看指南學心衰課件

1、,學習指南 淺談治療 2014年中國心衰治療指南學習筆記 徐州中心醫(yī)院 張毅剛,心衰概述,定義：心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征。臨床表現(xiàn)：主要為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今重要的心血管病之一,心衰概述,流行病學調(diào)查：據(jù)我國部分地區(qū)42家醫(yī)

2、院，對10714例心衰住院病例回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其病因以冠心病居首，其次為高血壓，而風濕性心瓣膜病比列則下降；各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）。,20世紀70年代以前,解剖學階段,認為心衰是心肌收縮力減弱的結(jié)果治療的核心為洋地黃強心藥及利尿劑,20世紀70年代到90年代,血液動力學階段,顯示心衰時心臟前后負荷壓力、容量及阻力的變化治療核心增加為血管

3、擴張劑及非洋地黃類正性肌力藥物,20世紀90年代至今,神經(jīng)體液階段,認識到心衰時交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)的作用心衰的本質(zhì)是心肌重構(gòu)，由于神經(jīng)內(nèi)分泌的長期過度激活治療的核心以ACEI、β受體阻滯劑等神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主,慢性收縮性心力衰竭治療新視野. 薛松維. 大會論文集: 154-156.,對心力衰竭的認識，人類至少經(jīng)歷了三個階段,慢性心衰觀念的演變,心衰藥物治療的進展,N Engl J Med 2003; 348:2007-18,

4、現(xiàn)有常規(guī)治療以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活為主,是慢性心衰治療的基石,洋地黃起始用于CHF治療,β受體阻滯劑(ACEI) 被證實可用于CHF治療,口服利尿劑開始用于CHF,,ARB醛固酮拮抗劑可用于CHF,平臺期,20世紀50年代,,,20世紀70年代,,20世紀90年代,21世紀初,,,200年前,近30年心衰死亡率降低50-80%,β受體阻滯劑,醛固酮受體拮抗劑,ACEI,ARB,根據(jù)SOLVD-Treatment, CH

5、ARM-Alternative,COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES和EMPHASIS-HF的結(jié)果,10%,20%,30%,40%,0%,死亡率降低 %,,,,,緩解癥狀的藥物,利尿劑,在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體質(zhì)量，并改善心功能和運動耐量。心衰干預試驗均同時應(yīng)用利尿劑作為基礎(chǔ)治療。試圖用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)替代利尿劑的試驗均導致肺和外周

6、淤血。利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心衰標準治療中必不可少的組成部分，但單用利尿劑治療并不能維持長期的臨床穩(wěn)定。,利尿劑,如利尿劑用量不足造成液體潴留，會降低對ACEI的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風險。另一方面，不恰當?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會導致血容量不足，增加發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風險。上述均充分說明，恰當使用利尿劑是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)。適應(yīng)證:有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑

7、(I類，C級),利尿劑,利尿劑,制劑的選擇:常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類利尿劑。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗劑，具有僅排水不利鈉的的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。,新型利尿劑,托伐普坦:推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無明顯短期和長期不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體質(zhì)量，并在整個研究期維持腎功能正常，對長期病死

8、率和心衰相關(guān)患病率無不良影響。對心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致病死率(IIb類，B級)。建議劑量為7.5-15.0mg/d開始，療效欠佳者逐漸加量至30mg/d。,急性失代償中不可或缺中度和重度心衰的長期治療中不可或缺對癥療法無已證實的預后獲益證據(jù),利尿劑,血管擴張藥物,主要作用機制:可降低左、右心室充盈壓和全身血管阻力，也降低收縮壓，從而減輕心臟負荷，但沒有證據(jù)表明血管擴張劑可改善預后。藥物種類和用法:主要有硝酸酯類、硝

9、普鈉及萘西利肽(重組人BNP)等，不推薦應(yīng)用CCB。,血管擴張藥物,此類藥可用于急性心衰早期階段。收縮壓水平是評估此類藥是否適宜的重要指標。收縮壓>110mmHg的患者通常可安全使用;收縮壓在90-110 mmHg，應(yīng)謹慎使用;收縮壓<90 mmHg，禁忌使用，因可能增加急性心衰患者的病死率。此外，HF-PEF患者因?qū)θ萘扛用舾?，使用血管擴張劑應(yīng)小心。,血管擴張藥物,硝酸酯類藥物(IIa類，B級):在不減少每搏輸出量和

10、不增加心肌耗氧下能減輕肺淤血，特別適用于急性冠狀動脈綜合征伴心衰的患者。 硝普鈉(IIb類，B級):適用于嚴重心衰、原有后負荷增加以及伴肺淤血或肺水腫患者。,新藥:血管擴張藥物,重組人腦利鈉肽(IIa類，B級):其主要藥理作用是擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，從而降低前、后負荷，故將其歸類為血管擴張劑。實際上該藥并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重作用的藥物，有一定的促進鈉排泄和利尿作用。還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)。VMA

11、C ,PROACTION以及國內(nèi)的一項II期臨床研究表明，該藥的應(yīng)用可以帶來臨床和血液動力學的改善，推薦用于急性失代償性心衰[108-109]。ASCEND-HF研究表明[110]，該藥在急性心衰患者中應(yīng)用安全，但不改善預后。,正性肌力藥物（強心藥）,應(yīng)用指征和作用機制:適用于低心排血量綜合征，如伴癥狀性低血壓(≤85 mmHg)或CO降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)。,正性肌力藥物（強心藥）,藥物種

12、類和用法:多巴胺(IIa類，C級):小劑量( 5μg·kg-1·min-1)應(yīng)用有正性肌力作用和血管收縮作用。,正性肌力藥物（強心藥）,洋地黃類藥物（地高辛）：通過抑制衰竭心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+水平升高，促進Na+ -Ca2+交換，提高細胞內(nèi)Ca2+水平，發(fā)揮正性肌力作用。目前認為其有益作用可能是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心衰的作用。對死亡率的影響為中性。適應(yīng)證:適用于慢性

13、HF-REF已應(yīng)用利尿劑、ACEI(或ARB ) ,β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45 %，仍持續(xù)有癥狀的患者，伴有快速心室率的房顫患者尤為適合(II a類，B級)。已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHA I級患者不宜應(yīng)用地高辛。,DIG試驗：地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性變力性藥,Adams KF Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 1997; 30(1):42-8.,正性肌力

14、藥物（強心藥）,多巴酚丁胺(IIa類，C級)短期應(yīng)用可增加心輸出量，改善外周灌注，緩解癥狀。對于重癥心衰患者，連續(xù)靜脈應(yīng)用會增加死亡風險。用法:2-20 μg·kg-1·min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有心律失常、心動過速，偶爾可因加重心肌缺血而出現(xiàn)胸痛。正在應(yīng)用β受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴酚丁胺和多巴胺。,正性肌力藥物（強心藥）,磷酸二醋酶抑制劑(IIb類，C級):米力農(nóng)：首劑25-75μg/kg靜脈注

15、射(> 10 min)，繼以0. 375-0. 750μg ·kg-1·min-1靜脈滴注。常見不良反應(yīng)有低血壓和心律失常。OPTIME-CHF研究表明米力農(nóng)可能增加不良反應(yīng)事件和病死率。,PROMISE研究：磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)口服制劑顯著增加心衰患者死亡率,1991年發(fā)表于《NEJM》的PROMISE研究評估了米力農(nóng)對慢性心衰患者長期預后的影響，1088例NYHA心功能III~IV級慢性心衰患者隨機接

16、受了米力農(nóng)或安慰劑治療，隨訪6個月。結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者血流動力學參數(shù)改善，但死亡率較安慰劑組增高28%。,Packer M,  et al. N Engl J Med. 1991;325(21):1468-75.,新型正性肌力藥物（強心藥）,左西孟旦 (IIa類，B級):一種鈣增敏劑，通過結(jié)合于心肌細胞上的TnC促進心肌收縮，還通過介導ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。

17、其正性肌力作用獨立于β腎上腺素能刺激，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。該藥在緩解臨床癥狀、改善預后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明顯下降。冠心病患者應(yīng)用不增加病死率。注意血壓。,正性肌力藥物（強心藥）,注意事項:心衰患者應(yīng)用此類藥需全面權(quán)衡:①是否用藥不能僅依賴1、2次血壓測量值，必須綜合評價臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現(xiàn);②血壓降低伴低心輸出量或低灌注時應(yīng)盡早使用，而當器官灌注恢復和(或)循環(huán)淤血減輕時則應(yīng)

18、盡快停用;③藥物的劑量和靜脈滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強調(diào)個體化治療;④此類藥可即刻改善急性心衰患者的血液動力學和臨床狀態(tài)，但也可能促進和誘發(fā)一些不良的病理生理反應(yīng)，甚至導致心肌損傷和靶器官損害，必須警惕;⑤用藥期間應(yīng)持續(xù)心電、血壓監(jiān)測，因正性肌力藥物可能導致心律失常、心肌缺血等情況;⑥血壓正常又無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用。,,改善預后的藥物黃金三角、基石用藥,Ach:乙酰膽堿; CN:中樞神經(jīng)系統(tǒng);

19、 E:腎上腺素; NE:去甲腎上腺素,Floras JC. J Am CollCardiol. 2009;54(5):375-85.,交感神經(jīng)激活與心衰的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,,,心功能障礙導致RAAS激活…,RAAS抑制是治療心衰的一種有效策略,…持續(xù)過度激活對已變?nèi)醯男呐K造成了進一步的壓力，形成一個惡性循環(huán),Zaman MA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:621–36Schrier RW. A

20、braham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85Brewster UC, et al.Am J Med Sci. 2003;326:15–24Schmeider RE. Am J Hypertens. 2005;18(5 Pt 1):720–30McMurray JJ, et al.EurHeart J. 2012;33(14):1787-1847.,ACE:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶; ACEI:血管緊張素

21、轉(zhuǎn)化酶抑制劑; ARB:血管緊張素受體拮抗劑; Ang:血管緊張素; MRA:醛固酮受體拮抗劑; RAAS:腎素-血管緊張素-醛固酮受體系統(tǒng),RAAS的持續(xù)過度激活對心衰產(chǎn)生不利影響,RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活,長期、慢性激活,,,因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌（主要為RAAS和交感）過度激活是防治心衰的關(guān)鍵,促進重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化,惡性循環(huán),,短期,增加循環(huán)及重要器官的血液灌注，對心功能起一定的代償作用,

22、RAAS和交感激活在心衰發(fā)展中起重要作用,初始的心肌損傷,,心功能失代償，導致心力衰竭發(fā)生,高血壓等危險因素,,1.McMurray JJ. N EnglJ Med. 2010;362:228–382.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:370–73.Krum A, Abraham WT. Lancet. 2009;373:941–55,,RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是心衰病理生

23、理中的關(guān)鍵一環(huán),ACEI,ACEI是被證實能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學證據(jù)積累最多的藥物，是公認的治療心衰的基石和首選藥物。,ACEI,適應(yīng)證:所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受(I類，A級)。階段A為心衰高發(fā)危險人群，應(yīng)考慮用ACEI預防心衰(IIa類，A級)。 禁忌證:曾發(fā)生致命性不良反應(yīng)如喉頭水腫，嚴重腎功能衰竭和妊娠婦女。以下情況慎用:雙側(cè)腎動脈狹窄，血肌酐>265.

24、2μmol/L(3mg/dl)，血鉀>5.5 mmol/L，伴癥狀性低血壓(收縮壓<90mmHg,1mmHg=0.133kPa)，左心室流出道梗阻(如主動脈瓣狹窄，肥厚型梗阻性心肌病)等。,ACEI,ACEI,應(yīng)用方法:從小劑量開始，逐漸遞增，直至達到目標劑量，一般每隔1-2周劑量倍增1次。滴定劑量及過程需個體化。調(diào)整到合適劑量應(yīng)終生維持使用，避免突然撤藥。應(yīng)監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能，如果肌酐增高>30%，應(yīng)減量，如仍繼

25、續(xù)升高，應(yīng)停用。不良反應(yīng):常見有兩類:(l)與血管緊張素II（AngII）抑制有關(guān)的，如低血壓、腎功能惡化、高血鉀;(2)與緩激肽積聚有關(guān)的，如咳嗽和血管性水腫。,臨床研究一致證實ACEI可降低心衰死亡和住院風險,The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23):1429–1435.The SOLVD investigators. N Engl J Med.

26、 1991; 325(5): 293-302The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992; 327(10):685-91.Garg R, et al. JAMA. 1995, 273(18):1450-1456.Packer M, et al. Circulation.1999;100(23):2312-2318,ARB,ARB可阻斷Ang II與Ang II的1型受體(AT1R)結(jié)合，從

27、而阻斷或改善因AT1R過度興奮導致的不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進細胞壞死和凋亡等，這些都在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用。ARB還可能通過加強AngII與AngII的2型受體結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。,ARB,既往應(yīng)用ARB治療慢性心衰的臨床試驗，如ELITE II，OPTIMAL, CHARM-替代試驗、Val-HeFT及CHARM-Added試驗等，證實此類藥物有效。晚近的HEAAL研究顯示氯沙坦大劑量(150 mg)降

28、低住院危險性的作用優(yōu)于小劑量(50 mg)。臨床試驗表明，ACEI加醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。,ARB,適應(yīng)證:基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者(I類，A級)。也可用于經(jīng)利尿劑、ACEI和α受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者(II b類，A級)。應(yīng)用方法:小劑量起用，逐步將劑量增至目標推薦劑量或可耐受的最大劑量。注意事項:與A

29、CEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等;開始應(yīng)用及改變劑量的1 -2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測血壓(包括不同體位血壓)、腎功能和血鉀。此類藥物與ACEI相比，不良反應(yīng)(如干咳)少，極少數(shù)患者也會發(fā)生血管性水腫。,ARB,β受體阻滯劑,由于長期持續(xù)性交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌β1受體下調(diào)和功能受損，β受體阻滯劑治療可恢復β1受體的正常功能，使之上調(diào)。研究表明，長期應(yīng)用(>3個月時)可改善心功能，提高LVEF;治

30、療4-12個月，還能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這是由于β受體阻滯劑發(fā)揮了改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學效應(yīng)”。這種有益的生物學效應(yīng)與此類藥的急性藥理作用截然不同。β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41%-44%。,β受體阻滯劑,適應(yīng)證:結(jié)構(gòu)性心臟病，伴LVEF下降的無癥狀心衰患者，無論有無MI，均可應(yīng)用。有癥狀或曾經(jīng)有癥狀的NYHA II-III級、LVEF下降、病情穩(wěn)定的慢性心衰患

31、者必須終生應(yīng)用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA IVa級心衰患者在嚴密監(jiān)護和專科醫(yī)師指導下也可應(yīng)用。伴二度及以上房室傳導阻滯、活動性哮喘和反應(yīng)性呼吸道疾病患者禁用。,β受體阻滯劑,β受體阻滯劑治療心衰要達到目標劑量或最大可耐受劑量。目標劑量是在既往臨床試驗中采用，并證實有效的劑量。起始劑量宜小，一般為目標劑量的1/8(表5)，每隔2-4周劑量遞增1次，滴定的劑量及過程需個體化。這樣的用藥方法是由β受體阻滯劑治療心衰發(fā)揮獨特的生物

32、學效應(yīng)所決定的。這種生物學效應(yīng)往往需持續(xù)用藥2-3個月才逐漸產(chǎn)生，而初始用藥主要產(chǎn)生的藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰，為避免這種不良影響，起始劑量須小，遞加劑量須慢。靜息心率是評估心臟β受體有效阻滯的指標之一，通常心率降至55-60次/min的劑量為β受體阻滯劑應(yīng)用的目標劑量或最大可耐受劑量。,β受體阻滯劑,β受體阻滯劑,不良反應(yīng):應(yīng)用早期如出現(xiàn)某些不嚴重的不良反應(yīng)一般不需停藥，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時如引起

33、液體潴留，應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復治療前體質(zhì)量，再繼續(xù)加量。,β受體阻滯劑,低血壓:一般出現(xiàn)于首劑或加量的24-48 h內(nèi)，通常無癥狀，可自動消失。首先考慮停用可影響血壓的藥物如血管擴張劑，減少利尿劑劑量，也可考慮暫時將ACEI減量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評定患者的臨床情況。液體潴留和心衰惡化:用藥期間如心衰有輕或中度加重，應(yīng)加大利尿劑用量。如病情惡化，且與β受體阻滯劑應(yīng)用或加量相關(guān)，宜暫時減

34、量或退回至前一個劑量。如病情惡化與β受體阻滯劑應(yīng)用無關(guān)，則無需停用，應(yīng)積極控制使心衰加重的誘因，并加強各種治療措施。心動過緩和房室傳導阻滯:如心率低于55次/min，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)二度或三度房室傳導阻滯，應(yīng)減量甚至停藥。,Lancet.1999; 353(9146):9-13.Lancet.1999; 353(9169):2001-7.Packer M, et al. Circulation. 2002 ;106(17)

35、:2194-9.Flather MD, et al. Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25.,眾多研究一致證實β受體阻滯劑可降低心衰死亡和住院風險,醛固酮受體拮抗劑,醛固酮對心肌重構(gòu)，特別是對心肌細胞外基質(zhì)促進纖維增生的不良影響?yīng)毩⒑童B加于Ang II的作用。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴重程度成正比。長期應(yīng)用ACEI或ARB時，起初醛固酮降低，隨后即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。因此，加用醛固酮受

36、體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心衰患者有益。,醛固酮受體拮抗劑,PALES和EPHESUS研究初步證實，螺內(nèi)酯和依普利酮可使NYHA III-IV級心衰患者和梗死后心衰患者顯著獲益。晚近公布的EMPHASIS-HF試驗結(jié)果不僅進一步證實依普利酮改善心衰預后的良好效果，而且還清楚表明NYHA II級患者也同樣獲益。此類藥還可能與β受體阻滯劑一樣，可降低心衰患者心臟性猝死率。,醛固酮受體拮抗劑,適應(yīng)證:LVEF ≤35 % , NYH

37、AII-IV級的患者；已使用ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑治療，仍持續(xù)有癥狀的患者(I類，A級)AMI后、LVEF≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史者(I類，B級)。應(yīng)用方法:從小劑量起始，逐漸加量，尤其螺內(nèi)酯不推薦用大劑量:依普利酮，初始劑量12.5 mg，l次/d，目標劑量25-50 mg、1次/d；螺內(nèi)酯，初始劑量10-20 mg，1次/d，目標劑量20 mg，1次/d。注意事項:血鉀>5.0 mmol/L、腎功能

38、受損者不宜應(yīng)用。避免使用非甾體類抗炎藥物和環(huán)氧化酶-2抑制劑，尤其是老年人。螺內(nèi)酯可引起男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。依普利酮不良反應(yīng)少見。,醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，降低心衰患者的全因死亡率30%,一項納入1663例患者、15個國家、195個研究中心的研究，入選標準為NYHAIII或 IV級的CHF病史，EF≤35%患者，隨機雙盲分成安慰劑組(841例)和螺內(nèi)酯組(822例)，主要終點是全因死亡率，中位隨訪時間1年,小劑

39、量螺內(nèi)酯降低心衰患者的全因死亡率30%(P<0.001)螺內(nèi)酯組患者因CHF住院的患者人數(shù)減少30%(P<0.001)因CHF死亡和住院的聯(lián)合終點減少32%(P<0.001),新藥物的出現(xiàn)與獲益,β受體阻滯劑,MRA,ACEi/ARB,地高辛,伊伐布雷定,H-ISDN,CABG,McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–1847,ACEi, 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB,

40、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑; CABG,冠狀動脈搭橋手術(shù); CRT,心臟再同步化治療; H-ISDN,肼苯噠嗪/硝酸異山梨酯; ICD,置入式心臟轉(zhuǎn)復除顫器; MRA, 醛固酮受體拮抗劑; VAD,心室輔助裝置,,目前，HFrEF的治療方案以“金三角”為基礎(chǔ)，輔以其他治療藥物和器械裝置,,,,,ACEI*,β受體阻滯劑*,MRA*,ARB*,(4.5%ARR平均隨訪41.4 個月) SOLVD研究1,2,(5.5%ARR平均隨訪1.

41、3 年) CIBIS-II研究3,(11.0%ARR平均隨訪24 個月)RALES研究4,(3.0%ARR中位隨訪33.7個月)CHARM-Alternative研究5,16%,34%,30%,17%,相對死亡風險降低值(vs安慰劑),在引入新的治療后，慢性HF的生存率有所提高1但死亡率仍處于高水平——約50%的患者在診斷后5年內(nèi)死亡6–8,*基于研究當時的標準治療(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACE

42、I治療)。各項試驗之間的患者人群是不同的，故而不能將相對風險降低進行直接比較。SOLVD(左心室功能不全研究)、CIBIS-II(心功能不全Bisoprolol研究II)和RALES(隨機螺內(nèi)酯評價研究)納入了LVEF≤35%的慢性心衰患者。CHARM-Alternative(坎地沙坦治療心力衰竭：降低病死率和發(fā)病率評價)納入了LVEF≤40%的慢性心衰患者,ARR:絕對風險降低值；ACEI:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB:血管緊張素受

43、體拮抗劑；MRA:醛固酮受體拮抗劑,1. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293–302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:9–13; 4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999

44、;341:709-17; 5. Granger CB, et al. Lancet. 2003;362:772–6; 6. Go AS, et al. Circulation. 2014;129:e28-e2927; 7. Yancy et al. Circulation. 2013;128:e240–327; 8. Levy D, et al. N Engl J Med.2002;347:1397–402.,然而，即使引入有助于提高

45、生存率的新的治療，HFrEF患者的死亡率仍很高,心衰患者經(jīng)RASI+BB治療后，1年死亡風險仍超過20%,英國國家心血管預后研究所 (NICOR)心衰審計報告2011,www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-11,2010年3月至2011年4月間入選的36,504例心衰患者隨訪調(diào)查,英國心血管預后研究所心衰審計報告2011,,心衰患者的近期癥狀與遠期預后是否可以兼顧？,,,,,,,,,

46、,,,,,,伊伐布雷定,器質(zhì)性改變,,持續(xù)心率增快導致心衰癥狀加重及遠期預后不良,心率增快,功能性改變,心肌收縮力下降左室后負荷增加肺淤血加重,心肌耗氧增加心肌供血減少能量代謝異常,心肌細胞肥大凋亡心肌重構(gòu),心衰惡化,,,,Reil JC, Böhm M.Curr Opin Cardiol. 2013May;28(3):326-31.,心衰癥狀加重,呼吸困難乏力/水腫BNP升高,LVEF下降運動耐量下降,

47、,心衰預后不良,心臟擴大心律失常,再入院死亡,心悸,,病理生理機制,臨床表現(xiàn),,伊伐布雷定,該藥是心臟竇房結(jié)起搏電流(If)的一種選擇性特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心率。由于心率減緩，舒張期延長，冠狀動脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。,伊伐布雷定選擇性特異性阻滯f通道減慢竇性心率,細胞外,細胞內(nèi),關(guān)閉,抑制,,f通道,,伊伐布雷定,,單純減慢心率,Na+,K+,竇

48、房結(jié)細胞,伊伐布雷定降低竇房結(jié)4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率,開放,,,,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42,If,Ica,L,IK,Ica,T,伊伐布雷定,晚近的SHIFT研究納入6 588例NYHAII-IV級、竇性心律)70次/min ,LVEF≤3

49、5%的心衰患者，基礎(chǔ)治療為利尿劑、地高辛、ACEI或ARB ,β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。伊伐布雷定組(逐步加量至最大劑量7. 5 mg、2次/d)較安慰劑組，主要復合終點(心血管死亡或心衰住院)相對風險下降18%。此外，患者左心室功能和生活質(zhì)量均顯著改善。,伊伐布雷定,適應(yīng)證:適用于竇性心律的HF-REF患者。使用ACEI或ARB ,β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，并持續(xù)有癥

50、狀(NYHA II-IV級)，可加用伊伐布雷定(II a類，B級)。不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/min的有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定(II b類，C級)。應(yīng)用方法:起始劑量2.5 mg、2次/d,根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5 mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。不良反應(yīng):心動過緩、光幻癥、視力模糊、心悸、胃腸道反應(yīng)等，均少見。,Hidalgo Francisco J., et

51、 al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,n=71，前瞻性隨機對照研究，急性心衰患者入院24-48小時病情穩(wěn)定后，HR≥70bpm，竇性心律，EF<40%，隨機分為BB常規(guī)使用組和BB+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。,顯著提高左室射血分數(shù),顯著降低血BNP水平,出院前聯(lián)合伊伐布雷定顯著改善易損期心衰患者心功能,長期應(yīng)用伊伐布雷定顯著降低我國心衰患者死亡及再住院風險

52、,,n=225，慢性心力衰竭，HR≥75 bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個月,Chinese Journal of Cardiology. 2017 45(3), 190-197.,,,,44%,伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑優(yōu)化心衰治療,,,,,,,,,,,,2016ESC及ACC指南對If通道抑制劑的推薦,LCZ696-沙庫巴曲/纈沙坦(諾欣妥）,利鈉肽系統(tǒng)(NPS)

53、,ANP,BNP,CNP,擴張血管、尿鈉排泄和利尿5抑制腎素的分泌6和醛固酮的產(chǎn)生7減少心血管重構(gòu)、細胞凋亡、心室肥厚和纖維化7-10增強心肌舒張,擴張血管刺激長骨生長8,11,12,KISCH B.Exp Med Surg. 1956;14(2-3):99-112.De Bold AJ, et al.J Histochem Cytochem 1978;26(12)1094-102Sudoh T,et al.Nature.

54、1988 ;332(6159)78-81Sudoh T, Minamino N.Biochem Biophys Res Commun. 1990 ;168(2)863-70Levin ER,et al. N Eng J Med 1998;339(5)321-8Burnett JC Jr,et al.Am J Physiol. 1984;247(5 Pt 2)F863-6,Atarashi K,J Clin Invest. 1985

55、 ;76(5)1807-11Mangiafico S,et al.Eur Heart J.2013;34:886-93cMcKie PM,et al.Hypertension. 2010;56(6)1152-9Nakagawa H,et al.Circ Heart Fail. 2014 ;7(5)814-21Kuhn M.Basic Res Cardiol. 2004;99(2)76-82Stingo AJ,et al.Am

56、J Physiol. 1992;262(1 Pt 2)H308-12,利鈉肽系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn),,,,,ANP =心房利鈉肽；BNP = B型利鈉肽；CNP=C型利鈉肽,,,↓交感神經(jīng)活性2↓血管加壓素2↓鹽攝入和飲水2,,↑Na+/H2O流失2↓醛固酮分泌2↓腎素2,,血管舒張2,3,4↓體循環(huán)血管阻力4↓肺動脈壓4↓肺毛細血管楔壓4↓右房壓4,1. Mangiafico S,et al.EurHeartJ.2013;34

57、:886–893;2. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998;339:321–8; 3. Lumsden NG, et al. Curr Pharm Des. 2010;16:4080–8; 4. Langenickel H. Dole WP. Drug Discovery Today:TherStrateg.2012;9:e131–e135. 5. Gardner DG, et al. Hypert

58、ension. 2007;49:419–26; 6. Tokudome T, et al. Circulation. 2008;117;2329–39; 7. Horio T, et al. Hypertension 2000;35:19–24; 8. D'Souza SP, et al. Pharmacol Ther. 2004;101:113–29; 9. Cao L. Gardner DG. Hypertension.1

59、995;25:227–34,心臟是一個內(nèi)分泌器官，它分泌A和B型利鈉肽進入血液循環(huán)，作用于血腎臟、腎上腺、大腦等，這些肽保護心臟免于容量和壓力負荷,,↓心肌肥大2,5–7↓心肌纖維細胞增殖4,8,9,,利鈉肽對心臟、血管和腎臟有潛在保護,腦啡肽酶抑制劑(NEPi)單藥對心衰治療無效,1.Cleland JG, Swedberg K.Lancet.1998 May 30;351(9116)1657-82.O'Connell J

60、E,et al.J Hypertens. 1992 ;10(3)271-73.Cruden NL,et al.Hypertension. 2004;44(6)913-8. Epub 2004 Oct 18,4.McDowell G,et al.Br J Clin Pharmacol. 1997 ;43(3)329-325.Ferro CJ,et al.Circulation. 1998;97(23)2323-306. Ando S

61、, Rahman MA.Hypertension. 1995 Dec;26(6 Pt 2)1160-67. McDowell & Nicholls. Expert Opin Investig Drugs 1999;8:79–84,,單獨使用NEPi 對血壓6 或HF1幾乎沒有影響,,相互抵消,,AT1 受體,,腦啡肽酶,腎素,血管緊張素原,Ang I,Ang II,ACE,,,,Ang-(1-7),腦啡肽酶,,非活性片段,腦啡

62、肽酶抑制劑,信號級聯(lián),von Lueder TG, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:594–605Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery Today:Ther Strateg.2012;9:e131–e135.,ACEI = 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑; Ang= 血管緊張素; AT1R = 血管緊張素II 1型受體; RAAS = 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),抑制

63、腦啡肽酶的同時必須避免Ang II水平的升高,腦啡肽酶通過多種途徑代謝Ang I和Ang II1,2僅抑制腦啡肽酶會引起Ang II水平的升高，從而抵消腦啡肽酶抑制的潛在獲益2,沙庫巴曲/纈沙坦是一種新型藥物，可同時抑制腦腓肽酶和阻斷AT1R沙庫巴曲/纈沙坦是以下兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復合物：沙庫巴曲 – 一種前體藥物，進入體內(nèi)后代謝成活性腦腓肽酶抑制劑LBQ657纈沙坦 – AT1R阻斷劑沙庫巴曲/纈沙坦并非是

64、兩種藥物的物理性混合,沙庫巴曲/纈沙坦 的3D結(jié)構(gòu),,Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6;Jayasheel. Perspect Clin Res 2010;1:120–3,沙庫巴曲/纈沙坦是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI),2016ESC及ACC指南對血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的推薦,總結(jié),中國心衰流行病學形勢嚴峻，應(yīng)注意優(yōu)化管理。慢性心衰的現(xiàn)代治療理念是抑制過