炎性肌病的診斷和治療

1、特發(fā)性炎性肌病的診斷和治療 Diagnosis and Treatment of Idiopathic Inflammatory Myopathies,仁濟醫(yī)院神經內科李建萍,炎性肌病的分類,多發(fā)性肌炎（polymyositis, PM）皮肌炎（dermatomyositis, DM）成人皮肌炎（adult DM）青少年皮肌炎（juvenile DM）無肌病的皮肌炎（amyopathic D

2、M） 10%包涵體肌炎（inclusion body myositis, IBM）,,癌癥相關性肌炎（myositis associated with cancer）疊加綜合癥（overlap syndrome）又稱其他結締組織病相關性肌炎（myositis associated with another connective tissue disease），指炎性肌?。ň哂蠵M的臨床和組織學特征）伴發(fā)其他結締組織病，如硬皮病、混

3、合結締組織病、Sjögren綜合征、SLE、風濕性關節(jié)炎等。,病理機制,PM是一個細胞免疫介導的疾病抗原導向、MHC-I限制的CD8＋T細胞的細胞毒作用。證據如下：肌內膜內的T細胞對自體肌管有細胞毒作用；自體入侵T細胞的克隆化擴增及T細胞受體基因家族的限制使用；共刺激因子的上調；自體入侵CD8細胞釋放穿孔素顆粒（perforin granules）溶解肌纖維；細胞因子、趨化因子和粘附分子的上調強化了T細胞從循環(huán)到肌肉的移行

4、。,,DM是一個體液免疫介導的微血管?。╩icroangiopathy）補體激活導致膜溶解攻擊復合物形成和沉積在肌內膜的微血管上，使內皮細胞滲透溶解及毛細血管壞死、缺血、微梗死、炎性反應、肌束內血流低灌注，最后是肌束周邊的肌纖維萎縮。IBM的病理機制不明。其細胞免疫病理和炎性反應與PM相同，存在平行的肌纖維變性過程，表現(xiàn)為空泡變性和病理性蛋白沉積。,,在DM中激活補體以及PM和IBM中激活T細胞的觸發(fā)因子尚不得而知。,流行病學特

5、征,IIM的總體發(fā)病率大致是每年10/1000,000（2-10 /1000,000），患病率是10-70/1000,000。不同亞型的發(fā)病率資料很少，其中PM最少見，IBM最常見。西澳大利亞IBM的患病率是9.3/1000,000，50歲以上的年齡修正值是35.3/1000,000。荷蘭的患病率是4.9/1000,000，不過該文作者認為此數(shù)字被低估了。,,發(fā)病年齡PM的發(fā)病年齡通常≥18歲，平均發(fā)病年齡是45歲。DM的發(fā)病年

6、齡呈兩頭分布，高峰在10歲（5-15）和40歲（45-65）。IBM的發(fā)病年齡≥50歲。性別比例PM和DM中女性較男性常見[3:1]，IBM更常見于男性[2-3:1]。,臨床癥狀（PM和DM）,急性或亞急性起病，DM>PM逐步進展的對稱性近端肌無力是PM和DM最主要的臨床特征上肢肌無力表現(xiàn)為不能完成需要抬起手臂才能完成的動作，如洗頭發(fā)、刮胡子、夠到高于頭頂?shù)耐霗?。下肢近端肌無力表現(xiàn)為爬樓梯困難、從坐位或蹲位站起困難。

7、病人需要找個有扶手的椅子或者抓著水槽或毛巾架才能讓自己從抽水馬桶上起來。頸肌無力導致從枕頭上抬頭困難甚至在站立時抬頭困難。,,咽部肌肉受累出現(xiàn)聲音嘶啞、構音障礙、吞咽困難、在吞咽后鼻腔反流（nasal regurgitation）。無癥狀的面肌無力，但不累及眼外肌。其他的臨床特征：近端肌痛全身的癥狀，如發(fā)熱、疲勞和體重減輕在首診時癥狀往往能追述到3-6個月之前。,,DM的皮膚特征上眼瞼的淡紫色斑伴眶周水腫出現(xiàn)在臉頰、鼻唇

8、溝（nasolabial folds）、下巴和前額上的瘙癢的紅斑樣皮疹“披肩征（shawl sign）”，呈V型分布在胸部和肩部的紅斑Gottron丘疹（Gottron papules）：頂部扁平的高于皮面非瘙癢性的丘疹，通常呈淡粉紅色到紫羅蘭色，有時伴有輕度的脫屑，其中心可發(fā)生萎縮并伴有色素減退和毛細管擴張，位于掌指關節(jié)、近端指間和遠端指間關節(jié)的背側。,,真皮層的鈣質沉著（calcinosis cutis）：真皮層的鈣質沉著出現(xiàn)在

9、超過40%的兒童DM，但在成年人較少見。表現(xiàn)形式是肘、前臂、指關節(jié)、腋下、臀部的結節(jié)或斑塊。真皮層的鈣質沉著以及軟組織和肌肉的營養(yǎng)不良性鈣化，可以導致疼痛、皮膚潰瘍、繼發(fā)性感染和關節(jié)攣縮。皮膚改變可以先于肌炎出現(xiàn)（無肌病的DM）或者與肌炎同時出現(xiàn)。,臨床癥狀（IBM）,起病更為隱匿，肌無力發(fā)展更為緩慢，癥狀往往可以追述到診斷前數(shù)年（平均6年）。突出的特點是近端和遠端的肌群均可受累以及不對稱性。最早受累的肌群是股四頭肌、髂腰肌、脛前

10、肌、指深屈肌和腕屈肌，隨后是上下肢近端肌群累及。指伸屈肌的累及造成的典型特征是當要求受試者抓緊檢查者的手指時，受試者不能維持末端指指關節(jié)的屈曲。隨后是指淺屈肌和指伸肌的累及，造成手指“天鵝頸”樣的畸形和大拇指的過度伸展。,,肌肉萎縮可以很明顯。吞咽困難常見，累及>80%的患者，40-50%出現(xiàn)臨床癥狀。要注意的是，IBM的臨床表型多變，可以從一開始就是上下肢近端肌群的累及，或者僅上肢或下肢累及。 20%的患者伴有糖尿病，1

11、8%伴有周圍神經病。,IIM的并發(fā)癥,肺部并發(fā)癥約有10-32%的PM和DM患者發(fā)生間質性肺病（interstitial lung disease, ILD），通常在病程中逐步進展，偶爾可以無癥狀。關節(jié)炎、anti-Jo-1抗體是并發(fā)ILD的預測因素。膈肌和肋間肌無力導致呼吸困難、通氣不足和肺不張；咽肌無力增加誤吸的風險。,CT上毛玻璃樣的不透明改變,ILD的影像學改變,,心臟并發(fā)癥在PM和DM中心肌累及被報道的很多，尸檢顯示存

12、在活動性心肌炎、心包炎、收縮帶壞死和心肌纖維化，但出現(xiàn)臨床癥狀少見。充血性心衰：發(fā)生率<5% ~ 45%。ECG異常更常見：左前束支傳導阻滯和右束支傳導阻滯最常見。CK-MB （creatine kinase myocardial band）升高并不與心肌疾病的存在或程度相關，而是再生骨骼肌纖維釋放的同工酶。,,相關的惡性腫瘤IIM伴發(fā)惡性腫瘤的相對危險度， DM是4.4， PM是2.1，其中>50歲的老年DM患者的

13、危險度最高。IBM中惡性疾病的危險度無增加。惡性腫瘤的類型與年齡和性別相關，女性以卵巢癌和乳癌最常見，男性以肺癌和胃腸道癌最常見。在亞洲人群中，鼻咽癌與DM有關聯(lián)。 此外，PM和DM患者得非霍杰金淋巴瘤的幾率高于預期。病例報道和薈萃分析提示惡性腫瘤發(fā)生于IIM診斷前至診斷后的5年之間，危險性在診斷后5年里隨時間流逝而降低。,,相關的結締組織病常見的有硬皮病和混合結締組織病，Sjögren綜合征、SLE、風濕性關節(jié)炎罕見

14、。見于20%（11-40%）的肌炎患者。硬皮病-肌炎疊加綜合征（scleroderma-myositis overlap ）： PM或DM伴有肢端硬化?。╝crosclerosis）、雷諾現(xiàn)象和關節(jié)病。患者有很高比例的PM-Scl抗核抗體陽性。硬皮病出現(xiàn)近端肢體和頸肌無力等癥狀性肌病表現(xiàn)高達17%。,實驗室檢查——血清肌酶,肌酸激酶（CK）PM和DM —— 病程早期可以僅輕度升高，但在病程中可以戲劇性地升高至1,000-10,0

15、00 mg/dL（50倍，罕見高于此水平）；偶爾可以正常。IBM —— 多無顯著的升高，通常僅為600-800 mg/dL（5倍左右）；20-30%的病人正常。不特異，只是提示肌肉有損害,,注意點CK水平升高與肌無力程度之間不存在密切的相關性 。 CK水平能夠在任何病人中出現(xiàn)波動，這種波動不總是提示疾病惡化；有時甚至在沒有干預措施和其他影響因素的情況下會波動得很明顯。CK顯著的升高多數(shù)伴隨著疾病的惡化，除非患者存在嚴重的肌肉萎

16、縮； CK值隨著有效治療的開始會迅速地降低，定期監(jiān)測可用于病程隨訪中監(jiān)測疾病的活動性；CK會在疾病處于臨床靜止期時出現(xiàn)慢性的輕度升高。,,其他血清肌酶CK-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及；醛縮酶（aldolase）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH ）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase, AST）和丙胺酸氨基轉移酶（alanine aminotransfe

17、rase, ALT）對活動性肌炎的敏感性和特異性均差一些。,實驗室檢查——炎性指標,血沉在急性期可以有一定程度的升高。,實驗室檢查——血清自身抗體,自身抗體可以出現(xiàn)在PM和DM，一般不見于IBM，有助于鑒別IIM亞型。肌炎特異性自身抗體（myositis specific autoantibody, ASA）抗-氨?；D運RNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthatase, anti-ARS）抗體anti-

18、Jo-1，識別組氨酸轉移RNA合成酶（histidyl transfer RNA synthetase），見于11-20%的患者。anti-PL-7（2%）、anti-PL-12（1%）、anti-OJ（1-3%）、anti-EJ（1%）、anti-KS（<1%）較為少見。,,這些抗體是抗合成酶綜合癥（antisynthetase syndrome）的標記，患者表現(xiàn)為IIM疊加ILD、關節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、機械手（mechanic’

19、s hands）和發(fā)熱。與其他PM和DM患者相比，抗合成酶綜合征患者的存活率低。 抗信號識別顆粒（Anti-signal recognition particle, anti-SRP）抗體：4-6％，代表PM的一個亞群，這類病人疾病發(fā)展特別迅速且難以控制（5年生存率為30%），傾向于累及心肌。,,Anti-Mi-2（Nuclear helicase）：4-14%，代表經典的DM雖然稱為肌炎特異性抗體，但實際上即不致病也非組織特異。

20、肌炎相關抗體（myosotis associated autoantibody, MAA）抗核抗體（antinuclear antibody, ANA）、Sjögren syndrome-A (SSA)抗體和核蛋白抗體（ribonucleoprotein, RNP）。這些抗體見于80%的肌炎患者，但因為缺乏特異性而很少用于臨床。,實驗室檢查——電生理特征,對擬診IIM患者的電生理評估應該包括肌電圖和神經傳導速度。通常檢查

21、一個手臂和腿，保留對側作肌肉活檢。典型的IIM肌電圖發(fā)現(xiàn)包括肌細胞膜興奮性增高的征象：在靜息時或針電極插入時出現(xiàn)自發(fā)纖顫、正尖波和重復高頻放電，自發(fā)電活動是炎癥程度的指示；肌肉收縮時出現(xiàn)短時限、低波幅的多相運動單位動作電位。,,注意點IBM中除了肌病性表現(xiàn)外，經常見到神經病性表現(xiàn)，如長時限和高波幅的動作電位，神經傳導速度降低；在任何一種肌炎中，肌電圖都可能正常，約10-15%；肌電圖所提供的信息是非特異的，通常只能證實存在活

22、動性肌病，有助于排除許多神經源性疾病以及幫助識別炎性反應最明顯的肌群。,實驗室檢查——肌肉活檢,肌肉活檢是IIM診斷的金標準通常擬診IIM的患者均需要做活檢，除非患者同時表現(xiàn)出典型的近端肌無力、CK升高、肌源性肌電圖表現(xiàn)和經典的DM皮膚改變時。活檢部位應該是體檢和肌電圖提示存在活動性病變的肌群，通常是三角肌或股四頭?。粦撟⒁獠灰x擇肌力很弱或明顯萎縮的肌肉，這樣的肌肉往往不能提供疾病的特征性表現(xiàn)。,,IIM的肌肉組織學改變PM

23、、DM和IBM共同的病理特征是慢性炎癥反應、肌纖維數(shù)量絕對減少和纖維化及脂肪化的修補。隨著肌細胞的變性和壞死而出現(xiàn)的巨噬細胞吞噬現(xiàn)象。,,PM的肌肉組織學改變炎性細胞浸潤主要位于肌束內的肌內膜，以CD8+ T細胞為主，炎癥反應呈補丁狀分布，有些區(qū)域可以沒有炎癥反應。類似的炎性浸潤也可以見于肌營養(yǎng)不良：DMD、BMD、面肩肱型MD、LGMD 2B、 dysferlinopathies和先天性MD（原發(fā)性merosin缺失）。,

24、,肌細胞膜上有MHC-I表達MHC-I不僅存在于變性的肌纖維也存在于無明顯炎癥區(qū)域的正常肌纖維，不受小于4周的免疫抑制治療的影響，MHC-I的上調并不是IIM特有的，與炎性浸潤一樣也見于肌營養(yǎng)不良（dysferlinopathies和DMD），且同樣即存在于活動性變性的肌纖維也見于正常肌纖維。CD8+ T細胞侵入表達MHC-I的非壞死肌纖維，即MHC-I/CD8復合物是PM特異的。,,IBM的肌肉組織學改變在組織學特征類似于P

25、M：炎性細胞浸潤和CD8+ T細胞侵入表達MHC-I的非壞死肌纖維，包涵體在常規(guī)組化染色中，肌細胞出現(xiàn)各種各樣的異常包涵物，包括有邊緣的空泡含嗜堿性顆粒、嗜酸性胞漿包涵物、剛果紅陽性的灶性淀粉樣沉積區(qū)域。在電鏡中，存在胞漿內的螺旋狀細絲/管絲（helical filaments, tubofilaments），其中含有β淀粉樣蛋白。,,IBM中的空泡缺乏特異性，類似有空泡的肌纖維可以在其他肌病，如calpainopathies,

26、dysferlinopathies, desminopathies或emerinopathies。T細胞侵入的肌纖維從不出現(xiàn)空泡，而有空泡的肌纖維沒有T細胞包圍，提示免疫炎性反應和肌細胞變性是兩個平行的過程。,,DM的肌肉組織學改變炎性細胞浸潤（主要是B淋巴細胞和CD4+ T細胞）主要位于血管周圍和肌束周邊的區(qū)域，可以呈斑片狀分布，毛細血管的損害在疾病早期，肌肉毛細血管壁內存在終末補體膜攻擊復合物（terminal comple

27、ment membrane attack complex），提示一個體液免疫介導的過程。明顯的毛細血管數(shù)量減少、血管的微栓塞和可能的肌細胞缺血性損害。,,肌束周邊的肌纖維萎縮——對DM有診斷價值，無論是否存在炎性細胞。肌細胞膜上有MHC-I表達肌束周邊肌纖維的MHC-1表達有助于DM的診斷有典型肌肉組織學改變的DM——MHC-1染色幾乎見于所有肌纖維但在肌束周邊區(qū)域的表達最強，或者僅限于肌束周邊的萎縮肌纖維。無典型DM組織學特

28、征的DM——只有一些肌束周邊肌纖維表達MHC-1。,PM—炎性細胞包圍和侵入非壞死肌細胞，DM—肌束周圍萎縮肌纖維，IBM—有邊緣的空泡。,酸性磷酸酶染色，PM,H.E.染色，DM,Gomori三色染色，IBM,,雖然肌肉活檢是IIM診斷的金標準，但有時不足以可靠地區(qū)分一些中毒、壞死或肌營養(yǎng)不良性肌病。由于炎性反應和MHC-I表達也見于MD，所以在MD病人中進行已知缺失蛋白的免疫組化染色非常重要。此外，基因檢測也非常有幫助（DMD

29、，BMD和肩肱型MD ）。組化分析可用于識別代謝性肌?。ㄈ缣窃A積病和線粒體肌病）和神經源性損害。,,失神經支配造成同種類型肌纖維萎縮群集，萎縮的肌纖維是同一類型的；肌源性損害造成的肌萎縮2種肌纖維均受累；激素性肌病是選擇性II型/ 肌纖維萎縮。注意點符合臨床診斷標準的IIM中，炎癥在肌活檢中可以輕微或缺失。并非所有具有IBM臨床特征的患者在第一次肌肉活檢時都存在顯而易見的空泡或適當?shù)娜旧惓?，往往需要反復的肌活檢來發(fā)現(xiàn)空泡

30、。,實驗室檢查——MRI,用途導向活檢部位的選擇：識別炎癥反應最活躍的肌肉，為活檢部位選擇提供線索；近年來作為一種非創(chuàng)傷性技術用于評估肌炎的存在及其活動性，評估有長期肌炎病史且存在繼發(fā)性肌肉萎縮和脂肪增多的患者是否有疾病的活動性復發(fā)，鑒別患者在使用激素治療時出現(xiàn)肌力下降是肌炎的復發(fā)還是激素性肌病。,,MRI的特征肌肉組織的T2加權強化提示存在水腫，是活動性炎癥的表現(xiàn)；如果T1和T2都強化提示脂肪浸潤（lipomatosis）

31、，見于病程的后期。MRI的short tau inversion recovery (STIR)成像能夠鑒別水腫和脂肪浸潤。要注意的是MRI不能取代肌肉活檢對疾病進行初始的評估和診斷。,診斷,準確診斷IIM很重要，因為其可治性。反之，誤診會使病人暴露于不必要的毒性免疫抑制治療中。詳細的病史體檢和肌肉病理是正確診斷的關鍵。臨床醫(yī)師和肌肉病理學家的緊密合作對IIM的準確診斷是基本的。,,IIM的診斷標準包括：臨床表現(xiàn)，血清肌酶，

32、肌電圖，肌肉活檢，（典型的皮膚改變）。,,DM是亞急性或近似急性起病，皮疹對診斷有很大的價值。如果患者（尤其是兒童）存在典型皮疹和肌無力，同時CK、EMG和MRI結果符合肌炎的表現(xiàn)，診斷一般不成問題，通?？梢圆蛔骷』顧z。 IBM的臨床表現(xiàn)與PM/DM不同，更為慢性、有一個選擇性不對稱的肌群累及、CK升高相對緩和、肌肉組織學上獨特的征象以及對治療抵抗。PM通常是最難診斷的，因為與DM比較無皮疹，與IBM比較無獨特的肌無力受累形式，

33、也沒有完全特異的肌肉病理表現(xiàn)。,,主要的診斷困難在于PM和無皮疹的DM。需要注意的是，在臨床擬診IIM的患者對治療不敏感時，首先應該重新考慮診斷而不是加強免疫治療。,IIM的診斷性特征,鑒別診斷,炎性肌病的鑒別診斷范圍很廣，包括任何一種存在肌痛和/或肌無力和/或血清CK升高的疾病。,容易與PM混淆的疾病,肌營養(yǎng)不良，特別是：LGMD，特別是2B（dysferlinopathy）Dystrophinopathy（BMD、dystro

34、phinopathy無家族史的女性攜帶者）在19%DMD家族和14%的BMD家族中，女性攜帶者出現(xiàn)肌無力。面肩肱型MD,,代謝性肌病，特別是：肌磷酸化酶缺失（Myophophorylase deficiency, McArdle disease）磷酸果糖激酶缺失（Phosphofructokinase deficiency）酸性麥芽糖酶缺失（Acid maltase deficiency）線粒體肌?。∕itochondria

35、l myopathy）棕櫚酰肉堿轉移酶II缺失（Carnitine palmitoyl transferase II deficiency）,,內分泌性肌?。‥ndocrine myopathies）,內分泌性肌病的特征,,運動神經元病SMA（晚發(fā)型）藥物引起的肌?。╠rug-induced myopathy）他汀類降脂藥 (statins) 3-4%D-青霉胺、奎尼丁、普魯卡因胺、α干擾素、白介素-2等。中毒性肌病

36、（toxic myopathy）,,風濕性肌痛（polymyalgia rheumatica）——近端肌群的疼痛和僵硬，沒有真正的肌無力且CK正常。纖維肌痛（fibromyalgia）嗜酸細胞性肌炎（eosinophilic myositis）罕見。在某些病例，肌炎是系統(tǒng)性嗜酸細胞增多綜合癥（systemic hypereosinophilic syndrome）的一部分，此外還有貧血、皮膚改變、心肺累及和外周及中樞神經系統(tǒng)累及。

37、嗜酸細胞性肌炎的罕見形式還包括嗜酸細胞性筋膜炎（Shulman’s syndrome），嗜酸細胞性肌周圍炎（肌肉周圍結締組織的炎癥）和嗜酸細胞性肌痛綜合癥，后者表現(xiàn)為廣泛的肌痛和僵硬，伴有皮膚增厚和硬化。,,感染性肌病病毒性肌炎——腺病毒或流感病毒感染。人類免疫缺陷病毒（HIV）和抗逆轉錄病毒藥物（zidovudine）可以引起肌炎伴炎性細胞浸潤。后者可以見到破碎紅細胞，提示線粒體異常，前者見不到。寄生蟲感染——旋毛蟲（trich

38、inosis）和弓形蟲（toxoplasmosis）,,獲得性壞死性肌?。╝cquired necrotizing myopathy）表現(xiàn)為亞急性嚴重近端肌無力，CK升高顯著，肌肉組織學特征是眾多的被巨噬細胞侵入的壞死肌纖維。在一些病例中發(fā)現(xiàn)MAC沉積在毛細血管，血管壁增厚，產生一種煙筒管樣（pipestem）表現(xiàn)。 這種肌病已經被與癌癥、肌肉毒性或免疫毒性因素、病毒感染聯(lián)系起來，但也可能是潛在的MD（dystrophinopath

39、y, sarcoglycanopathy或dysferlinopathy）的首發(fā)表現(xiàn)。這是一個需要進一步研究的多因素和難以治療的疾病。其中一些病人對免疫抑制劑有適度的反應，提示可能存在一個免疫介導的過程。,,巨噬細胞性炎性肌?。╥nflammatory myopathy with abundant macrophages, IMAM）肌肉病理特征是T細胞觸發(fā)的巨噬細胞極度活躍。存在于具有以下特征的DM樣疾病的患者，1.皮損，要么是

40、DM特異的，要么是DM與SLE重疊性的；2.中度的肌肉無力；3.肌痛；4.相對缺乏特異性抗體；5.骨髓、脾臟或淋巴結的噬紅細胞作用，表現(xiàn)為發(fā)熱、脾臟腫大、凝血病和全血細胞減少癥；6.入侵肌外膜、肌束膜和肌內膜（罕見）的CD68＋巨噬細胞，這種巨噬細胞具有大的PAS＋的胞漿。,容易與IBM混淆的疾病,最常見的情況是IBM被誤診為PM，遠端性肌?。╠istal myopathy）——沒有炎癥的空泡性肌病遺傳性IBM AR AD

41、 GNE基因突變Nonaka肌病，也稱成年早期發(fā)病的遠端型肌病伴有邊緣的空泡 AR， GNE基因突變Welander遠端肌病 ADMiyoshi肌病 AR dysferlinopathy脛骨肌營養(yǎng)不良（tibial muscular dystrophy） ADX-連鎖Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良,治療,DM和PM對免疫抑制和免疫調節(jié)治療有反應，而IBM對所有治療抵

42、抗。,一線用藥（皮質類固醇激素）,方案1成年人強的松1 mg/kg/d，早晨單次口服直至CK正常，這一過程通常需要2-3月。CK正常后開始緩慢減量，速度是每周5mg。在4-6月后，劑量減至5-10mg/d或10-20mg/qod。如果激素使用4-6月癥狀無改善或者在激素療程中癥狀加重，可以加用其他的免疫抑制劑（二線用藥）。,,方案2開始治療時使用較大劑量1-1.5mg/kg/d，最多100mg/d。2-4周后直接轉換成隔日用藥

43、，100mg/qod直至肌力恢復正?；蛘哌_到平臺期。這一過程通常需要4-6個月。如果病人癥狀嚴重，每日用藥轉換為膈日用藥需要2-3月的緩慢減量時間，速度為每周隔日劑量減少10mg。此后，每2-3周隔日劑量減少5mg直至20mg/qod，隨后每2-3周隔日劑量減少2.5mg。,,約5-10%的病人必須每日用藥，不能使用隔日用藥的方法。比如糖尿病患者通常需要每日用藥，因為隔日用藥會造成血糖波動很大。糖尿病患者通常在開始2周的強的松1-1

44、.5 mg/kg/d后，劑量減為0.5-0.75mg/kg/d。如果4-6個月的強的松不能使患者產生客觀肌力改善或者在減量過程中出現(xiàn)癥狀惡化，加用一個二線藥物，同時強的松劑量加倍（不超過100mg/day），并且每日給藥至少2周，然后重新轉為隔日給藥。一旦患者重新獲得肌力，重新開始更為緩慢的減量過程。大多數(shù)成年患者必須維持使用強的松或其他的免疫抑制劑。,,方案3對于癥狀非常嚴重或者有嚴重的其他器官累及的急性患者，可以考慮大劑量甲基強

45、的松龍（0.5-1.0g/d） i.v.×3-5天。然后開始口服強的松療程。多數(shù)病人在用藥后3-6個月內臨床癥狀改善。,,激素療效58-100%的DM至少有部分反應，30-66% 單用激素可以恢復正常肌力。超過80%的PM病人改善，10-33%恢復正常肌力。通常情況下，肌力在開始強的松治療的3-6個月內改善。如果在激素用藥期間癥狀惡化，需要鑒別是肌炎復發(fā)還是激素性肌病提示激素性肌病的特征包括正常CK和EMG缺乏異常的

46、自發(fā)電活動。肌炎復發(fā)時有MRI的釓增強，有時需要再次活檢來確認。,二線用藥,使用指征對激素反應差的患者。激素減量期復發(fā)的患者肌炎癥狀嚴重或者存在威脅生命的系統(tǒng)性疾?。ㄩg質性肺病或心肌炎）的患者在開始治療時可以將二線用藥與激素合并使用。骨密度測定發(fā)現(xiàn)有骨質丟失的絕經期婦女和超過50歲的男性，在開始治療時可以將二線用藥與激素合并使用，因為二線用藥有潛在的減少激素劑量的作用。,,硫唑嘌呤成年病人的起始劑量是50mg/d，每隔1-2

47、周逐步增加劑量達到總量2-3mg/kg/d（3-5mg/kg/d）。至少需要2-3月才能起效，所以通常一開始就與激素同時使用。嚴重副作用的發(fā)生率相對低，按發(fā)生率的順序依次是：可逆性骨髓抑制伴白細胞減少、胃腸道反應、感染和暫時性肝酶升高。避免使用別嘌呤醇，因為會增加血藥濃度而增加骨髓抑制和肝毒性。需要嚴密檢測副作用，最初2個月至少每周進行一次全血細胞分析和肝功能，然后每月一次。,,氨甲喋呤起始劑量是7.5mg/周，2.5mg

48、q12h 口服。根據耐受性和需要，3周后劑量可以增加，以每1-4周2.5mg的速度加到總量10-25mg/周。起效較硫唑嘌呤快一些。如果總量20-25mg/周口服一月后癥狀無改善，改變給藥方法。每周一次胃腸道外給藥，肌注或靜脈輸注，并且以每1-4周5 mg的速度增加劑量到60mg/周。對于有嚴重肌無力或者有心肌炎的患者，開始時可以就以較高劑量胃腸道外給藥（如20-25mg/周 i.m.）。,,可以引起間質性肺炎，所以應該避免用于已經

49、有相關間質性肺病和anti-Jo-1陽性的肌炎患者，因為后者容易出現(xiàn)間質性肺病 。監(jiān)測指標：開始氨甲喋呤治療前的基線和治療其間每年定期的肺功能測定（彌散性能力）、每隔1-2周監(jiān)測全血細胞計數(shù)和肝功能檢測直至氨甲喋呤的劑量穩(wěn)定下來后每月一次。主要副作用是禿發(fā)、口腔炎、肺纖維化、致畸性、致瘤性、感染、骨髓抑制、腎和肝毒性。使用葉酸可以減少副作用。,,靜脈內大劑量免疫球蛋白（IVIg） IVIg在二線用藥中并不優(yōu)先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，

50、但起效較快。療效：IVIg在DM中療效肯定（雙盲隨機對照研究），對PM有效（無對照研究）。使用方案劑量是2 g/kg，考慮到大劑量蛋白負荷所造成的血液粘滯，推薦首次給藥時上述劑量分開在5天給藥。根據臨床癥狀，每4-8周重復給藥一次至少3個月或者每月1 g/kg 。,,副作用約15%的發(fā)生率，包括發(fā)熱、頭痛、惡心和肌痛。罕見情況下是過敏反應（多數(shù)是在IgA缺乏的病人）、溶血性貧血、急性腎臟及肝臟功能損害和無菌性腦膜炎。有心/

51、腦梗死或偏頭痛病史的患者缺血事件的危險性增高已有報道。治療其間應該監(jiān)測 血清電介質、腎和肝功能和直接Coombs試驗。多數(shù)IVIG制劑中添加不同類型的糖，所以對于有糖尿病或果糖不耐受的病人需要選擇適當?shù)闹苿?三線用藥,用于對激素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和IVIg抵抗的患者，或者存在嚴重的其他器官累及如間質性肺病的患者。,,環(huán)磷酰胺劑量是口服1-2mg/kg/d或者靜脈輸注0.5–1.0 mg/m2/月。 主要副作用是胃腸道癥狀、骨

52、髓毒性、脫發(fā)、出血性膀胱炎、致畸性、不育、感染和繼發(fā)性惡性疾病。必須維持大量液體的輸入以減少出血性膀胱炎的危險。治療開始時每隔1-2周隨訪一次全血細胞分析和尿常規(guī)，以后至少每月一次。,,環(huán)胞霉素開始劑量3.0-4.0mg/kg/d，根據需要逐漸加量到6.0mg/kg/d，bid 口服 ，肌力改善見于2-6周內。主要的副作用是腎毒性、高血壓、電介質紊亂、胃腸道紊亂、多毛、牙齦增生、致瘤性、震顫、感染。存在劑量依賴的腎毒性（通常劑

53、量超過5-6mg/kg/d才會發(fā)生），有腎臟疾病和高血壓的患者腎臟損害的危險增加。需要周期性監(jiān)測血壓、電介質和腎功能和環(huán)胞霉素血清濃度(血清濃度應該維持在50-200 ng/mL) 。,肌炎復發(fā),復發(fā)主要發(fā)生在免疫抑制劑減量、使用維持劑量或者因為癥狀緩解而停藥時。重新強的松50mg/d（0.7mg/kg）數(shù)周。更嚴重的情況下，加用氨甲喋呤或硫唑嘌呤，或在此基礎上使用IVIg。,治療期間CK的監(jiān)測,CK的下降先于肌力的改善。治療其間

54、血清CK水平升高：需要對病人的肌力進行嚴密監(jiān)測，雖然CK升高可以先于臨床復發(fā)，但激素和其他免疫抑制劑的調整應該基于客觀的臨床檢查而不是CK水平或者患者的主觀評價，除非肌力下降否則不調整藥物，同時藥物減量過程停止直至確定患者病情穩(wěn)定。,,IBM總體對激素和其他免疫抑制劑無反應。但要注意使用激素后經常會出現(xiàn)病人的主觀癥狀改善、CK水平下降甚至肌肉內炎性浸潤減少的情況，但是不會有客觀肌力的改善。IBM的自然病程中，50%未經治療的病人保