自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)

1、自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）,,Company Logo,自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí),,概述,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭。,,概述,,自身免疫性肝病,,流行病學(xué),我國(guó)缺乏AIH的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù) 女性易患

2、，男女之比約為1:4 可發(fā)生任何年齡，范圍約14-77歲，峰值為51歲 全球分布，發(fā)病率逐年增加,,診斷,1.臨床表現(xiàn) 2.實(shí)驗(yàn)室檢查 血清生化學(xué)指標(biāo) 免疫學(xué)指標(biāo) 肝組織學(xué)檢查 3.診斷標(biāo)準(zhǔn) 4.鑒別診斷,,（一）臨床表現(xiàn),約 1/3 的病例起病急，2/3 起病緩慢，類似病毒性肝炎癥狀（乏力、納差、厭油等）。1/3患者診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起嘔血、黑

3、便為首發(fā)表現(xiàn)。肝外表現(xiàn)：持續(xù)發(fā)熱伴急性、復(fù)發(fā)性、游走性大關(guān)節(jié)痛、滿月臉、痤瘡、多毛、皮膚紫紋、甲狀腺炎和腎小球腎炎等。合并肝外表現(xiàn)時(shí)，多提示疾病處于活動(dòng)期。有時(shí)伴 SLE、SS 或 UC。,,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血清生物化學(xué)指標(biāo)：主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清AST和ALT升高，ALP和GGT正常或輕度升高。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)TBil可升高。氨基轉(zhuǎn)移酶水平不能精確地反應(yīng)肝內(nèi)炎癥情況。,,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,2.免疫學(xué)檢查

4、①血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度，經(jīng)治療后可逐漸恢復(fù)正常。②自身抗體與分型I型：ANA 和/或 ASMA 陽(yáng)性，或抗 SLA/LP陽(yáng)性。最常見(jiàn)，約占AIH的80%，免疫抑制治療多數(shù)效果好。II型：抗 LKM-1 和 / 或抗LC-1陽(yáng)性。兒童多見(jiàn)，快速進(jìn)展為肝硬化，復(fù)發(fā)率高，糖皮質(zhì)激素治療效果差。,,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,,自身免疫

5、性肝病相關(guān)免疫學(xué)檢查的臨床意義,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,,,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,肝組織學(xué)檢查臨床意義：明確診斷：是確診的唯一依據(jù)精確評(píng)價(jià)肝病分級(jí)和分期有助于與其他肝病（藥物性肝損傷、Wilson病等） 可協(xié)助判斷合適的停藥時(shí)機(jī),,（二）實(shí)驗(yàn)室檢查,AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn) 界面性肝炎 淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn) 玫瑰花環(huán)樣改變 穿入現(xiàn)象 小葉中央壞死,,肝組織學(xué)檢查,輕度：局部或少數(shù)門管區(qū)破壞中度：＜50%門管區(qū)或纖維間隔破壞

6、重度：＞50%門管區(qū)或纖維間隔破壞中重度界面性肝炎支持AIH診斷輕度界面性肝炎可存在其他慢性肝病,,肝組織學(xué)檢查,,肝組織學(xué)檢查,肝組織學(xué)檢查,肝組織學(xué)檢查,肝組織學(xué)檢查,Company Logo,描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷積分系統(tǒng),簡(jiǎn)化診斷積分 系統(tǒng),,,,,,,,,,,,,,,,,,1993,1997,2008,（三）診斷標(biāo)準(zhǔn),描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷積分系統(tǒng),（三）診斷標(biāo)準(zhǔn),描述性診斷標(biāo)準(zhǔn),（三）診斷標(biāo)準(zhǔn),,（三）診斷標(biāo)

7、準(zhǔn),AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 自身抗體2. 血IgG 水平3. 肝組織學(xué)改變4.排除病毒性肝炎,（三）診斷標(biāo)準(zhǔn),AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn),,（三）診斷標(biāo)準(zhǔn),,（四）鑒別診斷,自身免疫性肝炎的鑒別診斷,,治療,治療目標(biāo)是什么？如何選擇治療方案？停藥的指征是什么？復(fù)發(fā)患者如何處理？特殊類型的自身免疫性肝炎的患者如何治療？,治療對(duì)提高生存率至關(guān)重要！,Royal Free Hospital Trial:AP Kirk, S J

8、ain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980; 21: 78-83,提倡個(gè)體化治療！,Kanzler et al.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348,,治療,AIH治療的總體目標(biāo)（口號(hào)）：獲得肝組織學(xué)緩解，防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。AIH臨床可行的治療目標(biāo)：獲得完全生物學(xué)指標(biāo)緩解，即血清氨

9、基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢復(fù)正常。,,治療,治療指征推薦意見(jiàn)：10.中、重度AIH、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化等活動(dòng)性AIH患者均建議行免疫抑制治療。（1B）11.以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中、重度界面性炎的患者應(yīng)行免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑制治療，而存在輕度界面性肝炎的老年（>65歲）患者可暫不予免疫抑制治療。（1B） 12.對(duì)于無(wú)疾病活動(dòng)或自動(dòng)緩解期的AIH、非活動(dòng)性肝硬化可暫

10、 不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪（如每隔3-6月隨訪1次）。（2C）,,治療,,AIH,輕度界面炎,中度以上界面炎,進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化伴炎癥活動(dòng),個(gè)體化處理：年齡較輕（<65歲）癥狀明顯患者依從性佳無(wú)治療禁忌證,嚴(yán)密觀察：每3個(gè)月查肝功和免疫球蛋白，病情加重可考慮重復(fù)肝活檢,免疫抑制治療,是,中、重度界面炎,否,以肝組織學(xué)為依據(jù)的治療指征,治療,治療方案潑尼松和硫唑嘌呤聯(lián)合治療：優(yōu)先推薦

11、潑尼松單藥治療其他替代藥物應(yīng)答不完全的處理療程、停藥指征和復(fù)發(fā)處理,治療,聯(lián)合治療 推薦意見(jiàn)：13.一般選擇潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案。推薦潑尼松（龍）初始劑量一般為30～40mg/d，4-6周內(nèi)逐漸減至15mg/d，并以5～7.5mg/d維持；硫唑嘌呤劑量為50mg/d或1 mg.kg-1.d-1，可嘗試在維持治療中完全停用潑尼松（龍）而以硫唑嘌呤單藥維持治療。（1B） 適用患者：絕經(jīng)后婦女，骨質(zhì)疏松，脆

12、性糖尿病，肥胖，痤瘡，情緒不穩(wěn)及高血壓患者。,治療,,,誘導(dǎo)緩解階段潑尼松（龍）30mg/d （1周 ）20mg/d （2周 ）15mg/d （4周 ） 硫唑嘌呤 50mg/d或不用,,,,聯(lián)合治療,維持治療階段潑尼松（龍）5～7.5mg/d或停用 硫唑嘌呤 50mg/d,,,治療,單藥治療 推薦意見(jiàn)： 14.選擇潑尼松（龍）單藥治療方案時(shí)，推薦潑尼松（龍）初始劑量 一般

13、為40～60mg/d，并于4-6周內(nèi)逐漸減至15～20mg/d，并以5～10mg/d維持治療。（1B） 適用患者：合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷、妊娠或擬妊娠、并發(fā)惡性腫瘤的AIH患者。,治療,其他替代藥物 布地奈德：第二代糖皮質(zhì)激素，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松（龍）的5倍，且全身不良反應(yīng)較少，可作為AIH的一線治療方案。因布地奈德和潑尼松一樣作用于激素受體，但不推薦用于傳統(tǒng)激素?zé)o應(yīng)答的病例，又因可能增加門靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，

14、故肝硬化患者禁用。 嗎替麥考酚酯（MMF）：是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合MMF（0.5-1.0g/d，分兩次服用）作為AIH的一線治療，可使88%患者在3月內(nèi)出現(xiàn)生物化學(xué)應(yīng)答，12%患者出現(xiàn)部分生物化學(xué)應(yīng)答。臨床上，MMF對(duì)不能耐受硫唑嘌呤的患者具有補(bǔ)救作用，而對(duì)硫唑嘌呤無(wú)應(yīng)答的患者M(jìn)MF的療效也很差。,治療,有效or沒(méi)效 生物化學(xué)應(yīng)答：即血清生化學(xué)指標(biāo)和血清IgG水平恢復(fù)正常。

15、應(yīng)答不完全：經(jīng)2～3年治療后，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清轉(zhuǎn)氨酶、TBil、IgG和/或γ-球蛋白）和肝組織學(xué)等改善但未完全恢復(fù)正常。,治療,應(yīng)答不完全的處理原因：診斷是否有誤？ 依從性如何？ 患者對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答不佳？ 激素在減量過(guò)程中出現(xiàn)反跳？處理：短期（1周）大劑量激素沖擊（甲潑尼龍30～40mg/d 靜滴） 適當(dāng)放緩減量速度 并加用免疫

16、抑制劑,治療,療程、停藥指征療程：免疫抑制劑治療一般維持3年以上，或獲得生物化學(xué)緩解后至少2年以上。停用免疫抑制劑的指征：除完全生物化學(xué)應(yīng)答外，還包括肝組織學(xué)恢復(fù)正常、無(wú)任何炎癥活動(dòng)的表現(xiàn)，因?yàn)榧词馆p度界面性肝炎也預(yù)示著停藥后復(fù)發(fā)可能。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查，肝內(nèi)無(wú)炎癥活動(dòng)方可停藥。,治療,復(fù)發(fā)處理復(fù)發(fā)：定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平＞3xULN，伴血清IgG和/或γ-球蛋白水平不同程度的升高。停藥復(fù)發(fā)是AIH的臨床特點(diǎn)之一，臨床緩

17、解至少2年的患者停藥1年后59%的患者復(fù)發(fā)，2年后為73%，3年后高達(dá)81%。處理： 初次復(fù)發(fā)：再以初始治療劑量給以潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治 療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌呤（50～70mg/d）維持治療；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小劑量潑尼松（≤10mg/d）或與MMF聯(lián)合長(zhǎng)期維持治療。2次以上復(fù)發(fā)：建議以最小劑量長(zhǎng)期維持。,治療,藥物不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)： Cushing體征（滿月臉、痤瘡、水牛背、向

18、心性肥胖） 骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死 糖尿病 白內(nèi)障 高血壓病 感染推薦意見(jiàn)： 19.需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議治療前行基線骨密度測(cè)定并每年監(jiān)測(cè)隨訪，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣劑。（IB）,治療,藥物不良反應(yīng)硫唑嘌呤的不良反應(yīng)： 血細(xì)胞減少 （可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT活性低有關(guān)） 肝內(nèi)膽汁淤積 嚴(yán)重的惡心、嘔吐，皮疹 胰腺炎推薦意見(jiàn)： 2

19、0.在治療前已存在血細(xì)胞減少或者肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用藥過(guò)程中也應(yīng)該檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，防止骨髓抑制的發(fā)生。在有條件下可監(jiān)測(cè)TPMT基因型或活性指導(dǎo)臨床用藥。（1B）,治療,,自身免疫性肝炎的治療策略,治療,肝移植術(shù)指征：終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳者，如反復(fù)發(fā)生食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥保守治療效果差急性肝功能衰竭經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1周后病情無(wú)明顯改善甚至惡化者肝移

20、植術(shù)后生存率：1年生存率88%，5年生存率80%,治療,AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理1.急性起病和急性肝衰竭：簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)易漏診，小葉中央壞死是急性起病AIH的肝組織學(xué)特點(diǎn)，甘草酸制劑可緩解急性AIH的進(jìn)展。2.膽汁淤積型AIH：熊去氧膽酸（UDCA）可有效緩解膽汁淤積，可聯(lián)用。此類患者在初期應(yīng)避免使用硫唑嘌呤以免加重膽汁淤積，可先使用大劑量糖皮質(zhì)激素（40～60mg/d）糖皮質(zhì)激素緩解病情，TBil下降后加用硫唑嘌呤聯(lián)合使用。3

21、.自身抗體陰性AIH：10%AIH自身抗體陰性，增加診斷難度，強(qiáng)烈建議行肝活檢明確診斷，這類患者可予以激素單藥或聯(lián)合治療4.AIH相關(guān)肝硬化：1/3AIH患者診斷時(shí)已存在肝硬化?；顒?dòng)期肝硬化患者仍有免疫抑制治療的指征，以激素單藥為宜。,治療,AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理5.重疊綜合征：患者同時(shí)或在病程的不同階段存在兩種自身免疫性肝病的臨床、血清學(xué)、組織學(xué)特點(diǎn)，稱為重疊綜合征，以AIH-PBC重疊綜合征最為多見(jiàn)，建議潑尼松龍和UDCA聯(lián)

22、合治療，不良反應(yīng)明顯者，可加用免疫抑制劑。,治療,AIH特殊臨床表現(xiàn)的處理6.AIH合并病毒性肝炎：AIH合并慢性病毒性肝炎常難以識(shí)別和確診，多數(shù)患者診斷時(shí)合并肝硬化。AIH合并HBV先口服抗病毒治療，然后在開(kāi)始免疫抑制治療；AIH合并HCV感染患者首先考慮免疫抑制劑，獲得生物化學(xué)緩解后再考慮使用長(zhǎng)效干擾素治療。7.妊娠期AIH：在AIH患者妊娠過(guò)程中，可予以小劑量潑尼松（龍）5～10mg/d維持治療，孕期停用硫唑嘌呤；分娩后糖皮