托伐普坦的應(yīng)用,血管加壓素(抗利尿激素),名稱：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄的激素在下丘腦的視上核和室旁核合成通過神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉（后葉）中貯存，　需要時(shí)分泌至血液中,垂體前葉,,ＡＶＰ,,,,AVP在腎臟集合管作用,Adapted from Mayinger et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107:157-

20、165.,AVP,,AVP V2-Receptor,基側(cè)膜,管腔膜,集合管,直小血管,SALT:托伐普坦?有效提高各種病因低鈉血癥患者血鈉濃度,蘇麥卡® (托伐普坦) (n=213),,,安慰劑 (n=203),與基線相比的平均變化值 (mEq/L),,第4天,第30天,*,*,*,*,*,*,Data on file: Protocols 156-02-235 and 156-03-238; Pooled.,SALT-1

21、 and SALT-2聯(lián)合分析; 基礎(chǔ)血清[Na+] <135 mEq/L,*P<.0001 for Samsca® (tolvaptan) vs placebo, based on Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test.,長(zhǎng)期隨訪：安全性佳,Berl T et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:705-712.,,,EVEREST短期：托伐普坦明顯改善心

22、衰癥狀,n=1835,n=1600,n=1595,P<0.001,P=0.02,,,,,EVEREST 長(zhǎng)期: 改善心衰伴低鈉血癥患者的生存率,Subjects with Baseline Sodium < 130 mEq/L (ITT Population),Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14),,,TLV,PLC,p<0.0

23、5Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,,,,,,,,,,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,,Subjects with Baseline Sodium ≥ 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.

24、065 95% CI Limits: 0.973,1.165),,,,,,,,,,,,,,,,,,8.7,20,17.8,5.4,9.1,5.5,0,10,20,%,N = 80 239 30 110 41 163 (

25、37%) (46%) (51%) (68%),ACTIVE IN CHF: 蘇麥卡?降低腎功能不全和伴充血癥狀患者60天所有病因死亡率,*基線時(shí)有水腫、呼吸困難和頸靜脈怒張,,,安慰劑,托伐普坦,Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file .,,

26、,p=0.16,P <.05,P <.05,美國(guó)指南推薦,“經(jīng)GDMT治療后仍存在高血容量低血鈉者，建議使用血管加壓素拮抗劑劑托伐普坦.” -----2013年美國(guó)ACC/AHA心力衰竭管理指南,中國(guó)指南推薦,托伐普坦：推薦用于充血性心力衰竭常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。