腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

1、腫瘤惡病質(zhì)發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展,范艷蘭福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,簡介,惡病質(zhì)（cachexia）一詞來源于希臘語的“kakos”和“hexis”，字面意思是“惡劣的狀況”。它可見于多種疾病，包括腫瘤、 AIDS、嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、吸收不良及嚴(yán)重的敗血癥等，其中以腫瘤伴發(fā)的惡病質(zhì)最為常見，稱為腫瘤惡病質(zhì) 腫瘤惡病質(zhì)是宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、體循環(huán)中腫瘤產(chǎn)生的分解代謝因子,及體內(nèi)各種因子平衡失調(diào)、攝食減少等因素引起一種全身炎癥反應(yīng)

2、 表現(xiàn)為短期內(nèi)體質(zhì)量下降、營養(yǎng)不良、厭食、乏力、疲勞、衰竭、脂肪和肌肉群進(jìn)行性消耗和臟器功能損害,發(fā)病機(jī)制,1. 厭食,Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on pathogenesis and treatment. Biomed Pharmacother. 2013

3、Oct;67(8):807-17,2.1 炎癥反應(yīng)——IL-1,Laviano A, Meguid MM, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996; 706-710 Picton SV. Aspects of altered metabolism in children with cancer. Int J Cancer; 11: 62-64 Al

4、brecht JT, Canada TW. Cachexia and anorexia in malignancy. Hematol Oncol 1996; 10: 791-80,2.2 炎癥反應(yīng)——IL-6,腫瘤動物血中可測出IL-6,其濃度與腫瘤負(fù)荷相關(guān)注射IL-6激活骨骼肌降解,顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用54.15% 胰腺癌患者IL-6表達(dá)升高,并與疾病的進(jìn)展相關(guān),Mihara M, Hashizume M et

5、al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 143-159 Fearon KC, Barber MD, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammatory mediators, acute-phase

6、response, and cancer cachexia. World J Surg 1999; 23:584-588,2.3 炎癥反應(yīng)——TNF-α,血漿TNF-α濃度隨著體質(zhì)量下降而顯著上升, 隨著腫瘤生長, TNF-α也隨之升高短期靜脈輸入TNF-α所引起的表現(xiàn)與惡病質(zhì)相似,Torelli GF, et al. human soluble TNF receptor in anorectic rats. Am J Physi

7、ol 1999; R850-R855 Tijerina AJ. The biochemical basis of metabolism in cancer cachexia. Dimens Crit 2004; 23,3.1. 糖代謝的變化——無效耗能增加（乳酸循環(huán)）,缺氧：代謝生成 的乳酸被運送至肝內(nèi)重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解為乳酸，消耗4個ATP正常情況下乳酸循環(huán)僅占葡萄糖轉(zhuǎn)化的20%，惡病質(zhì)病人中增加至50 %,Argil

8、és JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.1. 糖代謝的變化——解耦聯(lián)蛋白,腫瘤組織中解耦聯(lián)蛋白（UCP）表達(dá)增加： 骨骼?。║CP2、UCP3）、棕色脂肪組織（UCP1）UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脫耦聯(lián)，減少ATP

9、生成，使氧化磷酸化進(jìn)入空轉(zhuǎn)狀態(tài),Argilés JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.2 蛋白質(zhì)代謝的變化——泛素－蛋白酶體途徑（UPP）,UPP降解肌纖維和可溶性蛋白，是惡病質(zhì)骨骼肌萎縮的重要途徑活化的泛素經(jīng)泛素結(jié)合酶傳遞給泛素－

10、蛋白連接酶（E3），E3能促使泛素分子相繼連接到靶蛋白上，作為底物降解的靶向性信號，26S蛋白酶體進(jìn)而識別泛素化的蛋白并將其降解,Argilés JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.3 蛋白質(zhì)代謝的變化——自噬信號通路（ALP）,小

11、鼠肌肉細(xì)胞用結(jié)腸癌細(xì)胞培養(yǎng)基處理后，自噬活性明顯提高食管癌患者，ALP 活性明顯升高自噬過程的中心因子是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相關(guān)蛋白（Atg）,Glass, D. J. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010,13, 225–229,4. 脂肪代謝的變化,Argilés, J.

12、 M., López-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 49–65,4. 脂肪代謝的變化,Argilés, J. M., López-Soriano, et al. Cross-talk between skel

13、etal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 49–65,危害,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. Gastrointest 2015 17-29.Andreyev HJ et al. Why do patients wi

14、th weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.,診斷與分期,2011 年在Lancet Oncol 上發(fā)表了歐洲八 國專家聯(lián)合推出的關(guān)于癌癥惡病質(zhì)診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)的國際共識癌性惡病質(zhì)是一種多因素綜合征，其臨

15、床特征為不能被常規(guī)的營養(yǎng)支持治療而完全逆轉(zhuǎn)，對營養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進(jìn)行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進(jìn)而出現(xiàn)功能性障礙，,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,診

16、斷與分期,歐洲共識，將惡病質(zhì)診斷分為三期,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,防治,1. 營養(yǎng)支持,1. 營養(yǎng)支持,改善代謝狀態(tài)，提高機(jī)體免疫力和生活質(zhì)量，維護(hù)機(jī)體各臟器的生理機(jī)能，提高化療

17、等藥物生物利用度化療或干細(xì)胞移植期間，不推薦常規(guī)給予營養(yǎng)支持,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,1. 營養(yǎng)支持,中/長鏈脂肪乳劑適合腸外營養(yǎng)的患者，尤其合并肝功能障礙時ω-3脂肪酸強(qiáng)化的

18、經(jīng)口營養(yǎng)補(bǔ)充劑（ONS）可以幫助腫瘤患者穩(wěn)定體重腸內(nèi)免疫調(diào)節(jié)配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和ω-3不飽和脂肪酸等）降低化療所致粘膜炎和腹瀉發(fā)生率，減輕毒副反應(yīng)當(dāng)化療患者發(fā)生嚴(yán)重感染等重度應(yīng)激情況時，免疫調(diào)節(jié)配方的應(yīng)用參照危重病相關(guān)指南,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachex

19、ia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,2. 食欲刺激,甲地孕酮（ Megace ）通過刺激神經(jīng)肽Y、抑制細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成為惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥療效呈劑量依賴性，最佳劑量為800mg/d,能增加晚期腫瘤患者的食欲及進(jìn)食量，并增加體重，改善營養(yǎng)指標(biāo),胃饑餓素（Ghrelin）Ghrelin是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，在胃中分泌通過促進(jìn)飲食

20、及調(diào)控能量平衡等方式對體重進(jìn)行長期調(diào)控臨床實驗表明，胃饑餓素可以提高瘦體重、總體重和手握力,Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia s

21、yndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 3:CD004310Karapanagiotou EM et al. Increased serum levels of ghrelin. Lung Cancer 2009; 66: 393-398,3. 止吐藥,屈大麻酚是一種來自印度大麻的止吐藥，能夠提高食欲和情緒。雖然其在艾滋病相關(guān)體重下降患者中的增進(jìn)食欲作用是肯定的，但其藥代動力學(xué)還沒有深入研究

22、在劑量控制及幻覺、抑郁等不良反應(yīng)方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性惡病質(zhì)方面的應(yīng)用，比較適于在姑息護(hù)理的患者中做為一種輔助治療,Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91 Gorter RW. Cancer cachexia and cannabinoids. Forsch

23、Komplementarmed 1999; 6 3: 21-22,4. 沙立度胺,在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞反應(yīng)中能通過抑制細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)而減少TNF-α和促炎癥因子的生成在晚期腫瘤患者中，能明顯抑制體重下降和瘦組織群的消耗、改善失眠，抑制惡心，增加食欲，明顯減緩體重下降、耐受性好,Gordon JN, Goggin PM. Thalidomide and its derivatives: emerging from the wi

24、lderness. Postgrad Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-545,5.

25、 二十碳五烯酸(EPA),EPA是一種長鏈多不飽和脂肪酸，存在于鱈魚肝臟、沙丁魚和鮭魚的魚油中，哺乳動物體內(nèi)不能合成，只能通過飲食獲得,Colomer R et al. N-3 fatty acids, cancer and cachexia: a systematic review of the literature. Br J Nutr 2007; 97: 823-831,6. 其它藥物,β腎上腺素能受體阻滯劑：可減少癌癥患者的靜息

26、能量消耗，有抑制蛋白水解和脂解的作用抗腫瘤壞死因子α：在荷瘤動物模型腹腔中注射可溶性重組人腫瘤壞死因子僅受體拮抗劑，對改善厭食和減緩惡病質(zhì)有顯著作用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、己酮可可堿、脫氧尿嘧啶及5羥色胺類也顯示了一定的效果, 但都不能完全逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)狀況,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. World J Gastroin