糖尿病分型與病理生理

1、糖尿病的分型與病理生理,內(nèi)分泌科,什么是糖尿病？,早在公元前1550年前后，古埃及的紙莎草文獻(xiàn)中就已有關(guān)于糖尿病癥狀的記載。直到公元2世紀(jì)時(shí)，現(xiàn)在的所謂“糖尿病”的名稱(diabetes)才剛開(kāi)始使用，這個(gè)詞的詞根在希臘語(yǔ)中意為“篩子”，因?yàn)榛疾≌卟煌５睾人⒂植煌５呐拍?，身體如同篩子一般。Diabetes 意為“ 排出” (to pass through)。認(rèn)為這種病是由于病人的肌肉和肢體融化了從尿中排出。Mellitus 意為“甜”

2、 。,糖尿病(diabetes mellitus， DM) 是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起。長(zhǎng)期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭；病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性嚴(yán)重代謝紊亂。,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO 1999）,75克葡萄糖耐量試驗(yàn),早晨空腹取血，取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250—300ml

3、水內(nèi)的無(wú)水葡萄糖75克（如用2分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克）實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不喝任何飲料、不吸煙、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)需臥床從口服第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí)，于服糖后30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及3小時(shí)取血（用于診斷可僅取空腹及2小時(shí)血）*兒童服糖量1.75g/kg，最大服糖量為75g,糖尿病分型,1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病其他特殊類型糖尿病,1型糖尿病,大多為兒童及青少年。起病較急，常因感染或飲食不當(dāng)誘發(fā)起病，可有家族史。多有多尿、多

4、飲、多食和消瘦的“三多一少”典型癥狀。約20%～40%患兒以糖尿病酮癥酸中毒急癥就診。需要胰島素注射治療。谷氨酸脫竣酶抗體(GADA) ，胰島細(xì)胞抗體(ICA) ，胰島素抗體(IAA)陽(yáng)性。,臨床特點(diǎn),1A型免疫介導(dǎo)糖尿病,多基因-多環(huán)境因素參與的復(fù)雜病（成年起病 成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病LADA）有針對(duì)胰島β細(xì)胞的自身免疫機(jī)制參與可有以下遺傳-免疫臨床病因?qū)W標(biāo)志： （1）具有人類主要組織相容復(fù)合物（MHC）上的Ⅱ 型

5、人類白細(xì)胞抗原（ HLA） （2）體液中存在針對(duì)胰島β細(xì)胞的單克隆抗體：谷氨酸脫羧酶65（GAD65）、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶樣蛋白（IA2/ICA512）及IA-2B/phogrin、胰島素抗體（IAA）以及多株胰島細(xì)胞抗體（ICA）。,1B型特發(fā)性糖尿病,病因不明；明顯但是一過(guò)性的胰島β細(xì)胞功能減退甚至衰竭；無(wú)針對(duì)胰島的自身免疫抗體；病程中胰島β細(xì)胞功能可好轉(zhuǎn)以致無(wú)需繼續(xù)胰島素治療,2型糖尿病,45歲至70歲即中老年時(shí)起?。?/p>

6、患者體型多肥胖，起病時(shí)或病程早時(shí)β細(xì)胞功能無(wú)明顯減損；起病緩慢，發(fā)病初期可能沒(méi)有癥狀；可用口服藥物治療；GADA、ICA、IAA抗體陰性。,臨床特點(diǎn),發(fā)病機(jī)制,2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制范圍為從胰島素抵抗為主伴相對(duì)胰島素缺乏，以至胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗的臨床狀態(tài)，2型糖尿病仍是一種非常異質(zhì)的情況,遺傳因素VS環(huán)境因素,遺傳特點(diǎn)為:①參與發(fā)病的基因很多，分別影響糖代謝有關(guān)過(guò)程中的某個(gè)中間環(huán)節(jié)，而對(duì)血糖值無(wú)直接影響;②每

7、個(gè)基因參與發(fā)病的程度不等，大多數(shù)為次效基因，可能有個(gè)別為主效基因;③每個(gè)基因只是賦予個(gè)體某種程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需;④多基因異常的總效應(yīng)形成遺傳易感性。環(huán)境因素包括年齡增長(zhǎng)、現(xiàn)代生活方式、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、體力活動(dòng)不足、子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激、化學(xué)毒物等。在遺傳因素和上述環(huán)境因素共同作用下所引起的肥胖，特別是中心性肥胖，與胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)生密切相關(guān)。,胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷,胰島素抵抗 胰島

8、素降低血糖的主要機(jī)制包括抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生、剌激內(nèi)臟組織對(duì)葡萄糖的攝取以及促進(jìn)外周組織(骨胳肌、脂肪)對(duì)葡萄糖的利用。 胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性降低。,胰島素抵抗的機(jī)制,內(nèi)分泌學(xué)說(shuō) 游離脂肪酸學(xué)說(shuō)炎癥學(xué)說(shuō)神經(jīng)學(xué)說(shuō)細(xì)胞內(nèi)學(xué)說(shuō),內(nèi)分泌學(xué)說(shuō),脂肪組織不僅是機(jī)體貯存能量、維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要場(chǎng)所, 還具有重要的內(nèi)分泌功能, 可以分泌脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、視黃醇結(jié)合蛋白

9、4等細(xì)胞因子和激素, 通過(guò)自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等多種方式影響機(jī)體的胰島素敏感性。,游離脂肪酸學(xué)說(shuō),FFA通過(guò)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)與葡萄糖相互競(jìng)爭(zhēng)，抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激后組織對(duì)葡萄糖的攝取與利用，造成組織對(duì)胰島素的敏感性降低；高FFA還可以增加組織細(xì)胞膜的流動(dòng)性，從而降低鑲嵌在雙層脂質(zhì)內(nèi)的胰島素受體數(shù)量和活性, 使組織對(duì)胰島素的敏感性下降；FFA及其代謝產(chǎn)物:乙酰輔酶A，神經(jīng)酰胺和二酰甘油均可以作為信號(hào)分子，激活蛋白激酶C、JNK

10、s、NF-κβ、NF-κβ 抑制因子激酶β等蛋白酶，抑制胰島素受體底物的磷酸化，損害胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；高FFA還能降低胰島素清除。,炎癥學(xué)說(shuō),肥胖患者全身處于慢性炎癥狀態(tài), 其白色脂肪組織中的脂肪細(xì)胞以及浸潤(rùn)其中的巨噬細(xì)胞可以分泌多種炎癥因子, 如:腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等, 這些炎癥因子以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的形式參與肥胖相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展,神經(jīng)學(xué)說(shuō),大腦發(fā)送信號(hào)控制進(jìn)食行為和新陳代謝, 促進(jìn)能量

11、貯存, 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；FFA也可以通過(guò)中樞作用影響胰島素效應(yīng)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于晝夜節(jié)律的控制在代謝調(diào)節(jié)中也很關(guān)鍵。,細(xì)胞內(nèi)學(xué)說(shuō),肥胖患者活性氧簇(ROS)升高導(dǎo)致氧化應(yīng)激，激活絲氨酸/蘇氨酸激酶信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低胰島素受體底物-1和胰島素受體底物-2酪氨酸磷酸化有關(guān)；線粒體DNA數(shù)量的下降及形態(tài)功能的異常；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。,Β細(xì)胞功能缺陷,對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不