骨關(guān)節(jié)炎診斷與治療進(jìn)展

1、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)——診斷與治療進(jìn)展,骨性關(guān)節(jié)炎（OA）,骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的關(guān)節(jié)疾病。以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞和軟骨下骨損傷、骨質(zhì)增生及關(guān)節(jié)內(nèi)組織的炎癥性病變?yōu)樘卣鞯穆躁P(guān)節(jié)病?；疾÷矢撸何覈豁棥笆濉惫リP(guān)計劃課題研究顯示：40歲以上人群：46.3% ；60歲以上：高出一倍 ；該病致殘率達(dá)53%。隨著社會老齡化的到來，骨關(guān)節(jié)炎患者急劇增多！,膝骨關(guān)節(jié)炎臨床分期,膝骨關(guān)節(jié)炎,⑴ 關(guān)節(jié)炎發(fā)生前期

2、 關(guān)節(jié)在活動后稍有不適，活動增加后伴有關(guān)節(jié)的疼痛及腫脹，在X線及MRI檢查上看不到明顯軟骨損害跡象 ⑵ 關(guān)節(jié)炎改變早期 活動多后有明顯的疼痛，休息后減輕，X線觀察，改變較少，只有MRI可見軟骨輕度損害⑶ 骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展期 骨軟骨進(jìn)一步損害，造成關(guān)節(jié)畸形，功能部分喪失，X線可見關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)周圍骨的囊性變，有時有游離體出現(xiàn)⑷ 骨關(guān)節(jié)炎晚期 骨的增生、軟骨的剝脫以及導(dǎo)致功能完全喪失，關(guān)節(jié)畸形明

3、顯，X 線示關(guān)節(jié)間隙變窄，增生嚴(yán)重，關(guān)節(jié)變得粗大，甚至造成骨的塌陷,OA臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)疼痛、晨僵和黏著感以及下蹲、下樓困難，行走失衡、不能持重、活動受限關(guān)節(jié)腫大、畸形、壓痛、關(guān)節(jié)摩擦感,Visual and X-ray Inspection,OA病理、X線與實驗室檢查,病理1.軟骨：變性 糜爛 潰瘍 脫落 新生血管侵入 全層軟骨消失。2.骨質(zhì)：軟骨下骨增生、硬化 關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成 關(guān)節(jié)附近骨囊腫。3.

4、滑膜：滑膜炎：滑膜細(xì)胞吞噬落入滑液的軟骨碎片 滑膜充血 血管增生 炎性細(xì)胞浸潤、滑膜纖維化 滑膜絨毛增厚 異物巨細(xì)胞反應(yīng)。X線：軟骨下骨質(zhì)硬化、軟骨下囊性變及骨贅形成常規(guī)實驗室檢查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高；RF和自身抗體陰性。,OA診斷技術(shù)進(jìn)展,,,,,,,,OA診斷技術(shù)進(jìn)展,關(guān)節(jié)軟骨破壞的重要病理表現(xiàn)是軟骨細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的減少,其中,聚蛋白多糖丟失是關(guān)節(jié)炎的主要病理表現(xiàn)之一。聚蛋白多糖可以被基質(zhì)金

5、屬蛋白酶 (MMP)和聚蛋白多糖酶(Aggrecanase)分別在核心蛋白球間區(qū)(IGD)的Asn341-Phe342位點(diǎn)和Glu373-Ala374位點(diǎn)降解。,OA臨床診斷——美國風(fēng)濕病學(xué)會提出的手、膝、髖關(guān)節(jié)OA的分類標(biāo)準(zhǔn),骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制,致病因素1.一般易感因素：年齡、遺傳、性激素、肥胖、過度運(yùn)動、吸煙2.機(jī)械因素：關(guān)節(jié)形態(tài)異常、創(chuàng)傷、長期從事反復(fù)使用某些關(guān)節(jié)的職業(yè)、劇烈的文體活動等所致特殊關(guān)節(jié)或部位的生物力學(xué)異常。炎癥

6、機(jī)制OA的發(fā)生與關(guān)節(jié)局部因素、全身因素、遺傳因素有密切的關(guān)系：關(guān)節(jié)軟骨：受到壓力和磨擦損傷可能是骨性關(guān)節(jié)炎起病的主要誘因，壓力作用可使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞激活，引起蛋白酶和炎性細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨及其周圍組織中膠原蛋白的降解及炎性介質(zhì)增加。 肥胖者膝關(guān)節(jié)直接的壓力加大，年齡大關(guān)節(jié)周圍韌帶松弛造成軟骨的壓力不平衡及損傷，反復(fù)的關(guān)節(jié)微創(chuàng)傷可引起軟骨下骨組織的微骨折。遺傳因素：在發(fā)病中起了一定作用，如以Heberden結(jié)節(jié)為

7、突出表現(xiàn)的患者存在4q26-q27、7p15-p21及Xcen基因的連鎖不平衡。II型前膠原基因（COL2AL）突變與家族性骨性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。此外，IV型、V型、VI型膠原及COL9AL基因突變均可能是骨性關(guān)節(jié)炎的易感基因。這些基因可能在一定程度上參與了不同骨性關(guān)節(jié)炎個體的發(fā)病。,骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制,骨性關(guān)節(jié)炎基本病變主要發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨及關(guān)節(jié)滑膜，其病變的特點(diǎn)為致炎性蛋白和酶類分子增加，以及炎性抑制性因子的減少：一方面，軟骨細(xì)胞

8、受不同因素的作用活化后產(chǎn)生I、IIa、III、VI、X型膠原明顯增加，以及這些膠原成分的降解增強(qiáng)。軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNFa）等致炎性細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)及自由基等的水平顯著升高。這些炎性成分又可作用于軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及其周圍組織進(jìn)一步促進(jìn)致炎因子的產(chǎn)生，終致出現(xiàn)軟骨破壞。另一方面，骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨基質(zhì)中金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）明顯減少，軟骨細(xì)胞及滑

9、膜的IL-4、IL-10及IL-13等抑制性細(xì)胞因子產(chǎn)生水平降低，使這些細(xì)胞因子抑制致炎性細(xì)胞因子IL-1的作用減弱。因此，骨性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)病變進(jìn)展與致炎性因子的增高和炎性抑制因子的水平減低兩方面的因素有關(guān)?？傊?，OA不僅僅是一個軟骨疾病，而是一個累及整個關(guān)節(jié)的炎癥性疾??！,近年OA一系列的獨(dú)立隊列研究分別證實：炎癥反應(yīng)與疼痛程度炎癥反應(yīng)與影像學(xué)進(jìn)展 均存在明顯的正相關(guān)關(guān)系炎癥因子水平與軟骨量的丟

10、失 1. Attur M,et al. Atrhritis & Rheumatism. 2011;63(7):1908-1917.2. Attur M,et al. Atrhritis & Rheumatism. 2011;63(7):1908-1917.3. Stannus O,et al. Osteoarthritis and Cartilage. 2010;18:1441-1447,骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制O

11、A與炎癥密切相關(guān),,骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療,消炎鎮(zhèn)痛藥1.非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs )： NSAIDs目前是國內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)會、骨科學(xué)會均作為控制炎癥性疼痛的一線推薦藥物。 NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用機(jī)理主要是因其抑制環(huán)氧化酶（COX），從而抑制了前列腺素的合成，另外，還可抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用。COX具有兩種異構(gòu)體COX-1和COX-2，前者在絕大多數(shù)組織中持續(xù)表達(dá)，介導(dǎo)基本的生理功能狀態(tài)，如保護(hù)胃腸黏膜內(nèi)層、抑制胃酸

12、分泌、抑制血小板聚集等；后者多由炎癥誘導(dǎo)，負(fù)責(zé)病理性炎癥狀態(tài)下前列腺素的合成。,骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療,雙氯芬酸雙釋放腸溶膠囊作為臨床上最常開具的NSAIDs之一，相對經(jīng)濟(jì)的價格和較顯著的消炎鎮(zhèn)痛效果得到認(rèn)可，但也承擔(dān)了更高的消化道黏膜損傷和藥物性肝損傷的風(fēng)險。其他非選擇性的NSAIDs有美洛昔康、醋氯芬酸口服制劑等，還有NSAIDs貼劑如吲哚美辛酊可外用。塞來昔布為代表的COX-2抑制劑可起到更加選擇性的抗炎、止痛作用，對于消化系統(tǒng)潰瘍

13、、長期胃粘膜損傷、修復(fù)不良及胃腸疼痛不適、胃腸道出血患者，應(yīng)該是優(yōu)先推薦的。特別是，近期自于全臺灣、基于人群的一項10年的病例對照研究顯示，包括塞來昔布、依托考昔與強(qiáng)直性脊柱炎患者的冠狀動脈疾?。–AD）有顯著負(fù)相關(guān)，對照于未用者，CAD發(fā)生率均降低。2.其他鎮(zhèn)痛藥：阿片類，僅用于對NSAIDs不能耐受，或者鎮(zhèn)痛治療無效者。Wu LC, Leong PY, Yeo KJ, et al. Medici

14、ne (Baltimore). 2016 Sep;95(36):e4792. doi: 10.1097,骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療,糖皮質(zhì)激素 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療OA歷史已久，最近對膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)OA的薈萃分析顯示，在減輕疼痛、改善患者的整體狀況方面，糖皮質(zhì)激素治療優(yōu)于安慰劑，但治療效應(yīng)分別在注射后約3個月后消失，糖皮質(zhì)激素對關(guān)節(jié)功能改善沒有效果。盡管如此，糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對急性疼痛發(fā)作，尤其是有證據(jù)表明存在急性

15、炎癥和關(guān)節(jié)積液時有治療效果。,,隨著對OA發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識，涌現(xiàn)出許多改變OA病程的藥物 (DMOADs) ，包括氨基葡萄糖、軟骨素、雙醋瑞因以及黏液補(bǔ)充治療等，意味著更多激起人們興趣的是改善OA病情的治療。,骨關(guān)節(jié)炎治療的新概念—Disease-Modifying OA Drugs(DMOADs),DMOADs,透明質(zhì)酸 滑囊液的黏彈性特征主要來自于透明質(zhì)酸。OA患者滑囊液中透明質(zhì)酸分子的大小和濃度均降低，這使OA患者滑囊液

16、中的黏彈性下降。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的目的是幫助恢復(fù)滑囊液的黏彈性特征。 透明質(zhì)酸能增強(qiáng)軟骨基質(zhì)的合成、預(yù)防損傷造成的軟骨降解、保護(hù)軟骨細(xì)胞使其免于凋亡，對炎性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、IL-Iβ、IL-8、NO、PG以及MMP、聚蛋白多糖酶-2均有抑制作用。因此透明質(zhì)酸具有軟骨保護(hù)和抗炎特性。此外，透明質(zhì)酸能干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，可能具有抗傷害感受效應(yīng)。由于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸的副作用很小，因此在目前缺乏有效治療的情況下，如果患者

17、對其他治療沒有效果，這種治療方法可能是一個合理的選擇。1. Giombini A, et al. J Biol Regul Homeost Agents. 2016;30(2):621-5.2. Altman RD, et al. Cartilage. 2016;7(3):229-37.,DMOADs,氨基葡萄糖 體外研究顯示，氨基葡萄糖能刺激蛋白多糖及聚集蛋白聚糖核心蛋白的合成，抑制脂多糖

18、和白細(xì)胞介素（inter leukin，IL）-1誘導(dǎo)的馬關(guān)節(jié)軟骨降解，抑制IL-1β誘導(dǎo)的人OA軟骨細(xì)胞NF-kB的激活、COX-2mRNA的表達(dá)和蛋白合成、前列腺素E2的產(chǎn)生，抑制NO的產(chǎn)生，抑制MMP和膠原酶的活性。 臨床研究顯示，氨基葡萄糖1500mg/d能緩解患者的癥狀，減輕關(guān)節(jié)間隙的進(jìn)一步變窄，也有研究顯示，治療與安慰劑比，疼痛改善率增加28%。兩個隨機(jī)對照研究顯示3年的氨基葡萄糖治療能延緩OA放射學(xué)上的進(jìn)展。但

19、西安大略麥馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表的疼痛、功能、僵硬度結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異。硫酸軟骨素 硫酸軟骨素是透明軟骨的必需成分。體外研究顯示，硫酸軟骨素能降低膠原酶和MMP的活性，增加蛋白多糖的合成。但Neil等對馬關(guān)節(jié)軟骨的研究顯示，硫酸軟骨素不能抑制IL-Iβ誘導(dǎo)的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13和聚集蛋白聚糖酶-1、2的表達(dá)。臨床研究結(jié)果亦不一致，因此還不能得出一個明確的結(jié)論。,DMOADs,

20、多西環(huán)素： 具有抑制MMP的作用，可發(fā)揮抗炎效應(yīng)，抑制NO的產(chǎn)生，減少骨的重吸收作用，可使OA的軟骨破壞減輕。雙膦酸鹽： 在OA治療中的主要作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞溶解礦物質(zhì)，同時防止礦物質(zhì)外流；還可抑制膠原酶和前列腺素E2，從而減少骨贅形成?？寡趸瘎?一些抗氧化劑如VitC、β胡蘿卜素和VitE等具有廣泛的抗氧化活性，不僅能夠消除細(xì)胞代謝過程中所產(chǎn)生的自由基和活性氧自由基(ROS) ，而且在軟骨的修

21、復(fù)過程中還可能發(fā)揮著特殊的作用。對于一些壞血病豚鼠的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)維生素C缺乏時，軟骨中膠原纖維的轉(zhuǎn)換率降低，蛋白多糖的合成減慢，軟骨彈性下降；而在培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞中加入維生素C，則能夠明顯提高膠原和蛋白多糖的合成能力。大量研究表明，每天堅持服用一定量的抗氧化劑，特別是維生素C，可有效地降低原發(fā)性的OA的發(fā)生，而對于繼發(fā)性O(shè)A則無明顯作用。,DMOADs,雙醋瑞因： IL-1的重要抑制劑，可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎作用，不抑制

22、前列腺素合成，對骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。實驗證明，還對炎性細(xì)胞因子IL-6和 TNF-?有抑制作用，并抑制NO和iNOS的過度合成、抑制酶MMP的合成。治療期內(nèi)雙醋瑞因明顯優(yōu)于安慰劑，并與NSAIDs同樣有效。雙醋瑞因與膝、髖骨關(guān)節(jié)炎患者顯著改善癥狀有關(guān)，與NSAIDs 相比不僅療效類似，且停藥后有持續(xù)效應(yīng)，從而可減少NSAIDs用量。the European Society for Clinical and Economic A

23、spects of Osteoporosis and Osteoarthritis(ESCEO)推薦雙醋瑞因作為OA治療背景用藥，特別是NSAIDs或?qū)σ阴０被拥扔袘?yīng)用禁忌者。1. Pavelka K, etal. Drugs Aging. 2016 Feb;33(2):75-85.2.Kongtharvonskul J, et al. Eur J Med Res. 2015; 20:24.,DMO

24、ADs,IL-1受體阻滯劑及基因治療IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）通過競爭性結(jié)合IL-1來阻斷OA中許多可見的病理反應(yīng)：滑膜細(xì)胞PGE2合成、MMP產(chǎn)生和軟骨基質(zhì)降解。動物研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1Ra anakinra能降低MMP-1的表達(dá)，抑制軟骨的喪失，減少骨贅的數(shù)量和大小。目前已有anakinra用于治療RA，對膝關(guān)節(jié)OA的初步研究顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射150mg的anakinra能顯著改善患者的疼痛和總體評分?；虔煼ㄍㄟ^

25、將外源性遺傳物質(zhì)（目的基因）以一定的方式和途徑導(dǎo)入靶細(xì)胞，改善靶細(xì)胞的基因缺陷，或使靶細(xì)胞獲得新的生物學(xué)行為和功能而達(dá)到治療疾病的目的。對兔膝關(guān)節(jié)OA的研究顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1受體阻滯劑基因能使骨贅寬度減小、關(guān)節(jié)病變范圍和嚴(yán)重度降低，能預(yù)防OA的進(jìn)展，IL-1受體阻滯劑的表達(dá)至少可持續(xù)2 -4周。  聯(lián)合基因轉(zhuǎn)基因治療是新近出現(xiàn)的研究方向，這種新的聯(lián)合基因轉(zhuǎn)入模式與單個基因轉(zhuǎn)入相比，在抑制基質(zhì)降解、促進(jìn)基質(zhì)合成方面可能有

26、更好的作用。如構(gòu)建含目的基因的表達(dá)載體PLXRN-IL-1 Ra和PLXRN-IL10，經(jīng)酶切及測序鑒定正確后單個或聯(lián)合轉(zhuǎn)染人OA軟骨細(xì)胞。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染軟骨細(xì)胞后，RT-PCR檢測到細(xì)胞內(nèi)h IL-1Ra和hIL-10mRNA片段。ELISA檢測發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染組均有相應(yīng)的一定量的hIL-1Ra和hIL-10表達(dá)，為將表達(dá)hIL-1Ra和hIL-10目的基因的人OA軟骨細(xì)胞用于OA基因治療提供了依據(jù)。,有關(guān)DMARDs (disease-mod

27、ifying anti-rheumatic drugs)的思考,甲氨蝶呤(MTX) 在RA治療中幾乎是不二的選擇。 在膝骨關(guān)節(jié)炎中，滑膜炎導(dǎo)致的相關(guān)疼痛很常見。有一開放性研究評價了MTX在抗滑膜炎的治療時，緩解膝OA疼痛中的作用。選擇了VAS>40/100 mm，且對NSAID和阿片類藥物不能耐受/無效的30個病例，應(yīng)用MTX 20 mg/W，共24W，并檢測基線水平和24周時滑液流出和滑膜厚度。結(jié)果：所有

28、病例在基線時，均存在滑液流出/滑膜炎；在疼痛的VAS評分方面，43%病例取得≥30%改善效果（其中23%改善≥50%），13%進(jìn)展。但24周時，影像學(xué)改變與疼痛評分改變之間沒有相關(guān)性。該研究指出了MTX在膝OA的鎮(zhèn)痛效果，并提出隨機(jī)對照試驗的必要性。 另一項口服MTX治療膝OA疼痛的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究，有160位有癥狀的膝OA受試者，按1:1隨機(jī)分受試組、安慰劑組，受試組6周內(nèi)逐漸加量至25mg/W（或最大耐受量），研究的

29、主要終點(diǎn)是從起點(diǎn)到治療6個月膝關(guān)節(jié)疼痛的平均變化情況，次要終點(diǎn)包括患者自己匯報的其他疼痛、功能及生活質(zhì)量評價。結(jié)論：MTX是OA疼痛治療有效的藥物，MRI的研究將證明滑膜炎和癥狀改變之間的關(guān)系，這將為OA提供一種所需要的有力的新治療手段。同樣，對于手OA，人們開始提出對于那些持續(xù)時間長的中、重度疼痛且有滑膜炎的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行MTX治療的臨床試驗研究，并探討治療探討和炎癥的效果。Wenham CY. Et al. Rheumatolo

30、gy (Oxford). 2013; 52(5):888-92. Kingsbury SR, et al. Trials. 2015 Mar 4;16:77. doi: 10.1186/s13063-015-0602-8.Haugen IK. Scand J Rheumatol. 2016; 45(sup128):58-63.,有關(guān)DMARDs的思考,柳氮磺砒啶(SSZ) 在RA及AS的治療中，

31、都是常見的選擇。在動物實驗中，發(fā)現(xiàn)SSZ能夠通過抑制軟骨細(xì)胞內(nèi)胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制軟骨細(xì)胞內(nèi)胱氨酸/滑液內(nèi)谷氨酸的含量，減弱前交叉韌帶切斷術(shù)、內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)誘導(dǎo)的軟骨破壞。SSZ和托法替尼(tofacitinib)都是治療RA 的有效藥物，研究者從5例OA患者中，分別給IL-1β，IL-1β+ SSZ，IL-1β+ tofacitinib，SSZ和tofacitinib治療，研究了其對軟骨細(xì)胞蛋白的影響，從檢測的892個蛋

32、白斑點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，SSZ 相比 tofacitinib，更能抑制IL-1β對軟骨細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)譜的影響。這些數(shù)據(jù)有助于我們對該類藥物作用于軟骨細(xì)胞的理解，也將為拓寬OA治療途徑的選擇提供實驗依據(jù)。 Tsai WY, et al.J Orthop Res. 2016; 34(4):650-7.Endo W, et al. Trials. 2015 Mar 4;16:77. doi: 10.1186/s130

33、63-015-0602-8.,進(jìn)展——干細(xì)胞治療,目前有三種主要研究類型的干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell, ES)：是早期胚胎(原腸胚期之前)或原始性腺中分離出來的一類細(xì)胞，它具有體外培養(yǎng)無限增殖、自我更新和多向分化的特性。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPS）：是通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將某些轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)入動物或人的體細(xì)胞

34、, 使體細(xì)胞直接重構(gòu)成為胚胎干細(xì)胞（ES）樣的多潛能細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell, MSC），是一種具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，這種干細(xì)胞能夠發(fā)育成硬骨、軟骨、脂肪和其他類型的細(xì)胞；最大的優(yōu)勢是具有免疫調(diào)控功能。,進(jìn)展——間充質(zhì)干細(xì)胞,Bone marrow (BM-MSCs), Umbilical cord (UC-MSCs) and Adipose tissue

35、 (AD-MSCs),進(jìn)展——間充質(zhì)干細(xì)胞,進(jìn)展——間充質(zhì)干細(xì)胞,進(jìn)展——OA的間充質(zhì)干細(xì)胞,一項關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射異基因MSC治療狗OA的動物模型中，每組含50例大樣本的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的療效研究。健康評估和疼痛和活動障礙的測量分別選定在基點(diǎn)和治療后60天。首要結(jié)果變量是由主人特定的測量結(jié)果（CSOM），次要指標(biāo)由獸醫(yī)操縱疼痛、獸醫(yī)全球評分和業(yè)主全球評分系統(tǒng)測定。結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組各個指標(biāo)評分有顯著改善，并且在毒副

36、作用方面，無明顯差異。作者指出，這一研究為人類干細(xì)胞治療的興起提供了有價值的動物臨床效果和安全性的數(shù)據(jù)。另一項MSC治療人嚴(yán)重膝OA的Ⅰ期（劑量遞增）研究，細(xì)胞劑量分別為：低：2 × 10(6), 中：10 × 10(6), 和高：50 × 10(6)。6個月隨訪：即使接受低劑量組關(guān)節(jié)腔注射的患者在疼痛和功能方面與基點(diǎn)相比也獲得了顯著改善，作者指出，這一研究為療效提供了令人鼓舞的初步證據(jù)。已有有關(guān)評價臨床

37、和結(jié)構(gòu)療效的雙盲對照的IIb研究正在啟動。 最近還有一篇文章綜述了MSC在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，聚焦其在軟骨和椎間盤再生中的作用，并簡要概括其在調(diào)控軟骨再生中分子機(jī)制和信號通路起關(guān)鍵作用的成分，以及為關(guān)節(jié)軟骨和椎間盤探討仿生支架和生物材料。目前仍然面臨許多技術(shù)挑戰(zhàn)：MSC的分離、擴(kuò)增、分化及向損傷的關(guān)節(jié)腔、脊柱內(nèi)植入前的條件準(zhǔn)備等。盡管如此，對包含軟骨細(xì)胞、軟骨祖細(xì)胞、MSC的生物材料和細(xì)胞治療的結(jié)合之展望，引出樂樂觀的觀點(diǎn)：跨

38、學(xué)科的手段在不久的將來會引發(fā)諸如關(guān)節(jié)、脊柱等肌肉骨骼組織再生領(lǐng)域的重大突破。Harman R, et al. Front Vet Sci. 2016;3: 81. Pers YM, et al. Stem Cells Transl Med. 2016; 5(7):847-56 Richardson SM, et al. Methods. 2016; 15;99:69-80,進(jìn)展——OA的間充質(zhì)干細(xì)

39、胞,研究結(jié)果匯集體外和體內(nèi)、動物和人的臨床與基礎(chǔ)研究。 特別是取材方便的MSC，其分裂、增殖、多項分化特性，具備了其對OA炎癥性、機(jī)械性破壞的軟骨、韌帶的修復(fù)潛能；其免疫調(diào)控特性，提示對于OA關(guān)節(jié)炎癥的抑制和治療作用，兩大方面的優(yōu)勢顯示了MSC在未來作為生物醫(yī)學(xué)工程的臨床應(yīng)用令人鼓舞的前景。在最近的組織工程研究中，提出以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療，是骨關(guān)節(jié)炎未來的治療方向。,骨性關(guān)節(jié)炎診斷與治療進(jìn)展——小結(jié),1.OA基本病變主要發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨

40、、軟骨下骨及關(guān)節(jié)滑膜，是一個累及整個關(guān)節(jié)的炎癥性疾病。2. OA炎癥機(jī)制：關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨受到壓力和損傷可能是起病的主要誘因，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞激活，引起蛋白酶和炎性細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致軟骨及其周圍組織中膠原蛋白的降解及炎性介質(zhì)增加。3.診斷技術(shù)的進(jìn)步有利于較早期OA的診斷。4.骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療：4.1NSAIDs是OA消炎鎮(zhèn)痛的一線選擇；急性期激素關(guān)節(jié)腔注射是有益的。4.2雙醋瑞因、透明質(zhì)酸等為代表的DMOADs及IL-