新醫(yī)改形勢(shì)下抗菌藥物臨床合理使用

1、,新醫(yī)改形勢(shì)下抗菌藥物臨床合理使用 湖南省臨床用藥質(zhì)量控制中心中南大學(xué)藥學(xué)院藥物治療學(xué)湘雅三醫(yī)院藥劑科劉世坤 L8618496@126.com,第一節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)治理行動(dòng)政策 一、 我國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用主要存在問(wèn)題 一）抗菌藥物使用強(qiáng)度過(guò)高 二）品種過(guò)多,3,各年度抗菌藥物使用強(qiáng)度比較表,（全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用

2、監(jiān)測(cè)網(wǎng)）,4,抗菌藥物使用強(qiáng)度（DDD/100人/天）過(guò)高，明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家。2009年抗菌藥物平均使用強(qiáng)度為80.1 DDD/100人/天。 不同醫(yī)院之間抗菌藥物使用強(qiáng)度相差很大。最大179.6DDD/100人/天，最小35.7DDD/100人/天，兩者相差近5倍。,我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用強(qiáng)度,5,抗菌藥物品種多,具有藥品批文的抗菌藥物 35000種 以上 市場(chǎng)流通的抗菌藥物產(chǎn)品 5000種 以上 可供臨床應(yīng)用的抗菌藥物 2

3、00 余個(gè) 每一個(gè)品種有大量重復(fù)商品 甲硝唑有279個(gè)產(chǎn)品 1821個(gè)國(guó)家批文,6,我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用品種 （全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)2009年度結(jié)果）,臨床使用的抗菌藥物品種 152個(gè)用藥品種過(guò)多。以藥品通用名統(tǒng)計(jì)為152種，比2008年多3種。不同抗菌藥物品種在使用量上最少與最多之間相差2.5倍（38∶95）。頭孢菌素類(lèi) 41個(gè)品種 占27％,7,7,我國(guó)和歐美醫(yī)院抗菌藥物使用品種數(shù)統(tǒng)計(jì)表,三）、用藥水

4、平偏低，藥物應(yīng)用結(jié)構(gòu)不合理。 根據(jù)藥敏結(jié)果正確選擇，并且能夠足量、足療程使用抗菌藥物的患者不足1/3，Ⅰ類(lèi)清潔切口手術(shù)預(yù)防性使用抗菌藥物正確率還不足30%。四）、不同地區(qū)間存在較大差異。同樣是三甲綜合醫(yī)院，抗菌藥物使用品種數(shù)最大差距達(dá)6倍以上，Ⅰ類(lèi)清潔切口手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物使用率最大差10倍以上。,9,各年度住院病人抗菌藥物使用率比較表,10,2006年～2009年手術(shù)組不同切口抗菌藥物使用率,12,2006年～2009年非手

5、術(shù)組抗菌藥物聯(lián)合用藥率,13,2007年～2009年手術(shù)組抗菌藥物聯(lián)合用藥率,2010年1-9月份全身抗感染類(lèi)藥物銷(xiāo)售金額排名前十位（中國(guó)藥學(xué)會(huì)22城市樣本醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)）,2005年到2010年次序增幅排在前10位的品種 -22個(gè)城市，360家樣本醫(yī)院藥品采購(gòu)數(shù)據(jù)-,利奈唑胺頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉帕珠沙星比阿培南甲砜霉素甘氨酸酯頭孢噻利米卡芬凈萘夫西林安妥沙星復(fù)方頭孢克洛,16,不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重,門(mén)診處方中抗生素

6、類(lèi)藥物處方比例達(dá)31.5 ％；在含有抗生素類(lèi)藥物的處方中，無(wú)細(xì)菌性感染治療及預(yù)防指征的患者占四分之一（24.2％）；當(dāng)患者向醫(yī)師要求處方抗生素時(shí)，80.5％的醫(yī)師滿足了患者的要求；根據(jù)藥敏試驗(yàn)而選擇的只占 14 ％ 。,——抗生素濫用公共安全問(wèn)題研究,5年來(lái)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，喹諾酮類(lèi)、三代頭孢菌素和二代頭孢菌素一直占據(jù)我國(guó)抗菌藥物使用總量的前三位。另外，我國(guó)I類(lèi)清潔切口手術(shù)預(yù)防性使用抗菌藥物的比例一直在97%以上，而在西方發(fā)達(dá)國(guó)家此比

7、例低于30%。,因此，2011年全國(guó)醫(yī)療管理工作會(huì)議針對(duì)抗菌藥物濫用問(wèn)題，衛(wèi)生部今年將在全國(guó)開(kāi)展“抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)治理行動(dòng)”。,衛(wèi)生部將組織專(zhuān)項(xiàng)檢查組，不定期對(duì)全國(guó)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處方、醫(yī)囑抗菌藥物使用情況進(jìn)行飛行檢查。對(duì)于檢查結(jié)果不合格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，將進(jìn)行全國(guó)通報(bào)并協(xié)調(diào)地方政府給予機(jī)構(gòu)主要負(fù)責(zé)人和有關(guān)當(dāng)事人誡勉談話或行政處分。,20,減少或避免抗感染藥物濫用的對(duì)策,控制源頭:加強(qiáng)藥品開(kāi)發(fā)生產(chǎn)管理控制流通:納入處方藥物管理 《關(guān)于加強(qiáng)

8、零售藥店抗菌藥物銷(xiāo)售監(jiān)管促進(jìn)合理用藥的通知》 《處方藥與非處方藥分類(lèi)管理辦法》 控制應(yīng)用:二○○四年八月十九日 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》加強(qiáng)農(nóng)業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)的管理：避免人畜共用,21,減少抗生素使用以減少耐藥優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥,合理使用抗菌藥物的策略,二、專(zhuān)項(xiàng)檢查具體內(nèi)容包括： 一）、醫(yī)療機(jī)構(gòu)了解本機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理和臨床實(shí)踐中存在的問(wèn)題，提出預(yù)警，完善日常監(jiān)督機(jī)制。,抗菌藥物臨床應(yīng)用

9、管理辦法 本辦法所指抗菌藥物是指治療細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲(chóng)病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。 抗結(jié)核藥、抗寄生蟲(chóng)藥、抗病毒藥、具有抗菌作用的中藥制劑在此不列為抗菌藥物。,,明確抗菌藥物的范圍,二）嚴(yán)格控制抗菌藥物購(gòu)用品規(guī)數(shù)量，三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過(guò)50種，同一通用名稱(chēng)注射劑型和口服劑型各不超過(guò)2種，處方組成類(lèi)同的復(fù)方制

10、劑1-2種；三代及四代頭孢菌素（含復(fù)方制劑）類(lèi)抗菌藥物口服劑型不超過(guò)3個(gè)品規(guī)，注射劑型不超過(guò)8個(gè)品規(guī)，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物注射劑型不超過(guò)2個(gè)品規(guī)，氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物口服劑型和注射劑型各不超過(guò)4個(gè)品規(guī)，深部抗真菌類(lèi)抗菌藥物不超過(guò)5個(gè)品規(guī)。,三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過(guò)50種二級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過(guò)35種 只包括全身作用的抗菌藥物（含抗真菌藥），不包括抗結(jié)核病藥、抗麻風(fēng)病藥、抗病毒藥、抗寄生蟲(chóng)藥；不含植物成分的抗菌藥、不包括抗

11、皮膚感染藥、眼科抗感染藥等外用品規(guī)。,,明確抗菌藥物的范圍,三）抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制范圍 醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院患者抗菌藥物使用率不超過(guò)60%，門(mén)診患者抗菌藥物處方比例不超過(guò)20%，抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭(zhēng)控制在40DDD以下；I類(lèi)切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過(guò)30%；住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間控制在術(shù)前30分鐘至2小時(shí)，I類(lèi)切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)。,四）落實(shí)抗菌藥物處方點(diǎn)評(píng)制

12、度 醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織感染、藥學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員對(duì)抗菌藥物處方、醫(yī)囑實(shí)施專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。每個(gè)月組織對(duì)25%的具有抗菌藥物處方權(quán)醫(yī)師所開(kāi)具的處方、醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，每名醫(yī)師不少于50份處方、醫(yī)囑，重點(diǎn)抽查感染科、外科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科等臨床科室以及I類(lèi)切口手術(shù)和介入治療病例。,五）、各省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)要組織開(kāi)展本轄區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)檢查，采取突擊檢查、現(xiàn)場(chǎng)點(diǎn)評(píng)等多種形式，針對(duì)預(yù)防使用抗菌藥物、濫用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物等不

13、合理用藥最為嚴(yán)重的問(wèn)題進(jìn)行集中整治。,六）、衛(wèi)生部組織專(zhuān)項(xiàng)檢查組，不定期進(jìn)行飛行檢查，檢查結(jié)果不合格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)將被公示、談話、通報(bào)。,為了配合“抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)治理行動(dòng)”，衛(wèi)生部將盡快起草并下發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理辦法》，進(jìn)一步明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理使用的責(zé)任人，明確抗菌藥物分級(jí)管理、處方點(diǎn)評(píng)等相關(guān)制度，并從幾方面入手，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物管理：,（一）、通過(guò)限制醫(yī)師特殊使用類(lèi)抗菌藥物處方權(quán)的獲得，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)高級(jí)別抗菌藥物臨床使用

14、的管理; （ 二）、通過(guò)加大對(duì)開(kāi)具不合理抗菌藥物醫(yī)師的處理力度和抗菌藥物處方權(quán)限制，嚴(yán)格控制抗菌藥物的不合理使用;,（ 三）、將醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理使用管理與臨床重點(diǎn)專(zhuān)科和醫(yī)院等級(jí)評(píng)審工作結(jié)合，對(duì)于抗菌藥物管理和使用存在嚴(yán)重問(wèn)題的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，要一票否決; （ 四）、是通過(guò)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員抗菌藥物使用量、使用率和使用強(qiáng)度情況進(jìn)行排名和公示。,第二節(jié) 抗菌藥物的臨床合理使用

15、 抗菌藥物的臨床應(yīng)用一、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則,1、抗菌藥物治療性應(yīng)用基本原則(1) 根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。,（2）盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類(lèi)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物（3）按照藥物的抗菌特點(diǎn)及其體內(nèi)過(guò)

16、程特點(diǎn)選擇用藥（4）綜合病情、病原菌種及抗菌藥物特點(diǎn)制訂方案應(yīng) ①選品種：根據(jù)病原菌種及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。 ②給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。,③. 給藥途徑：1)輕癥感染口服，重癥、全身性感染用降階梯法治療．2)抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量避免： ④給藥次數(shù)：β內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素、克林等半衰期短，應(yīng)一日多次。喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等可一日一次。⑤ 療程：一般體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)。但敗血癥、感染性心

17、內(nèi)膜炎、化腦、傷寒、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、ＴＢ等需較長(zhǎng)的療程。,⑥抗菌藥物聯(lián)合使用：1)病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。4)需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。5)具有協(xié)同抗菌作用的藥物可聯(lián)合應(yīng)用,二、抗菌藥物的預(yù)防

18、應(yīng)用１內(nèi)科及兒科領(lǐng)域抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用1.用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，則往往無(wú)效。2.預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用藥，常不能達(dá)到目的。,3.患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或少用。4.對(duì)普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒性疾病有發(fā)熱的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑制劑應(yīng)用者等，預(yù)防

19、用藥既缺乏指征，也無(wú)效果，并易導(dǎo)致耐藥菌感染，對(duì)上述患者通常不宜常規(guī)預(yù)防用抗菌藥。,２外科手術(shù)時(shí)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用①外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)部位感染，包括切口感染和手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術(shù)無(wú)直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。②外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則：根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防用抗菌藥,１）清潔手術(shù)： ２）清潔-污染手術(shù)： ３）污染手術(shù)： ③抗菌藥的選擇及給藥方法：為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)

20、針對(duì)金葡菌選用藥物。預(yù)防器官－腔隙感染，則需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類(lèi)選用，并參考本醫(yī)院細(xì)菌耐藥狀況選用品種。如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥。,給藥方法：接受清潔手術(shù)者，在術(shù)前0.5～2小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開(kāi)始時(shí)給藥。如果手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)，或失血量大(>1500ml)，可在手術(shù)中給予第2劑(使用長(zhǎng)半衰期抗菌藥者除外)?？咕幍挠行Ц采w時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超

21、過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。,手術(shù)時(shí)間較短(<2小時(shí))的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一劑即可。接受清潔－污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)。對(duì)手術(shù)前已存在感染者，抗菌藥使用時(shí)間應(yīng)按治療性應(yīng)用而定。,第三節(jié)　抗菌藥的PK/PD理論 及其臨床應(yīng)用,一、抗菌藥PK/PD理論的產(chǎn)生背景,發(fā)現(xiàn)許多口服抗菌藥物按照NCCLS藥敏試驗(yàn)的分界點(diǎn)來(lái)判斷藥敏試驗(yàn)結(jié)果，常常

22、與藥代動(dòng)力學(xué)、微生物學(xué)以及臨床結(jié)果不符 這一發(fā)現(xiàn)引起了實(shí)驗(yàn)和臨床抗感染專(zhuān)家的重視，一個(gè)全新的抗菌藥PK／PD理論呈現(xiàn)在我們的面前,二、臨床藥理學(xué)中兩個(gè)重要組成部分１藥代動(dòng)力學(xué)(PK)：藥物的吸收、分布和清除，決定藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，與藥物的劑量有一定的關(guān)系２藥效動(dòng)力學(xué)(PD)：藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系，給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)兩者結(jié)合起來(lái),,,藥動(dòng)學(xué)/藥

23、效學(xué)相關(guān)性模式圖,（mg/L）,時(shí)間（h）,,,,三、抗生素的PK/PD分類(lèi) 濃度依賴(lài)的殺菌劑 抗生素后效應(yīng)長(zhǎng)，濃度與殺菌活性正相關(guān)，主要參數(shù)為24-hr AUC/MIC 或 Peak/MIC，如氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、 萬(wàn)古霉素、甲硝唑類(lèi)和阿奇霉素等。時(shí)間依賴(lài)的殺菌劑 殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為T(mén)ime>MIC，如β-內(nèi)

24、酰胺類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(除外阿奇霉素)、克林霉素等,,,,Time above the MIC >40%interval,,根據(jù)PK/PD理論調(diào)節(jié)給藥間隔可提高時(shí)間依賴(lài)抗菌藥的臨床療效某藥為時(shí)間依賴(lài)的抗菌藥，每12h給藥一次，其Cmax為40mg/L，T 1/2β 為2h若感染菌的MIC為10mg/L，問(wèn)上述給藥方法能否有效抗感染？若每8h給藥一次呢？,PK/PD理論的臨床應(yīng)用小結(jié),根據(jù)PK/PD藥敏分界點(diǎn)來(lái)判斷藥敏結(jié)果

25、對(duì)于時(shí)間依賴(lài)的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥 次數(shù)或縮短給藥間隔（如果可能的話），有時(shí)可使處于中介的細(xì)菌變?yōu)槊舾袑?duì)于濃度依賴(lài)的抗菌藥，適當(dāng)增加給藥量（如果可能的話），可提高治療效果,第四節(jié) 細(xì)菌耐藥機(jī)制與臨床對(duì)策,表1 2008-2010年我院臨床致病菌的檢出情況,表2 3年主要革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率(％),表3 3年主要革蘭陰性桿菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率(％),表4 3年主要酵母菌對(duì)常用抗真菌藥物的耐藥率(

26、％),,一、 細(xì)菌耐藥的基本規(guī)則 1）細(xì)菌耐藥與抗菌藥物的使用有一定的相關(guān)性; 2）細(xì)菌耐藥的菌株特殊性與藥物特殊性 3）抗菌藥物耐藥從輕度發(fā)展到重度 4）細(xì)菌對(duì)一種藥物耐藥發(fā)展到對(duì)多種藥物耐藥 5）耐藥性恢復(fù)緩慢 6）耐藥菌株的擴(kuò)散性 Crit Care Med.2002:29(4):135,,耐藥菌的產(chǎn)生可能與: 用藥劑量不足、療程過(guò)長(zhǎng)有關(guān),因此,防止耐藥菌

27、的產(chǎn)生,最重要的是盡可能早期、足量使用敏感的抗生素,在最短的時(shí)間內(nèi)殺滅致病菌,并及時(shí)停藥。此外,合理的聯(lián)合用藥也是預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生的重要手段。,二、β—內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性機(jī)制,1、各種細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制因革蘭陽(yáng)性(G+ ) 菌和革蘭陰性(G- ) 菌的不同而有一定差別,大體上可以分為三大類(lèi): ①因β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作用的靶位PBP 的變異而引起抗生素的親和性下降; PBP 基因變異,使β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?zé)o法與之結(jié)

28、合,是形成耐藥的根本原因。,②β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素因被β-內(nèi)酰胺酶分解而失活;③因細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性和/ 或其他特性發(fā)生改變而引起菌體內(nèi)藥物攝取量的減少使細(xì)胞內(nèi)濃度低下。,β-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)Bush/ 分子學(xué)分類(lèi) 最佳底物　　　 代表酶　　 克拉維酸 舒巴坦 C 1 　C 頭孢菌素類(lèi)G- 菌

29、 產(chǎn)Ampc 酶,MIR2 Ⅰ - - P 2a 　 A 　青霉素類(lèi)G+ 菌 產(chǎn)的青霉素酶 + + P 2b 　A 頭孢/ 青霉

30、素 TEM21 ,TEM22 ,SHV21 + + P 2be　A 　青/ 頭/ 單環(huán)菌素 TEM3226 ,SHV226 ,克產(chǎn)K1 ,MEN1 + + P 2br 3 A 　 青霉素

31、 TEM230～36 ,TRC21 ,PSE21～4 　 + / - + P 2c 　A 　 青霉素/ 羧芐西林 OXA211 + + P 2d 　 D 　青霉素/ 苯唑西林

32、 OXA210 ,PSE22 　 + / - + P 2e 　A 　頭孢菌素類(lèi) 變形桿菌產(chǎn)生頭孢菌素酶 + + P 2f 3A 　青/ 頭/ 碳青霉烯類(lèi) 陰溝菌NMC

33、2A ,Imi21 ,沙雷Sme21 + + C 3＊ 　B 　 多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)(Zn) 麥黃單孢菌LI ,類(lèi)桿菌CcrA - + CP 4 ＊ 未定 青霉素類(lèi)洋 蔥假單孢菌產(chǎn)青霉素酶

34、 - +注:C 表示染色體介導(dǎo)的酶,P 表示質(zhì)粒介導(dǎo)的酶,標(biāo)有＊者為新發(fā)現(xiàn)的酶,TEM表示從一個(gè)患者的大腸埃希菌中分離到的酶,SHV 表示硫化氫抑制藥,OXA 表示苯唑西林水解酶,PSE 表示假單胞菌相關(guān)酶, + 表示對(duì)該酶有抑制作用, - 表示對(duì)該酶無(wú)抑制作用, + / - 表示對(duì)該酶抑制作用不完全。Bush jacoby(1995) 、Bush(1989) 和Richmond sykes

35、(1973) 分類(lèi)未列在表內(nèi),,,,與耐藥性有關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題 1．通常G+菌不容易產(chǎn)生耐藥性，因?yàn)槠錄](méi)有性纖毛存在，耐藥基因不可能通過(guò)接合方式在細(xì)菌與細(xì)菌之間傳播；革G-菌則較易產(chǎn)生耐藥性，尤其是腸道桿菌很容易產(chǎn)生耐藥性。 2．聯(lián)合制劑不容易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，因?yàn)槁?lián)合制劑往往是二種以上方式同時(shí)作用于某細(xì)菌，從多途徑或多方面阻礙細(xì)菌的代謝活動(dòng)，影響其生理功能，同時(shí)對(duì)兩種抗生素都產(chǎn)生耐藥性的可能性極小 3．在各種

36、抗菌藥中，細(xì)菌比較容易對(duì)磺胺類(lèi)產(chǎn)生耐藥性。,,三、 臨床對(duì)抗細(xì)菌耐藥的方案 合理用藥：指在明確指征下選用適宜的藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝?、適當(dāng)?shù)膭┬?、適當(dāng)?shù)慕o藥途徑和療程，以達(dá)到消除臨床癥狀和治愈疾病的目的，同時(shí)采用各種措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。,一）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1）克拉維酸鉀（棒酸鉀） 僅有微弱的抗菌活性，但可與多數(shù)的β－內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物。它具有強(qiáng)力而廣譜的

37、抑制β－內(nèi)酰胺酶的作用，不僅對(duì)葡萄球菌的酶有作用，而且對(duì)多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶也有作用。,2） 舒巴坦鈉 為不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。酶抑制作用于酶的過(guò)程中本身不可避免地遭到破壞，故稱(chēng)自殺性抑制劑；由于抑制酶作用隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也稱(chēng)進(jìn)行性抑

38、制劑，舒巴坦和克拉維酸皆屬此類(lèi)。,舒巴坦對(duì)金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)和不可逆的抑制作用。青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素與舒巴擔(dān)合用時(shí)能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對(duì)前兩類(lèi)抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆弱類(lèi)桿菌等的MIC降到敏感范圍之內(nèi)。,口服后吸收差。肌注0.5g和1.0g半小時(shí)后平均血藥峰濃度分別為13和28μg/ml。Ｔ1/2為1小時(shí)。靜脈給藥后舒巴坦可在各組織體液中檢出，包括女性生殖器官、腸粘膜、腹腔液、腦組織、

39、組織間液等。舒巴坦可透過(guò)胎盤(pán)到達(dá)胎兒，乳汁中亦可檢出舒巴坦。舒巴坦主要自尿中排出，注射給藥后 6小時(shí)，約 70％的原形藥經(jīng)腎排出，24小時(shí)尿中排出量為給藥量的 85％。,3)三唑巴坦(他唑巴坦） 作用比克拉維酸和舒巴克坦為強(qiáng)，本品的作用較舒巴克坦強(qiáng)10倍。臨床上常與青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用。本品與哌拉西林組合復(fù)合制劑，兩者含量為8：1。,實(shí)驗(yàn)、頭孢他啶/ 他唑巴坦復(fù)方對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)

40、酰胺酶耐藥菌株的增效作用 將頭孢他啶與他唑巴坦按2∶1 ,4∶1 , 6∶1 , 8∶1 的比例進(jìn)行配比,并用不加他唑巴坦的 頭孢他啶單方作為平行對(duì)照。 陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、不動(dòng)桿 菌耐藥菌的β-內(nèi)酰胺酶提取對(duì)檢測(cè)藥物的 相對(duì)水解率,抑酶保護(hù)率作為指標(biāo)。,結(jié)果顯示,抑酶保護(hù)率在頭孢他啶/ 他唑巴坦4∶1 ,6∶1 ,8∶1 的配比中隨他唑巴坦的含量增加而升

41、高,而在2∶1 ,4∶1 的配比之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦,優(yōu)力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星腸桿菌科 ++ ++ ++～+

42、++ +++ ++～+++綠膿、沙雷 ? ? ++～ +++ +++ ++～+++不動(dòng)桿菌 ?

43、 ?腸球菌 ++ ++ ++～ +++ ? +++ 嗜麥芽窄食單胞菌 +++中樞感染 + ?

44、 ? ? +,,,,二）根據(jù)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)（PK/PD）制訂給藥方案 根據(jù)PK/PD理論?？刮⑸锼幙煞譃閮深?lèi)：①.濃度依賴(lài)型殺菌劑：濃度越高殺菌力越強(qiáng)，如喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)。其重要參數(shù)為：Cmax/MIC之比值>8～12時(shí)或AUC/MIC(即AUIC)>125～250時(shí)不但起效快, 且能有效地殺滅菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)

45、生, 臨床有效率可達(dá)>90%，故應(yīng)該大劑量每日1次給藥。如氨基糖苷類(lèi)為每日1次,氟喹諾酮類(lèi)為每日1~2次為宜。,②. 時(shí)間依賴(lài)型殺菌劑：其Cmax相對(duì)不重要，而T>MIC對(duì)預(yù)測(cè)殺菌力更為重要，如β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素在感染部位藥物濃度T>MIC為50%~60%時(shí)殺菌率最高，不同菌種要求給藥間隔時(shí)間的百分比不同。為此需要高效、長(zhǎng)效的藥物，或每日多次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時(shí)間的50%~60%內(nèi)。但應(yīng)注意，當(dāng)藥

46、物濃度在MIC的4倍以上時(shí)，即使再增加藥物劑量也不會(huì)增加多少療效。反之過(guò)大劑量，還會(huì)導(dǎo)致全身性不良反應(yīng)和耐藥幾率增加。,三）最新的辦法是：關(guān)閉或縮小突變選擇窗(Mutant Selection Window, MSW)，最大限度的延長(zhǎng)MSW。所謂MSW就是MPC與MIC之間的范圍, 即以MPC(防突變濃度為上限)，以MIC為下限的濃度范圍。MPC是防止耐藥突變菌株被選擇濃集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度，或是抗微生物藥物的閾值濃度，即耐藥菌

47、株突變折點(diǎn)。,MIC、MPC、MSW 三者的關(guān)系,C血藥濃度,給藥時(shí)間T,細(xì)菌的防突變濃度-抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用,當(dāng)兩藥同時(shí)處于各自的MIC之上時(shí)，細(xì)菌需要同時(shí)發(fā)生兩種耐藥突變才能生長(zhǎng)。因此可通過(guò)聯(lián)合用藥達(dá)到關(guān)閉MSW，降低耐藥率。特別是對(duì)于MPC很高的藥物，如抗結(jié)核藥，加大劑量對(duì)患者不利，聯(lián)合用藥可關(guān)閉MSW,MSW表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍，MSW越廣越可能篩選出耐藥菌株，MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小。如藥物濃度僅僅

48、大于MIC, 容易選擇耐藥菌株。為此,欲防止耐藥菌株產(chǎn)生, 在選擇藥物時(shí), 應(yīng)選擇藥物濃度既高于MIC, 又要高于MPC的藥物, 這樣就可關(guān)閉MSW,既能有效殺滅細(xì)菌, 又能防止細(xì)菌耐藥, 或必須使藥物濃度保持在MPC以上，安全濃度以下最為理想范圍既可殺滅敏感菌又不產(chǎn)生耐藥株，凡是MPC低、MSW窄的藥物是最理想的抗菌藥物或該藥物在MSW以上的時(shí)間越長(zhǎng)越好。,如莫西沙星在MSW以上的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，吉米沙星為12-14小

49、時(shí)，加替沙星為6小時(shí)，左氧氟沙星只有3-4小時(shí)。也有報(bào)告認(rèn)為在用藥24h內(nèi),莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、左氧氟沙星大于MPC時(shí)間分別是18、4、2、0h, 從療效和產(chǎn)生耐藥菌判定莫西沙星更具優(yōu)越性。由此可見(jiàn)，不同的氟喹諾酮對(duì)革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌有不同的活性。,三、思考題1、I類(lèi)切口抗菌藥物給藥的方法？2、根據(jù)PK/PD理論，抗菌藥物分幾類(lèi)，各舉一例說(shuō)明如何正確給藥？3、外科手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物推薦用何類(lèi)品種，理由是 什么？