肺癌腦轉移診治

1、肺癌腦轉移診治專家共識解讀（2017版）,2017.6,1,共識背景：肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1~2個月。隨著肺癌綜合治療、個體化治療的發(fā)展，肺癌腦轉移的治療已經(jīng)成為臨床關注的熱點之一；為進一步提高我國肺癌腦轉移的診療水平，改善肺癌腦轉移患者的預后，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中華抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會，組織全國36家大型醫(yī)院和50位專家對數(shù)據(jù)資料進行整理、分析與挖掘，同時結合國內外相關文獻，遵循循證醫(yī)學原則

2、，共同制定了該共識；為國內首個肺癌腦轉移診療共識，結合手術、放療、化療及分子靶向治療等，提出了具體化，可操作的臨床共識。,中國肺癌雜志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2017, Vol.20, No.1,,共識背景,2,共識組主要專家成員石遠凱 孫燕 于金明 丁翠敏 馬智勇 王子平 王東 王征 王孟昭 王燕 盧鈾 艾斌 馮繼鋒 劉云鵬 劉曉晴 劉基巍 伍鋼 曲寶林 李學

3、記 李恩孝 李薇 宋勇 陳公琰 陳正堂 陳駿 余萍 吳寧 吳密璐 肖文華 肖建平 張力 張陽 張沂平 張樹才 宋霞 羅榮城 周彩存 周宗玫 趙瓊 胡成平 胡毅 聶立功 郭其森 常建華 黃誠 韓寶惠 韓曉紅 黎功 黃昱 史幼梧,中國肺癌雜志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2017, Vol.20, No.1,,共識發(fā)布,3,,,肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1個月-

4、2個月2,,腦部是肺癌遠處轉移的最常見部位之一1,Eichler AF, Loeff ler JS. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898.石遠凱等，中國肺癌雜志2017年1月底20卷第1期,4,,腦轉移性腫瘤流行病學,,,,,,,,,SCLC 腦轉移發(fā)生率【3】,NSCLC 腦轉移風險【2】,首次就診：10% 診療過程中：40-50% 存活2年以上的患者：60-80%,,,,,腺癌：11% 鱗

5、癌：6% 大細胞癌：12%,腦實質轉移BM： 常見大腦半球、小腦、腦干[1],肺癌腦轉移,腦膜轉移LM：少見 但預后更差,,,,,1、Eichler AF, Loeff ler JS. Multidisciplinar y management of brain metastases. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898.2、Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau

6、FD, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data.Cancer, 2016, 122(12): 1921-19273、Mu

7、rray N, Sheehan F. Limited stage small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol, 2001, 2(1): 63-70.,,腦膜轉移（LM）,顱內壓增高,腦實質受累及腦膜刺激,丘腦轉移瘤：丘腦綜合征,局灶性癥狀和體征,主癥：頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫,大腦半球功能區(qū)附近轉移瘤：精神癥狀、癲癇發(fā)作、感覺障礙、運動障礙、失語癥視野損害,腦實質轉移（B

8、M）,,,,腦轉移性腫瘤,腦轉移性腫瘤臨床表現(xiàn),小腦轉移瘤：小腦半球腫瘤：爆破性語言、眼球震顫、患側肢體協(xié)調動作障礙、同側肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側傾倒等；小腦蚓部腫瘤：步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時向后傾倒腫瘤阻塞第四腦室：腦積水、顱內壓增高,腦干轉移瘤：交叉性癱瘓,副癥：復視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高,顱神經(jīng)受累,顱內壓增高及腦積水壓迫腦組織引起進行性腦功能障礙,伴有脊膜播散,常見

9、受累視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等；表現(xiàn)為視力下降、復視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等,頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認知障礙、癲癇發(fā)作、肢體活動障礙,頭痛、嘔吐、視乳頭水腫；智力障礙、步行障礙、尿失禁；,脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn),6,共識的主要內容,一、輔助檢查二、治療（一）治療原則（二）手術治療（三）反射治療（四）內科治療（五）對癥治療三、預后四、隨訪

10、,7,頭顱MRI檢查禁忌癥的患者應行CT檢查,能夠評價腫瘤及正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時可尋找原發(fā)腫瘤由于正常腦組織對18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）呈高攝取，故FDG PET-CT對腦轉移瘤，尤其是小的腦轉移灶不敏感，應結合頭顱MRI或增強CT掃描增加檢出率,,,,,,,,頭顱計算機斷層掃描CT,正電子發(fā)射計算機斷層掃描PET-CT,腰椎穿刺及腦脊液檢查,首選影像學檢查方法頭顱MRI平掃典型腦轉移瘤可

11、見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描后可見明顯強化增強MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉移較增強CT敏感,,,頭顱磁共振成像MRI,,血清腫瘤標志物,,分子病理檢測,,肺癌腦轉移輔助檢查,8,共識的主要內容,一、輔助檢查二、治療（一）治療原則（二）手術治療（三）反射治療（四）內科治療（五）對癥治療三、預后四、隨訪,9,,腦轉移數(shù)量≤3個,腦轉移數(shù)量 ?3個,手術切除,有癥狀,,,,非小細胞肺癌腦轉移,肺

12、癌腦轉移治療原則,EGFR突變陽性,ALK陽性,EGFR、ALK突變狀態(tài)未知或陰性,無癥狀,立體定向放療,全腦 + 立體定向放療,立體定向放療,全腦放療,TKI,克唑替尼,化 療,無癥狀,,小細胞肺癌腦轉移,先化療，后全腦放療,全腦放療,謹慎評估后再行全腦放療,接受過全腦放療，復發(fā),有癥狀,10,活檢術,明確病理、分子或基因類 型，指導下一步治療1、肺癌原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā) 灶明確但取材困難；2、肺

13、原發(fā)灶病理明確，但腦 部病變不典型或難于鑒別3、明確是腫瘤壞死抑或復發(fā)， 評估前期放、化療效果；,手術切除,1、腦轉移瘤患者是否適合手術切 除需考慮腫瘤個數(shù)、大小和部 位、組織學類型、患者 的全 身狀況等；2、以上因素要單獨考量，但手術 選擇還應整合所有因素、綜合 權衡；3、值得注意的是，腦轉移患者都 是晚期，手術選擇應該謹慎,,手術治療適應癥,1

14、1,1.腦內單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫 占位效應重或導致腦積水的患者適合手術切除。SCLC不首選手術，但下列情況除外：轉移瘤和/或水腫體積大、顱內壓失 代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者危及生命者應急診手術，為 下一步放、化療爭取時間和空間。 2. 多發(fā)腦轉移瘤手術治療目前尚有爭議，但一般認 為： 3個以下轉移 灶，且手術能完全切除，與單發(fā) 腦轉移瘤患者一樣也能獲得滿意的效果。 3個以上

15、轉移 灶治療應首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻 性腦積水等危及生命時，也應行手術減壓。 3. 腫瘤大?。捍笥? cm者，宜首選手術； 小于5 mm，尤其位于腦 深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或化療； 介于1 cm-3 cm，根據(jù)全身狀況、手術風險等綜合評估來決 定首選手術還是

16、 其他治療。 4. 腫瘤部位：對位于腦干、丘腦、基底 節(jié)的腦轉移瘤原則上不首選手術。,12,手術治療適應癥,全腦放射治療WBRT,1、NSCLC腦轉移患者立體定向放射外科 治療（SRS）失敗后的挽救治療；2、>3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始 治療初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；3、NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術 后的輔助治療；4、對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用

17、 WBRT與椎管內化療，對有脊膜轉移的 肺癌患者可行全腦全脊髓放療；5、SCLC腦轉移通常的首選治療手段。 廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論 是否有癥狀、轉移灶多少，均可行 WBRT；6、SCLC患者之前接受過腦預防照射（PCI） 者，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉移時，可慎重 再次選擇WBRT;,立體定向放射治療SRT,1、單發(fā)直徑4cm-5cm以下的轉移（SCLC

18、 除外）的初始治療；2、≤4個轉移灶的初程治療；3、WBRT失敗后的挽救治療；4、顱內轉移灶切除術后的輔助治療；5、既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間 >6個月，且影像學認為腫瘤復發(fā)而不是 壞死，可再次考慮SRS；6、局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部 加量治療；,,放射治療適應癥,13,肺癌腦轉移內科治療,14,前瞻性單臂多中心II期試驗,27位患者在接受培美曲塞治療結束或進展后接受

19、全腦放療,Barlesi F, et al. Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.,顱內ORR: 41.9%，顱外ORR: 34.9%，整體ORR: 34.9%,NSCLC腦轉移的化療-培美曲塞,GFPC 07-01研究：培美曲塞/順鉑 一線治療 非小細胞肺癌無癥狀腦轉移,15,Barlesi F, et al. Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.,結論: 培美曲塞

20、聯(lián)合順鉑對NSCLC伴腦轉移患者有效的治療選擇,NSCLC腦轉移的化療-培美曲塞,GFPC 07-01研究：培美曲塞/順鉑 一線治療 非小細胞肺癌無癥狀腦轉移,16,Giorgio CG, Giuffrida D, Pappalardo A, et al. Lung Cancer, 2005, 50(2): 247-254.,NSCLC腦轉移的化療-替莫唑胺,,替莫唑胺對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者可以提高D

21、CR、延長生存時間目前相關報道多為Ⅱ期臨床研究，由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期研究進一步證實,17,前瞻性單臂多中心II期試驗,替莫唑胺 治療非小細胞肺癌伴腦轉移（經(jīng)治）,C.J. Twelves, R.L. Souhami et al. Br. J. Cancer (1990), 61, 147-150,SCLC腦轉移的化療-環(huán)磷酰胺，長春新堿聯(lián)合依托泊苷,,建議對廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉移患者的一線治療采用全身化療，化療結

22、束后或腦轉移進展時在考慮WBRT,18,前瞻性單臂多中心II期試驗,環(huán)磷酰胺，長春新堿聯(lián)合依托泊苷 一線治療小細胞肺癌伴無癥狀腦轉移,1、 Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from E

23、GFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療- 吉非替尼,,吉非替尼單藥治療EGFR基因敏感突變的非腺癌伴腦轉移患者ORR為87.9%，中位顱內PFS為14.5個月，中位OS21.9個月吉非替尼治療可顯著延遲腦轉移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為17.9個月。EGFR 19號外顯子缺失突變的患者較21號外顯子L858R突變的患者預

24、后更好【1】,19,Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療- 吉非替尼,20,主要終點：患者確診腦轉移后的生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS） 至挽救性放療的時間 緩解率 安全性,一項吉非替尼單藥治療EGF

25、R基因敏感突變的肺腺癌伴腦轉移患者的Ⅱ期研究,若經(jīng)TKI治療后顱外轉移灶消失，則中止使用TKI，并可繼續(xù)進行必要的放射治療,結 論 吉非替尼單藥對于肺腺癌腦轉移有著較好的療效 EGFR 19號外顯子缺失突變的患者較EGFR 21號外顯子L858R突變的患者預后更好,Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療

26、- 吉非替尼,21,吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的ORR為87.8%19號外顯子缺失突變組（n=23）的ORR為100%21號外顯子L858R突變組（n=15）的ORR為80%,腦轉移灶緩解情況,Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療- 吉非替尼,22,顱內無進展生存期（iPFS）,,吉非替尼單藥治療組（n=

27、41）總體的中位iPFS為14.5個月19號外顯子缺失突變組（n=23）的iPFS為17.5個月21號外顯子L858R突變組（n=15）的iPFS為10.2個月（P=0.003）,Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療- 吉非替尼,23,至挽救性放療的時間,吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的中位值為17.9個月

28、19號外顯子缺失突變組（n=23）的中位值為18.4個月21號外顯子L858R突變組（n=15）的中位值為13.1個月（P=0.196）,Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287,分子靶向治療- 吉非替尼,24,確診腦轉移后的生存期（OS）（主要終點）,截止至末次隨訪，24例患者仍存活。6個月，1年和2年的總生存率分別為97.6%，

29、91.9%和48.6。吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的中位OS為21.9個月19號外顯子缺失突變組（n=23）的OS為30.3個月21號外顯子L858R突變組（n=15）的OS為19.8個月（P=0.025）,,BRAIN研究：全腦放療（WBI）+化療對比?？颂婺嶂委煱槟X轉移的EGFR突變的晚期NSCLC的Ⅲ期研究,主要終點: 顱內無進展生存時間(iPFS),次要終點: 無進展生存時間(PFS) 顱內客觀緩解率

30、(iORR)； 總生存(OS) 安全性和耐受性,PFS,Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05,主要終點: iPFS,Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05,?？颂婺岣鼉?yōu),WBI更優(yōu),次要終點: PFS,Wu YL, et al. 2016 WCL

31、C Abstract PL03.05,顱內緩解率與總緩解率,Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05,治療相關毒性,,Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05,BRAIN研究 (CTONG1201）首次比較了EGFR TKI和WBI在EGFR突變腦轉移患者中的

32、療效；埃克替尼改善了EGFR突變的伴腦轉移的NSCLC的iPFS 和PFS； 埃克替尼組ORR和DCR也優(yōu)于WBI+化療組；推薦?？颂婺嶙鳛镋GFR突變伴腦轉移的晚期NSCLC的一線治療。,結論,,,,,Wu YL, et al. 2016 WCLC Abstract PL03.05,結 論,AURA3基線時有CNS 轉移患者的PFS獲益,有CNS 轉移,無 CNS 轉移

33、,人群：意向治療人群PFS定義為從隨機值疾病進展或死亡. 進展包括未出現(xiàn)根據(jù)RECIST標準進展的死亡.刻度線表示刪失數(shù)據(jù);CI, 可信區(qū)間； CNS 轉移 ：按照程序是基線時CNS腫塊部位, 病史和/或手術，和/或放療,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,在險人數(shù)Osimertinib鉑類/培美曲塞,0,3,6,9,12,15,18,9351,8032,469,274,142,40,00,,,,,,,,,

34、,,,,月,Osimertinib (n=93)鉑類/培美曲塞 (n=51),中位 PFS,月(95% CI) 8.5 (6.8, 12.3)4.2 (4.1, 5.4),HR 0.32(95% CI 0.21, 0.49),,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,18689,16061,11635,6113,365,91,00,,,,,,,,,,,,,月,Osimert

35、inib (n=186)鉑類/培美曲塞 (n=89),中位 PFS,月(95% CI)10.8 (8.3, 12.5)5.6 (4.2, 6.8),HR 0.40(95% CI 0.29, 0.55),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VA Papadimitrakopoulou et al.2016 WCLC Abstract

36、 PLEN 03.03,PFS率,PFS率,1、Solomon B J, Cappuzzo F, Felip E, et al. Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK-positive nonsmall- cell lung cancer: results from PROFILE 1014. J Cli

37、n Oncol, 2016,34(24): 2858-2865.2、Ou SI, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in Crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer: acphase II global study. J Clin Oncol, 2016, 34(7): 661-668.,分子靶向治療- ALK抑

38、制劑,,克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高【1】 阿雷替尼對于接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者，尤其對于腦轉移病灶有很好的療效【2】,32,Solomon B J, Cappuzzo F, Felip E, et al. J Clin Oncol, 2016, 34(24): 2858-2865.,分子靶向治療- 克唑替尼,,克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患

39、者顱內轉移瘤控制率更高,33,PROFILE 1014:克唑替尼 vs 常規(guī)化療（培美曲賽聯(lián)合順鉑或卡鉑） 一線治療ALK融合基因陽性的非鱗狀非小細胞肺癌的多中心III期試驗,培美曲賽 500mg/m聯(lián)合順鉑75 mg/m或卡鉑 AUC 5-6 mg·min/mL，21天一周期,1:1分組,Intracranial DCR by IRR in Patients with Previously Treated Brain Me

40、tastases at Baseline,DCR, disease control rate (% CR + PR + SD)aPearson χ2 test,12 weeks,24 weeks,DCR (95% exact CI; %),Difference: 40% (95% CI: 21–59) Pa=0.0003,Difference: 31% (95% CI: 11–52) Pa=0.006,100,80,60,40

41、,20,0,第1/2/3代ALK-TKIs,Tony Mok, David Spigel, Enriqueta Felip,et al.2015 ASCO Abr.8059; Shirish M.G.2016 ASCO Oral Session,,De Braganca KC, Janjigian YY, Azzoli CG, et al. J Neurooncol, 2010, 100(3): 443-447.,抗血管生成藥-貝伐

42、珠單抗,,貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的,36,貝伐珠單抗 治療非小細胞肺癌伴活動性腦轉移的探索性研究,甘露醇,抗癲癇治療,利尿劑,糖皮質激素,對癥治療,37,共識的主要內容,一、輔助檢查二、治療（一）治療原則（二）手術治療（三）反射治療（四）內科治療（五）對癥治療三、預后四、隨訪,38,肺癌腦轉移 - 預后及隨訪,預后：在分級預后系統(tǒng)（GPA）基礎上，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤腦轉移的差異進一步提出

43、 診斷特異性GPA(DS-GPA)。肺癌DS-GPA如下表：,表 1 肺癌腦轉移分級預后系統(tǒng)預后評分標準,隨訪：診療后定期隨訪并進行相應的檢查 一般為治療后每2-3個月隨訪1次，病情變化時隨時就診，以便采取相應診療措施； 包括病史、體格檢查、血清腫瘤標志物檢查、影像學檢查等；,39,共識核心信息,首部中國肺癌腦轉移診治專家共識,手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈,放療可