骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1、骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李榮亨二O一一年十月,,,,,,,國(guó)家中醫(yī)藥管理局中西醫(yī)結(jié)合臨床重點(diǎn)學(xué)科國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五” 、“十二五”老年病重點(diǎn)專科全國(guó)綜合醫(yī)院中醫(yī)藥工作示范單位重慶市教委“十二五”中西醫(yī)結(jié)結(jié)合重點(diǎn)學(xué)科重慶市中西醫(yī)結(jié)合一級(jí)學(xué)科碩士學(xué)位授權(quán)點(diǎn)重慶市衛(wèi)生局風(fēng)濕免疫重點(diǎn)?？浦貞c市衛(wèi)生局綜合醫(yī)院示范中醫(yī)科,1、概述 骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）曾被稱為骨關(guān)節(jié)病

2、，退行性關(guān)節(jié)病，肥大性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病。是一種臨床最為常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是影響女性健康的第4位疾病，是影響男性健康的第8位疾病。,1.1 OA定義 OA是在機(jī)械性和生物性因素作用下，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。,1.2 OA發(fā)病率 45歲以

3、下 5% -10% 55-65歲 40% - 60% 75歲以上 80% 全球OA總?cè)藬?shù)高達(dá)3.5億以上。在亞洲平 均每6個(gè)人中就有1人患本病。我國(guó)歲老齡化 的來(lái)臨，OA患者逐年增多，估計(jì)達(dá)2億左右。 男女患病比例為1:2。,1.3 OA臨床表現(xiàn) （1）起病隱匿，進(jìn)展緩慢。 （2）受累關(guān)節(jié)疼

4、痛、壓痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。 （3）重者致殘、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。 本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)及脊柱關(guān)節(jié)。如圖示。,1.4 OA分類 1.4.1 按病因分 原發(fā)性 繼發(fā)性 1.4.2 按發(fā)病范圍分 局部性

5、 全身性 遺傳性 1.4.3 按發(fā)病機(jī)理分 退行性 侵蝕性,,,,,,,,2、OA的

6、病因 2.1 原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明 2.2 繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 （1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過(guò)重致軟骨損傷。 （2）全身性疾病：代謝性疾病或內(nèi)分泌性疾病。 （3）負(fù)荷減少，長(zhǎng)期廢用性活動(dòng)減少。 2.3 遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。,3、OA發(fā)病的危險(xiǎn)因素 3.1 年齡： 老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，而且對(duì)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的應(yīng)答發(fā)生變化。 3.2 體重（肥

7、胖）： 肥胖超重造成關(guān)節(jié)過(guò)度負(fù)重。 這與髖OA、膝OA有關(guān)聯(lián)。,3.3 性別： 女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為常見(jiàn)。 女性發(fā)生手OA為男性2.6倍。 3.4 職業(yè)： 舉重運(yùn)動(dòng)員發(fā)生髖OA 。 重體力勞動(dòng)使膝OA發(fā)病率 。 棉紡織工人的手OA發(fā)病率 。,,,,3.5 骨密度： 患膝OA的人的骨密度（ BMD ）比沒(méi)有患膝OA人的BMD高； 患髖OA的人

8、，其脊柱和四肢部位的骨密度較高； 患有雙側(cè)髖OA的女性和伴有髖關(guān)節(jié)骨贅的女性，其股骨頸BMD最高。,3.6 雌激素 絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)。 激素替代治療，可保護(hù)關(guān)節(jié)免于發(fā)生OA。3.7 損傷： 研究表明： 膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OA發(fā)生率顯著增高； 髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OA發(fā)生率顯著增高。,3.8 遺傳因素： 人們通過(guò)對(duì)Heber

9、den’s結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到遺傳因素在OA發(fā)病中的重要作用。 父母患有OA，其子女患OA的危險(xiǎn)大大增高。,3.9 畸形與手術(shù)： 先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OA的發(fā)生。 長(zhǎng)期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟骨變性。,3.10 營(yíng)養(yǎng)： 食物中的許多營(yíng)養(yǎng)成份含有抗氧

10、化劑，可以抵抗氧自由基對(duì)抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發(fā)生（OA）。 食物中維生素C和維生素E是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。,4.OA的病理學(xué) OA主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨， 其次是滑膜。,4.1 關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能 軟骨主要由軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。 另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。,4.1.1 軟骨細(xì)胞 軟骨細(xì)

11、胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占10%（濕重）。 在成人僅占體積的2%左右。 其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。,4.1.2 細(xì)胞外基質(zhì) 是一多水分的組織，水占總濕重的60-80%。剩余的20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。 細(xì)胞外基質(zhì)的功能 （1）保持軟骨的完整性和伸展性； （2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。,4.2 OA的病理變化

12、 骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經(jīng)肌肉組織。（如圖）,正常,,,正常,異常,4.2.1 軟骨 早期：軟骨彈性改變 ↓ 軟骨表面變薄、變軟、不光滑 ↓ 中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍

13、 ↓ 軟骨片狀剝脫 → 軟骨下骨裸露 ↓ 晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣 骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）,4.2.2 滑膜 早期：滑膜充血、血管周?chē)窒扌粤馨?細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。 晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、 關(guān)節(jié)

14、囊增厚（關(guān)節(jié)活動(dòng)受限）。,5. OA的發(fā)病機(jī)理 目前研究認(rèn)為： OA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而原因則是力學(xué)和生物學(xué)因素共同導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。,5.1 OA的力學(xué)機(jī)制 適當(dāng)運(yùn)動(dòng)的力學(xué)刺激會(huì)限制軟骨退變，而創(chuàng)傷及過(guò)度負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致軟骨破壞，發(fā)生OA。 研究證明：力學(xué)刺激的種類、頻率、持續(xù)的時(shí)間及強(qiáng)度對(duì)軟骨細(xì)胞均有影響。,5.1.1 異常力學(xué)刺激對(duì)軟骨基質(zhì)的影響

15、 超生理限度的異常應(yīng)力作用于軟骨時(shí)，使膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維斷裂而發(fā)生軟骨退變。,5.1.2 異常力學(xué)刺激對(duì)軟骨細(xì)胞的影響 低壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的功能下降； 高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)； 過(guò)度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋白多糖代謝異常。,5.1.3 異常力學(xué)對(duì)軟骨下骨的影響 研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數(shù)，而具有維護(hù)軟骨的作用； 張力性靜水壓則增加成骨

16、指數(shù)，而具有誘發(fā)軟骨變性，破壞和促進(jìn)骨化的作用。,5.2 OA的生物學(xué)機(jī)制 當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)其代謝活動(dòng)。 力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號(hào)，一般有四種途徑： （1）核轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)傳導(dǎo) （2）整合素途徑 （3）Ca 途徑 （4）MAPK途徑,5.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）失衡 （1）基質(zhì)金屬蛋

17、白酶（MMPs） MMPs在軟骨基質(zhì)大分子降解中起有重要作用； MMP-1（膠原酶-1）可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原，Ⅲ型最有效； MMP- 8（膠原酶-2）降解Ⅱ型膠原較強(qiáng)，但認(rèn)識(shí)有分歧； MMP- 13（膠原酶-3）是已知Ⅱ型膠原最強(qiáng)的降解酶。對(duì)蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用。,生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動(dòng)劑和抑制劑（TIMP）調(diào)控。OA時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨和滑液中TIMPs和MMP

18、s失衡，TIMPs缺乏，引起MMPs活性升高，從而有利于MMPs發(fā)揮基質(zhì)降解作用。,5.2.2 分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡 維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動(dòng)態(tài)平衡。 分解性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶合成，增加軟骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致蛋白多糖丟失； 合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應(yīng)。,軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合 成代謝和分解代謝的平衡，此平

19、衡是通過(guò) 細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控的。,（1）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子 1）胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF） IGF-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成，細(xì)胞分化增殖和提高細(xì)胞成熟度。研究表明IGF增高程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為IGF在促進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。,2）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF） TGF-β促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂，拮抗 1L-I和TNF-α,刺激軟骨細(xì)胞合成膠原。研 究認(rèn)為T(mén)GF-β在OA骨

20、贅形成和滑膜增生中 起有重要作用。,（2）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子 1）白介素-1（1L-1） 1L-1對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的影響是多靶點(diǎn)的。干擾軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E2（PGE2） OA時(shí)，1L-1受體拮抗劑（1L-1Ra）相對(duì)減少，不能充分抑制1L-1的過(guò)度反應(yīng)，成為軟骨降解的重要原因之一。,2）腫瘤

21、壞死因子-α（TNF-α） TNF-α的作用機(jī)制類似IL-1，通過(guò)增加MMPs活性來(lái)抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解。,實(shí)驗(yàn)表明： ① IL-1的效力是TNF-α的100-1000倍。 ② 二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時(shí)向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，對(duì)軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一種單獨(dú)應(yīng)用。 ③ 二者除了對(duì)分解代謝有效應(yīng)外，也對(duì)軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，能抑制

22、蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的合成。,5.2.3 一氧化氮（NO）與自由基損傷 （1）一氧化氮 一氧化氮（NO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發(fā)生發(fā)展（NO主要通過(guò)兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。,研究證明： 過(guò)量的NO可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，增加Ⅱ型膠原裂解；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖。,在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致N

23、O生成增加。進(jìn)一步研究表明，抑制iNOS，可以減慢實(shí)驗(yàn)性O(shè)A的進(jìn)程，提示NO介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。,（2）氧自由基 氧自由基是在參與各種生物代謝過(guò)程中未被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離子、原子團(tuán)和分子。主要包括超氧陰離子O2-、單線態(tài)氧、氫自由基等。,在生理情況下，由于機(jī)體具有強(qiáng)大的自由基防御系統(tǒng)，可將機(jī)體代謝所產(chǎn)生的自由基及時(shí)清除。 在病理情況下，自由基生成增加，清除率下降，導(dǎo)致自由基堆積

24、，繼而自由基作用于多不飽和脂肪酸誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使脂肪過(guò)氧化物生成增加，對(duì)局部組織產(chǎn)生破壞。,OA患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，其表面受到免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰離子O2- ，易于形成活躍的羥自由基（OH-）。 研究發(fā)現(xiàn)：這些自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞DNA、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；引起軟骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。,研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過(guò)對(duì)細(xì)胞

25、膜、蛋白質(zhì)、核酸等的損傷，形成自身抗原，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應(yīng)，引起軟骨細(xì)胞形態(tài)，生長(zhǎng)狀態(tài)和功能發(fā)生改變，使膠原的分泌由Ⅱ型轉(zhuǎn)為Ⅰ型，導(dǎo)致軟骨的損傷與退變。,5.2.4 尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多 尿激酶型纖溶酶原激活物（upA）主要作用于生理病理?xiàng)l件下的細(xì)胞遷移和組織修復(fù)，介導(dǎo)細(xì)胞周?chē)|(zhì)蛋白的降解，它不僅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細(xì)胞外基質(zhì)基底膜。,在軟骨基質(zhì)降解酶中，up

26、A系統(tǒng)起有重要作用。該系統(tǒng)主要包括：upA、upAR和PAI（纖溶酶原激活因子抑制物）。 ① upA與upAR結(jié)合后，可直接引起細(xì)胞外基質(zhì)降解。 ② upA 使纖溶酶原活化 纖溶酶 MMPs 活化 基質(zhì)降解。,,,,,在OA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/纖溶酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射PAI后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，upA水平與關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重程度密切相關(guān)

27、，說(shuō)明upA系統(tǒng)在OA基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要作用。,在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分泌過(guò)多upA，致使upA系統(tǒng)（尿激酶型纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活因子抑制物，upA/PAI）失調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。,5.2.5 OA時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降 滑液是滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)的一種清晰的具有高粘性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。它在滑膜內(nèi)由滑膜襯里細(xì)胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。它具有潤(rùn)滑軟骨面的作用，對(duì)維持其低摩擦特性至關(guān)重要。它作

28、為運(yùn)輸媒介向軟骨細(xì)胞輸送必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。,滑液內(nèi)有透明質(zhì)酸和潤(rùn)滑素等物質(zhì)，這兩種物質(zhì)是滑液粘滯性的主要決定因素。 透明質(zhì)酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為3.5mg/dl。 透明質(zhì)酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明質(zhì)酸合酶作用下聚合而成，是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。,通常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較

29、為嚴(yán)重。,同時(shí)，OA時(shí)關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物質(zhì)的降解產(chǎn)物，可刺激滑膜細(xì)胞分泌前炎性細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)了周邊滑膜組織炎癥，促進(jìn)了滑膜纖維化，導(dǎo)致滑液中透明質(zhì)酸被分解而缺乏或喪失，使其濃度降低。,5.2.6 軟骨細(xì)胞病理性凋亡 軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，它負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與更新，維持基質(zhì)的完整。 細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過(guò)程，是一種由基因調(diào)控，主動(dòng)地去除非需要細(xì)胞的程序性死亡過(guò)程，然而過(guò)度凋亡則

30、是病理性的和有害的。,正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，在骨關(guān)節(jié)炎病人則凋亡數(shù)量顯著增加。有人(Heraud) 檢測(cè)了正常人和OA患者，髖關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞凋亡率分別是2-5%和18-21%；Blanco報(bào)道為11%和50%；Hashimoto 報(bào)道是6.7%和28.7%，說(shuō)明骨關(guān)節(jié)患者存在著病理性凋亡。,其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺表層及中層，這些區(qū)域是一氧化氮合酶（iNOS）和NO 表達(dá)最高的區(qū)域，

31、也是蛋白多糖丟失最多的區(qū)域。,5.2.7 滑膜免疫反應(yīng)損害 關(guān)節(jié)軟骨是一種無(wú)血管，無(wú)神經(jīng)、無(wú)淋巴管的與免疫系統(tǒng)隔絕的組織。免疫細(xì)胞通常不進(jìn)入軟骨組織與軟骨細(xì)胞和基質(zhì)接觸，實(shí)際上處于免疫隔離狀態(tài)。,在侵蝕性O(shè)A的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，在滑膜組織中有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞積聚，主要為CD3+T細(xì)胞；在滑膜襯里層多為CD4+T和CD8+T細(xì)胞。在OA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OA滑膜存在針對(duì)軟骨多糖和膠原的T細(xì)胞反應(yīng)。,一旦軟骨細(xì)

32、胞遭到機(jī)械應(yīng)力或炎癥因子侵襲時(shí)，軟骨細(xì)胞與基質(zhì)則暴露于免疫系統(tǒng)，并可釋出“自身抗原”，被免疫細(xì)胞識(shí)別，引起自身免疫反應(yīng)。在侵蝕性O(shè)A患者中已發(fā)現(xiàn)針對(duì)軟骨細(xì)胞成份的自身抗體。,5.2.8 遺傳基因突變 涉及OA遺傳因素比較復(fù)雜，隨著軟骨病變相關(guān)基因的研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因敲出技術(shù)的應(yīng)用，已知與多種膠原基因突變有關(guān)。 至今已有多項(xiàng)研究證實(shí)，Ⅱ型膠原基因突變可引起OA。,研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型膠原基因突變有40多種

33、，至今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對(duì)應(yīng)起來(lái)。比較明確的有：Ⅱ型膠原基因突變可引起原發(fā)性、全身性骨關(guān)節(jié)炎，家族性骨關(guān)節(jié)炎及彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。,6.結(jié)語(yǔ) OA是具有危險(xiǎn)因素人群在力學(xué)和生物學(xué)因素共同作用下，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變，纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成所致。 其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨退變。發(fā)病的機(jī)理是異常力學(xué)刺激或異常生物學(xué)因素導(dǎo)致軟骨合成代謝與分解代謝失衡?，F(xiàn)簡(jiǎn)要?dú)w納整理如圖表所示。,